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JL RenyDépartement de médecine interne
CH Béziers
« Résistances » aux antiplaquettaires : quelle pertinence clinique ?
Tuesday, 26 March, 2002, 00:52 GMT Aspirin resistance raises death
riskAspirin is used to help thin the blood People who are resistant to aspirin are more likely to die from heart disease than those who respond to the drug, according to scientists.
HEALTH & FITNESS | July 20, 2004, Tuesday
For Some, Aspirin May Not Help Hearts By ANDREW POLLACK (NYT) words Late Edition - Final , Section F , Page 1 , Column 5
Publications
Résistance à l’aspirine
No
mb
re d
e p
ub
licat
ion
s
Résistance au clopidogrel
Années
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
98 99 00 01 02 03 04 05 06
R. Ross, NEJM 1999;340:115
Wagner D et al. (ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2003;23:2131
Efficacité clinique des antiplaquettaires en prévention secondaire
Risque absolu d’ECV : 4 à 9 % par an
Réduction relative du risque : 20 à 25 %
Antithrombotic Trialists’ collaboration. BMJ 1994-2002Fontana P and Reny JL. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34:10
Activation plaquettaire
Collagène, thrombine
ThiénopyridinesAspirine
PLA2
Acide arachidonique
TxA2
Récepteur TP
P2Y1
P2Y12
COX-1
ADP
GP IIbIIIa
CD40L, Gas6, eph/ephrines
Activation plaquettaire
ClopidogrelAspirine
TxA2
P2Y12
COX-1
ADP
Acide arachidonique
VASP-P
Plan
1.Résistances à l’aspirine
2.Résistances au clopidogrel
3.Mécanismes et perspectives
Plan
1.Résistances à l’aspirine
2.Résistances au clopidogrel
3.Mécanismes et perspectives
Rapport d’agrégations plaquettaires
Agrégation plaquettaire en sang total
PFA-100™
Temps de saignement
Agrégation plaquettaire en plasma
« Réactivité plaquettaire »
RPFA-ASA™
Résistance(s) à l’aspirine
Prévalence(s)
Infarctus (n=143)
AOMI (n=100)
Coronariens (n=325)
Coronariens (n=40)
AVC (n=306)
AVC (n=180)
Coronariens (n=151)
9.8%
60%
9.5%
43%
25%
36%
19%
Activation plaquettaire
Aspirine
TxA2
COX-1
Acide arachidonique
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
Etude cas-contrôle rétrospective (étude HOPE)
488 patients 488 contrôles
IDM, AVC, mort CV
5 ans
Pas d’évènement
aspirine
Mesure du TxB2 urinaire
Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5
Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
326 patients CV
Agrégations plaquettaires
17 patients résistants 309 patients sensibles
Suivi pendant 679 jours
Gum PA et al, JACC 2003;41:961-5
P = 0.03
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
HR for aspirin resistance 4.14, 95% CI 1.42 to 12.06, p = 0.009
Résistances à l’aspirine
Implications clinique
Résistance vraie(prévalence ~ 5%)
Résistances non spécifiques(prévalence ~ 30%)
Thromb Res 2005
JACC 2003
Circulation 2002
J Neurol 2003
Platelet Function Analyzer PFA-100™
Test de fonction global, non spécifique
Verify NowTM (Ultegra RPFATM)
Test probablement spécifique (TxA2 et P2Y12)bonne corrélation avec agrégation (AA, ADP)pas de comparaison avec TxB2 ou VASP
Mixing chambers/detection
well
Etude n Patients Méthodologie cliniqueMéthodologie
biologique
Résistancenon-spécifique
%
Résistancevraie
%
Evénementscliniques
Grotemeyer KH et al,1991 (32)
180 AICProspectif : AIC,IDM, mort vasculaire sur 2
ans de suivi"réactivité plaquettaire" 36 ND RR=9.1
Helgason CM et al, 1994(33)
306 AICProspectif : Augmentation dose asp au cours du
temps chez les sujets résistantsAgrégation AA, ADP,
épinéphrine
26résistancepersistante
ND ND
Buchanan MR et al, 1995(34)
10+40
VS -PAC TransversalTemps saignement,TXA2 plaquetttaire
41 ND ND
Mueller MR et al, 1997(35)
100AOMI-
ATLProspectif : occlusion site ATL à 18 m. 3
groupes selon résultats agrégationAgrégation sang total
AA, ADP, collND ND
8% occlusion si agrégationvs 0% si pas d'agrégation
Valles J et al, 1998 (36) 82IDM et
AICTransversal
"recrutementplaquettaire" AA
61 ND ND
Hurlen M et al, 1998 (37)143+54
IDM etcontroles
Cas-contrôles Agrégats plaquettaires 10 ND ND
Tarjan J et al, 1999 (38) 75 SCA TransversalAgrégation AA, ADP,
coll, épi34 ND ND
Sane DC et al, 2002 (39) 88FEVG<40%
Transversalagrégation coll, ADP,
cytométrie57 ND ND
Roller RE et al, 2002 (40) 26 AOMI avant et après asp PFA-100<165 sec39 à 100mg16 à 300mg
ND ND
Eikelboom JW et al,2002(17)
976étudeHOPE
Cas-contrôle "nested" issu d’un essaithérapeutique prospectif
11-déhydro-TxB2urinaire
NDrépartitionquartiles
quartile sup vs quartile infIDM : OR=2
mort vasculaire: OR=3.5Andersen K et al, 2002(41)
129 IDMEtude rétrospective de cohorte issue de
WARISPFA-100<95ème
percentile35-40 ND pas de différence
Grundmann K et al, 2003(42)
53 AIC Transversal. Atcd AIC vs AIC récidivant PFA-100<165 sec 0-35 NDasympt: 0
récidive: 35Gum PA et al, 2001-2003(43, 44)
325 atcd IDM Transversal et suivi prospectif Agrégation AA, ADP ND 5décès, IDM, AIC: RR=4.1 si
résistanceAlberts MJ et al, 2004(45)
129 AIC Transversal. analyse selon dose d'aspirine PFA-100<170 sec56 à <162mg28 à > 325mg
ND ND
Yilmaz MB et al, 2005(46)
28 IDMCas-contrôle : occlusion de pontage aorto-
corornairePFA-100<193 sec
50 chez cas7 chez ctrl
ND ND
Jefferson BK et al, 2005(47)
330 Atcd IDM Etude rétrospective de cohorte Agrégation AA ND 29% ND
R Vraie=5-48%R non-spé=8-78 %
Très variable
TXA2
RéactivitéPFA
AgrégTS
Cas-témoins, transversale, rétrospective, nested, prospectiven=28-976 (192)
Résistances à l ’aspirine
Méta-analyse« laboratory-defined aspirin resistance »
Variation coef bleeding time <26% w/ and w/o aspirin
PFA-100TM CEPI CT < 165 s
LTA > 70% (10µM ADP) and > 20% (0.5mg/mL AA)
Plasma TxB2 > lowest values in aspirin non users
… ETC...
TEG > 50% (AA and collagen) and plasma > 25% of baseline
Snoep J et al, Arch Intern Med. 2007; 167:1593
Méta-analyse« laboratory-defined aspirin resistance »
STATISTICAL HETEROGENEITY p=0.03
Verify NowTM ASA , PFA100TM CEPI et agrégation AA
Harrison P et al. Stroke. 2005;36
Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Reny JL et al. 2007. Soumis
Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Etudes non-prospectives
Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Reny JL et al. 2007. Soumis
Pas d ’hétérogénéitép=0.22
Etudes non-prospectives
Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Etudes prospectives
Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »Etudes prospectives
Pas d ’hétérogénéitép=0.10 => p=0.36
Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine » : les limites ...
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
CT
CE
PI c
ut-o
ff (s
ec)
0 100 200 300 400 500 600N
Regression Plot
R=0.7, p=0.006
Seuil CTCEPI et tailles des études
Prévalence «R» et tailles des études
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50P
reva
lenc
e of
“N
on-R
espo
nder
s” (
%)
0 100 200 300 400 500 600N
Regression Plot
R=0.6, p=0.02
0
1
2
3
4
5
6
Cou
nt
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20OR
Odds ratios et tailles des études
N = 28-91
Méta-analyse« PFA-100TM CTCEPI et ischémie aiguë »
Linden M et al. JTH 2007; 5: 761
« Résistances » à l’aspirine
• Résistance vraie : pas d ’inhibition de la COX-1 – TxA2 , agreg AA , Verify Now (RPFA)TM ?– Pertinence clinique : probable mais … rare
• « Résistances » non spécifiques : – inhibition COX-1 mais fonction globale conservée– PFA100TM, TEG, autres
=> réactivité plaquettaire résiduelle– pertinence clinique : probable mais … mal définie
Plan
1.Résistances à l’aspirine
2.Résistances au clopidogrel
3.Mécanismes et perspectives
Résistance au clopidogrel
Prévalence
Coronariens (n=105)
Coronariens (n=96)
Coronariens (n=18)
Coronariens (n=63)
11%
31%
27%
24%
Agrégation plaquettaire
Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux
Liaison du fibrinogène aux plaquettes
Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux
Activation plaquettaire
ClopidogrelP2Y12
ADP
VASP-P
VASPActine-F
EVH1 PRO EVH2
profiline-actine
ZyxineVinculine
Taline
P P P
Phosphorylation
VASPVASP VASP-PVASP-P
Gp IIbIIIaGp IIbIIIaactivéeactivée
Gp IIbIIIaGp IIbIIIainactivéeinactivée
AdenylateCyclase
AMPc
PKA
ADPADP PGI2PGI2PGE1PGE1
PQ
GB
Activation plaquettaire
ClopidogrelP2Y12
ADP
VASP-P
Variation de réponse biologique au clopidogrel
Aleil B et al. JTH 2005
Implications cliniques
Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171
60 patients avec IDM
PTCA
ASA (300mg) + clopidogrel (300mg et 75mg/j)
Agrégation plaquettaire (ADP) de J1 à J6
Implications cliniques
Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171
Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171
« Résistance » au clopidogrel
Implications cliniques
106 patients admis pour un syndrome coronarien aigu
- agrégation plaquettaire à l’ADP 12 heures après la dose de charge- suivi des patients pendant 1 mois
« Résistance » au clopidogrel
Implications cliniques
Cuisset T et al, JTH 2006(n=12)
« Résistances » au clopidogrel
Study n Patients Clinical methodologyBiological
methodologyResistance with non
specific test (%)Resistance withspecific test (%)
Association with clinicalevents
Barragan P et al.34 46 MICase-controls, coronary stent
thrombosisVASP-P ND ND
Yes, VASP-P lower ifstent thrombosis
Muller I et al.35 105 MITransversal before and after
clopidogrelPlatelet aggregation ND 5-11 ND
Matzesky S et al.11 60 MITransversal before and after
clopidogrel, 6-month follow-upPlatelet aggregation ND
Quartilesrepartition
Yes, 40% of events vs0% in quartiles 1 and 4
Serebruany VL et al.36 544HS, MI,stroke
Transversal before and afterclopidogrel
Platelet aggregation ND 4 ND
Wenaweser P et al.32 82 CPCase-control, stent restenosis: yes
vs noPlatelet aggregation ND
4 in cases 6 incontrols
No
Aleil B et al.12 114HS andpatients
Case-control, evaluation in HS andpatients treated or not with
clopidogrelVASP-P ND 33 ND
R Vraie=4-33%R non-spé= ?
HomogèneVASP-P
Agreg ADP
Cas-témoins outransversalen=82-544 (158)
« Laboratory-defined clopidogrel nonresponsiveness »: Méta-analyse
LTA 5-20 µM ADPSeuils variables
Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221
« Laboratory-defined clopidogrel nonresponsiveness »: Méta-analyse
STATISTICAL HETEROGENEITY p=0.009
Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221
Verify NowTM P2Y12 et réponse au clopidogrel
Lightsource
Platelets in whole blood maximally activated by
agonist in mixing chamber
Fibrinogen-coated beads
+Agonist
Agglutinated beads aggregate in clusters
Mixingchamber
Verify NowTM P2Y12 et réponse au clopidogrel
Van Werkum J. J Thromb Haemost 2006; 4: 2516. von Beckerath N. Thromb Haemost 2006; 95: 910
Out-of-hospital 6-month outcomes stratified by reactivity using VerifyNow in patients on consistent clopidogrel therapy at 6 months*
0.0%
1.0%
0.0%
1.0%
2.6%
1.8%
4.6%
6.5%
CV death non-fatal MI ST CV death/MI/ST
First and second tertile of PRU Upper tertile of PRU
P = 0.04 P = 0.6
P = 0.009
P = 0.004
N = 317
*On clopidogrel at 30-day and 6-month follow-up, or reached an endpoint on clopidogrel by 6-month follow-up.
Price MJ. ACC 2007.
Being in the upper tertile of PRU was an independent predictor of MACE at 6 months (OR 7.9)
Résistances au clopidogrel
• Résistance vraie : pas d’inhibition du P2Y12
– index de réactivité (VASP-P) P2Y12 , agrég ADP, VerifyNowTM P2Y12?
– Pertinence clinique: probable mais … mal définie
– Essais pragmatiques : phase aiguë de l ’ischémie
• Résistance non spécifique : concept à définir ??…
– activité plaquettaire résiduelle malgré inhibition P2Y12??..
Plan
1.Résistances à l’aspirine
2.Résistances au clopidogrel
3.Mécanismes et perspectives
Facteur génétiqueFramingham Heart Study
O’Donnel C et al, Circulation. 2001; 103: 3051-6
Facteur génétiqueGP IIIa – PLA1/PLA2
Cooke G et al, JACC. 2006; 47: 541-6
Facteur génétiqueGP Ia – 807C/T
Angiolillo D et al, Am J Cardiol. 2005; 96: 1095-9
Facteur génétiqueP2Y12 – H1/H2
n = 74 21 3H1/H1 H1/H2 H2/H2
100
50
30
0
I - C139T
G46T
I - T745C
I-ins802A
P = 0.0071
67.9
82.4
34.7
EX1
EX2
Haplotype Cas Contrôles OR univarié p OR multivarié * p
n=184 n=330
H1H1 129 262
H1H2 51 59 1,6 [1,1-2,5] 0,019 2,2 [1,3-3,7] 0,004
H2H2 4 9
* Tabac, Hypercholestérolémie, HTA, Diabète
Facteur génétiqueCytochrome P450 2C19
Brandt J. ACC 2006. Hulot J et al, Blood. 2006;108:2244-7. Fontana P.
• 74 sujets sains. 300 mg clopidogrel. Agreg ADP. 13/35 non répondeurs mutés vs 5/39, p=0.02
• 28 sujets sains. 75 mg/j clopidogrel. Agreg ADP et VASP J7. agreg mutés (n=8) > agreg non mutés : 72 vs 49 %, p<0.003
• GENAR : CYP 2C19 associé à la réponse au clopidogrel mais explique faible part de la variance
Lésion endothéliale et résistance ASA
Poston R et al, J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 131: 122-30
225 PAC avec 408 greffons veine saphène
Etude intégrité de l’endothélium des GVSASA-R si 2/3 critères biologique de résistance
16 occlusions GVS
« Sex differences in platelet reactivity… »
Becker D et al, JAMA. 2006; 295: 1420-7
« Sex differences in platelet reactivity… »suite
Lev E et al, JACC. 2006; 47: 27-33
Gardons les idées claires…
Perspectives
• Essais pragmatiques d ’intervention– ex: Verify Now
• Etudes d ’observations
– ex : étude ADRIE
PCI with DES
(N = 5,900)
PCI with DES
(N = 5,900)
VN P2Y12
Rnon-resp
responders
GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A VerifyNow assay- Impact On Thrombosis And Safety
Primary Clinical Endpoint: 6 month cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosisSecondary Endpoint: 30 day & 1 year cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosisPrimary Physiologic Endpoint: Change in PRU at 30 days
PI: Matthew J Price, MD
75 mg/day (n=980)
30 dayFU
+
plateletfunctiontesting
6 month
+
1 year
FU
150 mg/day(n=980)
Coordinating Site: Scripps Clinic
Antiplatelet Drug Resistances and Ischemic EventsADRIE
Objectif principal
Résistances biologiques plaquettaires vraies aux AAP =
facteurs prédictifs indépendants d'accidents ischémiques artériels ?
Objectifs secondaires
Réponses aux AAP et hémorragies Résistances non spécifiques et évènements Résistances et territoires Résistances et sévérité de la maladie Pharmacogénétique
Etude ADRIE
Critères de sélection• Inclusion : AOMI - CI - AIC et traitement AAP < 5 ans• Non - inclusion : Thrombopathie, thrombophilie, anticoagulant, AINS, espérance de vie < 3 mois, néoplasie évolutive.
Critères biologiques• Thromboxane B2 sérique• Index de réactivité de VASP-P• Agrégations plaquettaires : AA, ADP, collagène• PFA100®• « standard », vWF, hsCRP, urines (isoP), ADN, monocytes, plaq.
Critères cliniques• Accident ischémique artériel aigu d ’origine athérothrombotique. • Accident hémorragique. • NSN: 800 => RR > 2.1 d ’événement si résistance vraie
AOMI AIC CI n=270 n=270 n=270
V0 Inclusion: info, consentement, clinique
V1 (1 mois) Clinique, test fonctionnels, urines, ADN, ARN
V2 (3 mois) Clinique, test fonctionnelsANALYSE 1: DESCRIPTIF + BIOLOGIE
V3 (6 mois) ° ° Observance, status clinique °V8 (36 mois)
ANALYSE 2: SURVIE
CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE
AOMI
AIC
INCLUSIONS TOTALESn = 237/300
18 mai 2007
MISE EN PLACE ETUDE A MONTPELLIER LE 22/05/2007. OBJECTIF 100 PATIENT AOMI ET AIC
Inclusion pour les patients atteints de cardiopathies
ischémiques
0
50
100
150
200
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Semaines d'étude
No
mb
re d
e p
atie
nts
incl
us
Inclusionsattendues
inclusionseffectives
Inclusion des patients atteints d'AIC
0
50
100
150
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Semaines d 'étude
No
mb
re d
e p
atie
nts
incl
us
Inclusionsattendues
Inclusionseffectives
Inclusion de patients atteints d'AOMI
0
10
20
30
40
50
60
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Semaines d 'étude
No
mb
re d
e p
atie
nts
incl
us
Inclusions
attendues
Inclusions
effectives
Inclusions totales
0
100
200
300
400
1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51
Semaines d 'étude
No
mb
re d
e p
atie
nts
Inclusions
attendues
Inclusions
effectives
Mécanismes
- Compliance
- Interactions médicamenteuses
- Production de plaquettes augmentée
- Présence de COX-2 dans les plaquettes
- Polymorphismes génétiques
- Sévérité de la maladie
Clopidogrel
P450CYP3A4
Molécule active
Statines lipophiliques (simvastatine, atorvastatine)
Métabolites
PLA2
Acide arachidonique
TxA2
Récepteur TP
P2Y1
P2Y12
COX-1
ADP
GP IIbIIIa
Thiénopyridines
AspirinePLA1/A2
H1/H2
G287AA592GT626CC655T
…
A842GC50TSEVERITE DE LA MALADIE
Nombre de territoiresIPS
Nombre de facteurs de risquesNombre de coronaires avec sténose significative
hsCRPIsoprostanes (15-F2t-IsoP urinaire) ?
Investigateurs - collaborateursP Fontana, P Berdagué, I Barazer, JF Schved, C
Biron, H Rabesandratana, I Quéré, C Marty Ané, H Bounameaux, P de Mooerlose, C Vergnes, S
Sedighian, Y Boukriche, S Cazaban, Laboratoire, Cardiologues et Neurologues HUG, P Fabbro-
Peray.
Institutions - FinancementsCH Béziers - CHU Montpellier- CHU Nîmes - HUG
- PHRC régional 2005
Poids, IMC et résistances
Angiolillo D et al, J Invasive Cardiol. 2004;16:169-74.
48 patients PTCA
ASA + 300 mg clopidogrel
Agrégation ADP
IMC < 25kg/m2
n=1939 ± 18%
IMC 25kg/m2
n=2942 ± 18%
P = 0.02
IMC et résistance au clopidogrelImportance et pertinence
Fontana P, communication perso; Kelly R et al, J Invasive Cardiol. 2006;18:115-9.
Etude sur 80 patients : IMC explique 3 % de la variance de la réponse spécifique au clopidogrel (p<0.05)
Conséquences cliniques : analyse post-hoc de CREDORR=25 % avec chaque de 5 kg/m2 de l’IMC (p=0.009)
Augmenter les doses : Etude Albion
Montalescot G et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:931– 8.