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UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7FACULTÉ DE MÉDEC INE
Année 2014 n°
THÈSEPOUR LE DIPLÔME D’ÉTAT
DEDOCTEUR EN MÉDECINE
PAR
NGUYEN VAN NHIEU André DucNé le 19 mars 1987 à Champigny sur Marne (94)
Présentée et soutenue publiquement le 9 octobre 2014
Revue de la littérature en infectiologie visant à chercher les déterminants de la marge inférieure dans les essais de non-infériorité avec risque de
décès
Président de thèse : Professeur NOUGAIREDE MichelDirecteur de thèse : Professeur DUVAL Xavier
DES de Médecine Générale
REMERCIEMENTS
2
Je tiens tout d’abord à remercier mes directeurs de thèse Pr Xavier Duval et Dr Michaël Schwarzinger qui m’ont accompagné pendant ces trois années de travail et pour ce plongeon au cœur de la Recherche qui a su me ravir et m’apporter un plaisir que je vais poursuivre à l’avenir. Merci d’avoir pris le temps de m’expliquer, me réexpliquer, me montrer et me corriger quand il le fallait.
Merci supplémentaire au Dr Schwarzinger pour tous ces moments passés sans regarder le temps passer, à parler de Recherche et d’Avenir autour de notre fast food préféré.
Je voudrais remercier les membres du Jury, en premier le Pr Nougairède qui m’a fait l’honneur d’accepter la présidence de ma thèse ; puis le Pr Aubert et le Dr Gelly car tous ont su me recevoir, m’écouter au moment où je cherchais ma voie et me donner des indices. Merci à eux qui liront ce travail et sauront y apporter leur critique.
Merci à Julie mon Amour pour son Amour, sa présence, son regard et tous ses mots qui m’inspirent et font de moi l’homme le plus heureux et le plus fort.
Merci à mon frère pour son soutien éternel, son écoute et ses conseils infaillibles.
Merci à mes parents pour leur soutien, leur patience et leur amour.
Merci à mes amis, Anh Tonthat, Anne-Sophie Casellas, Thomas Pernin, Nicolas Mezouar, Alexandre Debelmas, Marie Michel, Géraldine Morau pour leur accompagnement, leurs vieilles blagues, Saint Pardoux, l’Airsoft et tant d’autres choses !
Merci à Julie ma très chère amie de la Médecine Générale qui m’a bien plus qu’accompagner tout au long de ces trois années, lors de nos longues réflexions d’avenir, de congrès en congrès, en France ou à Malte, et encore aujourd’hui !
Un grand merci au Dr Philippe Zerr qui a toujours été là pour moi, disponible et à l’écoute,
tuteur parfait, lors de mes interrogations et dans mes doutes, et qui restera pour moi un
modèle du Médecin.
SOMMAIRE
I. INTRODUCTION....................................................................................................................4
3
II. OBJECTIFS................................................................................................................................6
III. MATERIEL ET METHODES.........................................................................................7
1) STRATÉGIE DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE..........................................................................8
2) GRILLE DE LECTURE....................................................................................................................9
3) ANALYSES STATISTIQUES..........................................................................................................10
IV. RESULTATS........................................................................................................................11
1) PRÉSÉLECTION DES ARTICLES EN INFECTIOLOGIE...................................................................11
2) SÉLECTION DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ DONT LE CRITÈRE PRINCIPAL DE JUGEMENT INCLUT LE RISQUE DE DÉCÈS EN INFECTIOLOGIE............................................................................12
3) CRITÈRE PRINCIPAL DE JUGEMENT ET RISQUE DE DÉCÈS.......................................................14
4) SENSIBILITÉ ET VALEUR PRÉDICTIVE POSITIVE DES DEUX MÉTHODES DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE..............................................................................................................................16
5) DESCRIPTION DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ DONT LE CRITÈRE PRINCIPAL DE JUGEMENT INCLUT LE RISQUE DE DÉCÈS EN INFECTIOLOGIE............................................................................17
6) QUALITÉ DU REPORTING DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ EN INFECTIOLOGIE (CONSORT)19
7) TYPE DE LA MARGE DE NON-INFÉRIORITÉ...............................................................................22
8) VALEUR DE LA MARGE DE NON-INFÉRIORITÉ..........................................................................23
V. DISCUSSION...........................................................................................................................28
1) SENSIBILITÉ ET VALEUR PRÉDICTIVE POSITIVE DES DEUX STRATÉGIES DE RECHERCHE......28
2) VALEUR DE LA MARGE..............................................................................................................29
3) CONFLITS D’INTÉRÊTS : LÉGITIMITÉ DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ.................................31
4) LIMITES.......................................................................................................................................32
VI. CONCLUSION....................................................................................................................33
VII. REFERENCES....................................................................................................................34
I. INTRODUCTION
4
La formation médicale initiale des étudiants en France comprend la lecture critique
d’articles dont l’objectif est d’inciter à lire et analyser de façon critique le contenu des articles
médicaux. Cet exercice d’autoformation future doit servir au-delà de l’apprentissage tout au
long de la vie professionnelle et quelles que soient les modalités d’exercice. Il doit permettre à
chaque professionnel de santé de raisonner face à n’importe quelle situation et de prendre une
décision clinique après avoir jugé de la qualité des publications scientifiques disponibles, en
respectant les préférences du patient et en utilisant sa propre expérience.
Il s’agit de l’Evidence-based Medicine ou « médecine fondée sur des preuves ou
médecine factuelle » dont le concept a été développé à l'université de médecine Mc Master
(Canada) au début des années 1980, en réponse à l'accroissement constant des publications
scientifiques qu'il fallait assimiler et intégrer à la pratique médicale.
Cette approche s’efforce de fonder, autant que possible, les décisions cliniques sur les
données actuelles les plus probantes. Par preuve, on entend des études cliniques appropriées,
en particulier les essais cliniques randomisés et les revues systématiques.
En médecine générale, ce concept a pris beaucoup d’ampleur. L’utilisation de revues
systématiques de la littérature notamment dans le domaine des maladies infectieuses est une
approche quotidienne d’autant plus qu’en France, le domaine des maladies infectieuses
représente une part importante des motifs de premier recours en médecine générale (41% des
causes de premiers recours dont 17% pour fièvre, 12% pour rhinopharyngite et 12% pour
vaccination) [1]. Les prescriptions anti-infectieuses occupent une place conséquente en
ambulatoire tant sur le plan curatif (antibiotiques, antirétroviraux) que sur le plan préventif
(vaccins, prophylaxie anti-paludéenne).
Ces thérapeutiques sont soumises, avant leur commercialisation, à des essais cliniques
permettant d’établir scientifiquement leur efficacité en les comparant initialement à un
placebo (essais randomisés contre placebo). Des essais de supériorité sont conduits en
première instance pour l’évaluation d’un traitement médical quand il n’existe pas de
traitement de référence. Cependant, devant le nombre croissant de thérapeutiques d’efficacité
établie, les essais réalisés contre placebo posent un problème éthique [3]. En effet, il n’est pas
acceptable de tester un nouveau traitement contre placebo s’il existe un traitement efficace de
référence. Dans ces situations, il est souvent plus difficile d’affirmer la supériorité d’un
nouveau traitement en termes d’efficacité. Par ailleurs, si l’objectif initial d’un traitement
appartenant à une nouvelle classe thérapeutique est le plus souvent de montrer sa supériorité
5
en termes d’efficacité, l’objectif des traitements développés par la suite est bien souvent de
montrer une amélioration en terme de voie et rythme d’administration, tolérance … Les essais
indiqués sont alors des essais de non-infériorité comparant le nouveau traitement au
traitement de référence.
Un essai de non-infériorité vise à démontrer qu’une intervention expérimentale (ex :
nouveau médicament, nouvelle stratégie vaccinale) ne fait pas moins efficace que
l’intervention de référence avant d’établir par ailleurs un avantage spécifique (sécurité,
tolérance, facilité d’utilisation, coût moindre, alternative thérapeutique…). Aussi le plan
expérimental doit fixer explicitement une « marge de non-infériorité » (∆) au-delà de laquelle
la perte de chance n’est plus acceptable sur le critère de jugement principal. En pratique et de
façon caricaturale en maladies infectieuses, lorsque les investigateurs fixent à priori une
marge de non-infériorité ∆=10% sur une différence de risque de mortalité, cela signifie que
les patients informés et participant à l’essai acceptent une augmentation du taux de mortalité
pouvant aller jusqu’à 10% en contrepartie de l’amélioration d’un ou plusieurs critères
secondaires mesurés dans l’essai.
Deux revues récentes [3,4] de la méthodologie de ces essais montrent que la « marge
de non-infériorité » est effectivement rapportée dans 97% des articles. Cependant, seuls 21%
à 46% des articles précisent comment cette « marge de non-infériorité » a été fixée et moins
de 10% suivent les considérations statistiques recommandées [5]. En présence d’une
subjectivité présente dès le plan expérimental, l’appropriation des résultats semble dépendre
de ce que chacun considère comme acceptable et la recherche clinique est à risque
d’augmenter l’hétérogénéité des pratiques médicales.
Il nous a semblé nécessaire d’analyser la méthodologie et le reporting des essais de non-
infériorité dans le domaine des maladies infectieuses dans le cas le plus difficile, à savoir
lorsque l’essai expose le patient à une augmentation du risque de décès afin de trouver les
déterminants de la marge de non-infériorité.
II. Objectifs de l’étude
6
Nous avons conduit un travail de recherche bibliographique ciblé sur les essais de non-
infériorité conduits en infectiologie dont le critère principal de jugement incluait le risque de
décès.
Le 1er objectif du travail était d’identifier correctement ces essais dans les journaux
généralistes et spécialistes à fort impact factor et de comparer les performances des différents
modes de recherche des ces articles. D’une part, les revues de la littérature publiées montrent
que les articles ne mentionnent pas systématiquement qu’il s’agit d’un essai de non-infériorité
dans le titre et l’abstract alors que cela est recommandé dans les critères CONSORT1 depuis
2006. D’autre part, les moteurs de recherche classiques (PUBMED/EMBASE) n’indexent pas
les essais de non-infériorité en tant que tels dans leurs mots-clés, contrairement aux essais de
supériorité. Nous avons donc étendu la recherche bibliographique aux moteurs de recherche
des journaux avec une recherche en full-text, journal par journal.
Le 2ème objectif de ce travail était d’étudier la qualité des articles sélectionnés et les éléments
rapportés dans ces articles ayant permis de fixer une marge de non-infériorité lorsque le
critère principal de jugement inclut le risque de décès. Pour ce faire, nous avons construit une
grille de lecture standardisée reprenant les critères CONSORT et d’autres éléments
susceptibles d’expliquer le choix de la « marge de non-infériorité ».
III. Matériel et Méthodes
1Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statements
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Nous avons réalisé une revue des essais de non-infériorité en infectiologie dont le
critère principal de jugement incluait le risque de décès.
1) STRATÉGIE DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
Nous avons effectué une recherche électronique des essais de non-infériorité en
infectiologie publiés dans les journaux à fort impact factor : généralistes (N Engl J Med,
Lancet, JAMA, Ann Intern Med, BMJ, Arch Intern Med, Plos Med) et spécialisés en maladies
infectieuses (Lancet Infectious Disease, Clinical Infectious Disease, Journal of Infectious
Disease, AIDS, Vaccine, Pediatrics, American journal of respiratory and critical care
medicine), pendant la période du 01/01/2001 au 31/12/2012.
L’objectif de la recherche électronique était de sélectionner tous les essais randomisés
contrôlés de non-infériorité en infectiologie dont le critère principal de jugement incluait le
risque de décès. Nous avons défini une combinaison sensible de mots clés pour trouver ces
articles : [randomi* AND (non?inferior* OR not inferior OR is inferior OR was inferior)
AND (surviv* OR alive OR mortality OR death* OR fatal*)] ; nous avons aussi utilisé
l’indexation correspondante dans PUBMED/EMBASE (randomized controlled trial, Kaplan-
Meier method, survival, mortality, death). La même recherche par mots clés a été conduite
dans PUBMED/EMBASE puis en full-text en utilisant le moteur de recherche de chacun des
journaux (Annexe 2 : copie d’écran recherche Full text).
A partir de la sélection initiale des articles, une première lecture du titre et de l’abstract
a été effectuée pour exclure les articles ne concernant pas l’infectiologie. Ensuite, une lecture
rapide des articles présélectionnés a été effectuée pour identifier les essais de non-infériorité
dont le critère principal de jugement incluait le risque de décès ainsi que les publications
multiples d’un même essai à différents moments du suivi (publication présentant les résultats
à court terme de sécurité et tolérance ; publication présentant les résultats de suivi à long
terme). En cas de publications multiples, nous avons retenu l’article présentant les résultats
correspondant au critère principal de jugement.
Les motifs d’exclusion des articles ont été présentés dans un diagramme de flux. Nous
avons comparé l’exhaustivité et l’efficacité des 2 stratégies de recherche bibliographique
passant par PUBMED/EMBASE ou les moteurs de recherche des journaux. L’exhaustivité de
la recherche bibliographique a été mesurée en termes de sensibilité (vrais positifs/vrais
positifs et faux négatifs) et l’efficacité de la recherche bibliographique a été mesurée en
termes de valeur prédictive positive (vrais positifs/vrais positifs et faux positifs).
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2) GRILLE DE LECTURE
Les articles présentant les résultats d’un essai de non-infériorité dont le critère
principal de jugement incluait le risque de décès ont fait l’objet d’une deuxième lecture en
utilisant une grille de lecture standardisée. La grille de lecture a été établie et différents
champs d’analyse ont été enregistrés de façon standardisée.
A) Article : journal, année de publication, financement de l’étude (public,
industrie pharmaceutique, mixte)
B) Patients : caractéristiques de la population décrite en intention de traiter (âge
moyen, pourcentage homme/femme, nombre de patients et nombre de décès,
durée médiane de suivi au moment de l’analyse)
C) Critères de jugement : la prise en compte du risque de décès dans le critère
principal de jugement (critère principal unique type « overall survival » ;
critère principal composite explicite type «death and duration of
antibiotherapy» ; critère principal composite implicite type «treatment
failure/treatment success» qui suppose l’absence de décès) et les bénéfices
secondaires attendus (confort, toxicité, alternative thérapeutique, coût)
D) Marge de non-infériorité : présentation de la marge de non-infériorité sous
forme d’une différence de risques (Absolute Risk Difference AD) ou d’un
rapport de risques instantanés (Hazard Ratio HR), valeur de la marge de non-
infériorité, rationnel sous-jacent à la fixation de la marge (application de règles
statistiques, référence clinique, aucune mention) et mention d’un consensus
autour d’un maximum « acceptable »
E) Qualité de la publication selon les critères CONSORT [6, 7].
La grille a été testée à l’occasion de plusieurs réunions de lecture critique d’article à
partir d’articles tirés au sort. Les réunions ont été poursuivies dans la suite du projet pour
apporter une réponse consensuelle aux questions difficiles à la lecture, soit par leur caractère
subjectif, soit par la difficulté de trouver leur réponse dans l’article. L’ensemble des articles
ont été lus au moins 2 fois pour la partie présentant la fixation de la marge de non-infériorité
et le calcul de la taille d’échantillon (1er paragraphe du chapitre Analyses statistiques).
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3) ANALYSES STATISTIQUES
Un score de qualité CONSORT a été calculé pour chaque article selon le pourcentage
de critères présentés dans l’article sur l’ensemble des critères applicables (37 critères au
maximum), sans préjuger d’un poids différent entre les différents critères. Le score
CONSORT a été comparé entre journaux et années de publication en prenant en compte la
parution des recommandations CONSORT pour la publication des essais de non-infériorité en
2012.
Les analyses présentées sont ciblées sur les facteurs explicatifs du choix du critère
principal (primaire unique, primaire composite explicite ou implicite) puis du choix du type
de marge de non-infériorité (AD ou HR). L’association des variables a été testée par des
analyses univariées selon le type de la variable (test du chi-2 ou test exact de Fisher pour les
variables catégorielles ; test non-paramétrique de Wilcoxon ou Kruskal-Wallis pour les
variables continues). Les analyses ont été réalisées dans SAS version 9.3.
PUBMED/ EMBASE uniquement
PUBMED/EMBASE & journaux
Journaux uniquement
Journaux généralistesLancet 33 (13%) 1 (3%) 10 (30%) 22 (67%)N Engl J Med 29 (11%) 1 (4%) 5 (17%) 23 (79%)JAMA 13 (5%) 0 3 (23%) 10 (77%)BMJ 5 (2%) 0 0 5 (100%)Ann Intern Med 4 (1,5%) 0 1 (25%) 3 (75%)Plos Med 2 (1%) 1 (50%) 0 1 (50%)
Sous-total 84 (33%) 2 (3%) 19 (22%) 63 (75%)Journaux spécialisésClin Inf Dis 58 (23%) 0 12 (21%) 46 (79%)Vaccine 42 (16%) 0 1 (2%) 41 (98%)J Infect Dis 22 (8%) 1 (4%) 3 (14%) 18 (82%)AIDS 15 (6%) 0 0 15 (100%)Pediatrics 13 (5%) 0 1 (8%) 12 (92%)Lancet Inf Dis 7 (3%) 0 2 (29%) 5 (71%)Crit Care Med 7 (3%) 3 (43%) 0 4 (57%)Arch Intern Med 4 (1,5%) 0 0 4 (100%)Am J Respir Crit Care Med 1 (0,5%) 0 0 1 (100%)Am J Transplant 1 (0,5%) 0 0 1 (100%)
Sous-total 172 (67%) 5 (3%) 19 (11%) 148 (86%)TOTAL 256 (100%) 7 (3%) 38 (15%) 211 (82%)
Total articles
Moteur de rechercheTableau 1 : Articles originaux identifiés par journal et moteur de recherche (n=256)
Journal
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IV. Résultats 1) PRÉSÉLECTION DES ARTICLES EN INFECTIOLOGIE
Notre recherche bibliographique a permis d’identifier initialement 553 articles en
utilisant PUBMED/EMBASE et/ou les moteurs de recherche des journaux sélectionnés. La
lecture du titre et du résumé de l’article a permis de présélectionner 256 articles relevant de
l’infectiologie.
Notre sélection élargie de journaux spécialisés a conduit à identifier une majorité
(67%) d’articles parmi ceux-ci. La majorité des articles des journaux spécialisés sont
identifiés dans Clinical Infectious Diseases (23%) et Vaccine (16%). La majorité des articles
des journaux généralistes sont identifiés dans Lancet (13%) et New England Journal of
Medicine (11%). Le nombre total d’articles identifiés a plus que doublé dans le temps : 104
articles pour la période initiale de 2002-2008 puis 107 articles pour la période 2009-2012
(p=0,06).
Sur les 256 articles présélectionnés (Tableau 1), 38 (15%) articles ont été identifiés
par les deux méthodes de recherche bibliographique et 211 (82%) articles supplémentaires ont
été identifiés par les seuls moteurs de recherche des journaux. Seuls 7 (3%) articles ont été
identifiés par la seule recherche bibliographique dans PUBMED/EMBASE.
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2) SÉLECTION DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ DONT LE CRITÈRE
PRINCIPAL DE JUGEMENT INCLUT LE RISQUE DE DÉCÈS EN INFECTIOLOGIE
Une première lecture complète des 256 articles a permis d’identifier 55 essais de non-
infériorité dont le critère principal de jugement incluait le risque de décès. Le flowchart
suivant présente les motifs d’exclusion successifs des articles qui sont détaillés ci-dessous.
Les références complètes des 256 articles sont présentées en Annexe.
Figure 1 : Flowchart
55 ESSAIS CONTROLES RANDOMISES DE NI avec le décès en critère principal ou
composite
156 articles d'essais randomisés contrôlés de non-infériorité avec un critère de jugement incluant la
survie
184 articles d'essais randomisés contrôlés de non-infériorité
Articles exclus après la lecture du titre et l'abstract (N=271)- Cancérologie - Cardiologie - autres
Articles exclus (N=72): - 8 Revues - 3 Etudes observationnelles- 17 Pooled analysis- 11 essais de supériorité de phase 2- 23 essais de supériorité de phase 3 - 4 essais d’équivalence- 2 analyses secondaires- 4 follow-up d'essais de non-infériorité
Articles exclus (n= 28):- 28 essais de non-infériorité avec critère de jugement n’incluant pas la survie
256 articles traitant l’infectiologie (lecture de l'article en totalité)
Articles exclus (n=101):- 88 articles avec la survie en critère secondaire- 13 articles avec analyse en per protocole et absence de la survie du critère de jugement
553 articles identifiés dans PUBMED/EMBASE et les
journaux sélectionnés
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A/ Il ne s’agit pas des résultats originaux d’un essai de non-infériorité
a. Il ne s’agit pas d’un essai clinique randomisé
Les articles présentent une revue de la littérature médicale, une étude observationnelle ou les
résultats à long-terme d’un essai de non-infériorité. L’essai clinique randomisé est cité en
introduction ou commenté en discussion les faisant ainsi apparaître lors de la recherche
bibliographique en Full-text, voire dans les références (10%) (cf Tableau 2).
Exemple : dans la revue Vaccine 2009, article scientifique de M. Bröker sur le vaccin contre
le méningocoque, qui n’est pas un essai clinique randomisé mais un article d’information
dans lequel le mot « non-infériorité » est utilisé une fois pour citer un article.
b. Il ne s’agit pas d’un essai clinique randomisé de non-infériorité
Les articles présentent un essai contrôlé randomisé de supériorité ou d’équivalence dans
lequel les mots-clés de non-infériorité apparaissent en « introduction » (11%), en » méthode »
(33%) ou en « discussion » (38%) comme l’illustre le tableau 2. Dans certains cas, l’objectif
initial est de montrer la supériorité ET la non-infériorité si la supériorité n’est pas démontrée.
La conclusion peut être l’infériorité (« is inferior » « was inferior ») dans les essais de
supériorité trop peu puissants pour démontrer la supériorité, qui ne montre pas non plus la
non-infériorité.
Localisation dans l'article Fréquence %Abstract 6 8%
Introduction 8 11%Methode 24 33%
Discussion 27 38%Reference 7 10%TOTAL 72 100%
Tableau 2 : Faux-positif des mots-clés identifiant la non-infériorité
B/ Essai de non-infériorité dont le critère principal de jugement n’incluait pas le risque
de décès
Il s’agit bien d’un essai de non-infériorité mais le risque de décès n’apparaît pas en critère
principal de jugement ou il est seulement discuté (43%), notamment à propos d’autres études
cliniques dans lesquelles la mortalité intervient.
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Exemple : L’essai clinique de non-infériorité publié dans le Clinical Infectious Diseases par
Ally en 2001 concernait le traitement de la candidose oro-pharyngée des sujets
immunodéprimés pour lequel le critère principal de jugement malgré le taux de mortalité de
l’essai était un critère de jugement d’imagerie « evaluation endoscopique ».
Il est important de noter que dans 43% des cas les mots-clés relatifs au risque de décès ont été
retrouvés au niveau des références en fin d’essai expliquant le nombre de faux positifs
retrouvés lors de la recherche initiale (Tableau 3). Il n’existe pas de moyen dans les moteurs
de recherche des journaux de cibler la recherche en Full-Text en excluant les références pour
améliorer la spécificité de la recherche bibliographique.
Localisation dans l'article Fréquence %Introduction 6 22%
Méthode 4 15%Discussion 6 22%Référence 12 43%TOTAL 28 100%
Tableau 3 : Faux-positif des mots-clés identifiant le risque de décès
3) CRITÈRE PRINCIPAL DE JUGEMENT ET RISQUE DE DÉCÈS
Nous avons analysé en premier lieu la place du risque de décès dans le critère principal
de jugement. Parmi les 55 essais retrouvés, le risque de décès était le critère unique de
jugement de la non-infériorité dans 3 (2%) essais. Autrement, le risque de décès était inclus
explicitement dans le critère primaire composite dans 22 essais (44%) ou implicitement dans
les 25 (20%) autres essais. Les données sont présentées dans le Tableau 4.
Après lecture des 55 articles, plusieurs observations peuvent être faites :
- La place du décès peut être au second plan / secondaire dans les essais de SAFETY
par exemple où la mortalité faisait partie des effets indésirables graves
- La place du décès peut être en critère unique principal dans les essais où la
mortalité/la survie était explicitement dite
14
- La place du décès peut être en critère principal composite. Il y a alors trois situations :
* le décès faisait partie d’un critère composite explicite : mort + durée ATB ;
* la décès n’est pas cité mais était compris dans « treatment failure » ou « clinical
failure »
* le critère principal est la survie, la mortalité non citée ou en critère secondaire et le
taux de mortalité non négligeable. A la lecture de ce type d’article, il s’avère qu’une
analyse per protocole est réalisée sans explication préalable ne comprenant par
définition pas les patients décédés. C’est le cas dans l’article de Ullmann publié en
2007 dans le New England Journal of Medicine sur la prophylaxie des infections
fungiques invasives chez des patients avec réaction du greffon contre l’hôte. Le critère
principal était l’incidence des infections fungiques. Le taux de décès de cet essai était
à 27% avec en critère secondaire la mortalité globale.
L’analyse de la mortalité selon la place du décès comme critère de jugement montre que le
taux brut de mortalité est le plus important quand le décès est en critère primaire (13,2%) et le
plus faible quand le décès est en critère secondaire (0,35%). Le taux de décès en cas de critère
composite est plus élevé quand la mortalité est implicite/non dite (11,2%) alors qu’en cas de
critère composite explicite, elle n’est que de 5,99%.
Il apparait donc que le taux de décès est plus élevé quand le décès n’est pas explicitement dit
alors qu’il est plus bas quand on parle de décès.
En cas de critère de jugement unique, le taux de mortalité est justifié sur la marge dans 100%
des cas alors que dans les 50 autres essais, il ne l’est que dans 13% des cas (p<0.0001).
Tableau 4 : risque de décès dans le critère principal de jugement
Critère du risque
de décès
Nombre
d'articles
Taux
moyen de
décès
Nombre total
de
décès/nombre
ITT
Suivi
(mois)
Primaire unique 3 13,2 41/305 8
Composite explicite 22 5,99 48/1122 15,8
Composite implicite 30 11,21 47/479 12,9
Secondaire 88 0,34 4/1078 7,1
15
4) SENSIBILITÉ ET VALEUR PRÉDICTIVE POSITIVE DES DEUX MÉTHODES DE
RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
La comparaison des 2 stratégies de recherche bibliographique de ce type d’essai est
présentée dans le tableau suivant (Tableau 5). Tout d’abord, la recherche en full-text dans les
moteurs des journaux permet d’identifier a priori la totalité des essais recherchés. Par
contraste, la sensibilité de la recherche bibliographique dans PUBMED/EMBASE est de
34.5% (intervalle de confiance à 95% : de 22% à 49%). Les raisons principales que nous
avons identifiées en sont l’absence fréquente du mot-clé « non-infériorité » dans le titre et/ou
le résumé et l’absence d’indexation des essais de non-infériorité par rapport aux essais de
supériorité dans PUBMED/EMBASE.
A contrario, la recherche bibliographique en full-text conduit à une faible valeur
prédictive positive : seuls 20% (intervalle de confiance à 95% : de 15% à 25%) des articles
identifiés correspondent effectivement à un essai de non-infériorité dont le critère principal de
jugement inclut le risque de décès, alors que la valeur prédictive positive dans
PUBMED/EMBASE est de 42% (intervalle de confiance à 95% : de 28% à 58%).
Methode de recherche Sensibilité (%)
Valeur prédictive
positive (%)Pubmed/Embase 19/55 (34,5) 19/45 (42,2)Full-text 55/55 (100) 55/277 (19,9)
Tableau 5 : Sensibilité et valeurs prédictives des deux méthodes de recherche bibliographique
Finalement, on peut noter que la parution des critères de qualité de reporting CONSORT en
2006 qui insistent sur la présence du mot-clé « non-infériorité » dans le titre comme dans
l’abstract est associée à une amélioration progressive de la sensibilité d’une recherche
bibliographique dans PUBMED/EMBASE (9% avant 2008 et 18% après 2008). La date 2008
a été choisie en considérant qu’un temps minimum est nécessaire avant leur adoption, ce
d’autant que les essais en cours en 2006 ne peuvent pas être modifiés.
16
5) DESCRIPTION DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ DONT LE CRITÈRE PRINCIPAL
DE JUGEMENT INCLUT LE RISQUE DE DÉCÈS EN INFECTIOLOGIE
Les caractéristiques des 55 articles présentant les résultats d’un essai de non-infériorité
dont le critère principal de jugement incluait le risque de décès en infectiologie sont
présentées dans le Tableau 6. Ces essais ont aussi été majoritairement publiés dans les
journaux spécialisés (56%) et sont retrouvés plus fréquemment depuis la parution des critères
de qualité CONSORT sur les essais de non-infériorité (18 articles publiés de 2001 à 2006 ; 37
articles publiés de 2007 à 2012).
En infectiologie, ces essais concernent principalement : l’infection à VIH/Sida (n=20,
36%), les infections fungiques (n=16, 29%) et la prescription antibiotique (n=12, 22%)
(stratégie d’usage des antibiotiques, dermo-hypodermites bactériennes, pneumonies). Pays en
voie de développement… Les essais ont été majoritairement conduits en milieu hospitalier
(n=33, 60%).
Neuf dixième (n=50) des essais comparent 2 traitements différents. Dans les 5 autres
essais, le même traitement est comparé dans différentes stratégies d’utilisation avec
diminution de doses (n=3) ou de durée (n=2).
Les bénéfices attendus concernent l’amélioration du confort (diminution du nombre de
prise médicamenteuse par jour, meilleur goût, texture) (n=22, 49%), la diminution de la
toxicité médicamenteuse (n= 19, 39%), une alternative thérapeutique (n=12, 25%), la
diminution du coût (n=9, 18%) et la diminution de la sélection de germes multirésistants (n=5,
10%).
En moyenne, 565 patients ont été analysés en intention de traiter, les patients ont été
suivis pendant 12 mois et 50 décès ont été observés au moment de l’analyse du critère
principal de jugement de l’essai.
Spécialisés 31 (56,4)Généralistes 24 (43,6)
2002-2008 28 (50,9)2009-2012 27 (49,1)
Contexte socioéconomique, n (%)Pays riche 38 (69,1)Pays en voie de développement 17 (30,9)
Type d'intervention, n (%)Curatif 36 (65,5)Prévention 19 (34,5)
Comparaison de traitements différents, n (%)Oui 34 (61,8)Non 21 (38,2)
Nouvelle thérapeutique, n (%)Oui 20 (36,4)Non 35 (63,6)
Lieu de l'étude, n (%)Ambulatoire 14 (28,6)Hospitalier 35 (71,4)
Financement, n (%)Industrie pharmaceutique 35 (53,6)Financement public 20 (36,4)
Oui 26 (47,3)Non 29 (52,7)
Oui 20 (36,4)Non 35 (63,6)
Oui 13 (23,6)Non 42 (76,4)
Oui 11 (20,0)Non 44 (80,0)
Oui 5 (9,1)Non 50 (90,9)
435 (67; 265; 812; 6635)3 (0,01; 1; 24; 96)
45 (0,33; 36; 56; 73)40 (0; 25; 48; 100)23 (0; 5; 67; 382)
4,9 (0; 1,1; 11,5; 37,5)0,71 (0; 0,06; 10,3; 60,8)
Alternative thérapeutique, n (%)
Diminution du coût, n (%)
Diminution des résistances (ATB, ARV), n (%)
Publ
icat
ion Journaux spécialisés, n (%)
Année de publication, n (%)
Bén
éfic
es a
ttend
us d
e la
str
atég
ie
test
ée
Amélioration du confort, n (%)
Diminution de la toxicité médicamenteuse, n (%)
Car
acté
ristiq
ues
des
patie
nts
Nombre de patients en intention de traiter, médiane (min; Q1 ; Q3; max)
Con
text
e de
l'es
sai
Tableau 6 : Caractéristiques moyennes des essais de non infériorité incluant le décès en infectiologie (n=55)
Suivi (mois), médiane (min; Q1 ; Q3; max)Âge moyen des patients, médiane (min; Q1 ; Q3; max)Pourcentage de femmes, médiane (min; Q1 ; Q3; max)Nombre total de décès, médiane (min; Q1 ; Q3; max)Taux de mortalité brut (%), médiane (min; Q1 ; Q3; max)Taux de mortalité mensuel (%), médiane (min; Q1 ; Q3; max)
17
18
6) QUALITÉ DU REPORTING DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ EN INFECTIOLOGIE
(CONSORT)
Les résultats de l’analyse de la qualité de la publication selon les critères CONSORT
sont présentés dans le Tableau 7.
Concernant la qualité du titre et de l’abstract, on observe que seuls 11 articles (20%)
comportent le mot clé « non-infériorité » dans le titre et l’abstract et qu’environ 45% des
résumés suivent l’ensemble des recommandations CONSORT. Par ailleurs, il existe une
amélioration significative du score avant et après 2008 concernant le résumé avec précision
qu’il s’agit d’un essai de non-infériorité (p=0.04).
Concernant la méthodologie des essais, tous les articles rapportent les informations
relatives au design de l’essai ; 54 (98%) articles rapportent le calcul du nombre de sujets
nécessaires à l’essai ; 42 (76%) articles décrivent le détail des procédures de randomisation, et
85% présentent le détail des méthodes statistiques.
La présentation des résultats suit globalement les recommandations CONSORT, à
l’exception de la double présentation des analyses en intention de traiter et per protocol
(18.2% à l’item17a). Moins de la moitié (45%) des articles discutent la généralisation des
résultats de l’essai. Plus de la moitié (62%) des articles ont renseigné un numéro
d’enregistrement de l’essai avec une amélioration significative après l’année 2008 et 12% ont
publié le protocole (ou renseigné un lien accessible).
On note dans l’ensemble que la qualité de la publication des essais de non-infériorité
ne dépend que très peu de la parution des critères CONSORT en 2006. Les items avec note
spécifique aux essais de non-infériorité n’ont pas trouvé d’amélioration hormis l’item 1b qui
concerne l’importance du mot « non-infériorité » dans le résumé.
En moyenne, les 55 articles sélectionnés sont associés à un score CONSORT de 70
±11 (min=44 ; max=88) sur 100. Le score CONSORT dépend significativement du journal
et de l’année de publication. Les meilleurs scores sont observés dans les journaux du groupe
« Lancet » (79±7) et diminuent dans le « Journal of Infectious Diseases » (77), le «New
England Journal of Medicine (67±8) et le « AIDS » (66±10). Le score CONSORT s’améliore
significativement dans les publications les plus récentes : 65±12 dans la période 2001-
Total (n=55)
Publication 2001-2008
(n=28)
Publication 2009-2012
(n=27)
p-value
Titre 1aIdentification en tant qu'essai randomisé
dans le titre
Identification en tant qu'essai randomisé de
NI dans le titre11 (20) 4 (14) 7 (26) NS
Résumé 1bRésumé structuré de
l'essai, méthodes, résultats et conclusions
Notion Essai de NI dans le résumé 25 (45) 9 (32) 16 (59) 0,04
Contexte 2a Contexte scientifique et justification du rationel
Rationel justifiant la réalisation d'un essai
de NI46 (84) 24 (86) 22 (81) NS
Objectifs 2bObjectif spécifique ou
hypothèses
Hypothèse concernant la non-infériorité,
précisant la marge et sa justification
31 (56) 15 (54) 16 (59) NS
Type d'essai 3Description du type d'essai (parallèle,
factoriel)100 28 (100) 27 (100) NS
4a Critères d'éligibilité
Si la population de l'essai de NI est la
même que celle des essais ayant prouvé
l'effi cacité d'un traitement de
référence
100 28 (100) 27 (100) NS
4bEnvironnement et lieu
de collecte des données
52 (94) 26 (93) 26 (96) NS
Interventions 5
L'intervention pour chaque groupe avec
suffisamment de détails pour pouvoir la
reproduire, en précisant comment et quand elle
a été réalisée
Si le traitement de référence de l'essai
est le même que dans ceux qui ont prouvé
son effi cacité
19 (34) 8 (29) 11 (41) NS
6a
Mesures des critères de jugement principal ou
secondaire complètement définies, en précisant quand et comment elles ont été
évaluées
Précisant le critère de non-infériorité et si l'hypothèse pour le critère principal ou
secondaire concerne non-infériorité ou supériorité. Si les
critères de jugement de l'essai NI sont identiques à ceux
utilisés dans les essais ayant prouvé l'effi cacité du traitement de
référence
16 (29) 10 (36) 6 (22) NS
6b
N'importe quel changement de critère de jugement après le
début de l'essai avec la raison
54 (98) 27 (96) 27 (100) NS
7aComment la taille de
l'échantillon a été calculée
Si la taille de l'échantillon a été
calculée en utilisant l'hypothèse de NI et le cas échéant, la valeur
de la marge de NI
54 (98) 27 (96) 27 (100) NS
7b
Si possible, explication de toute analyse
intermédiaire et les conditions d'arrêt
d'étude
A quel critère de jugement le calcul
s'applique et s'il est fonction de
l'hypothèse de NI
1/2* (50) 1 (4) 0 NS
Standard CONSORT Checklist Item
Extension pour les essais de NI
Tableau 7 - Qualité du reporting des essais de non-infériorité en infectiologie (CONSORT 2012)
Titr
e et
Rés
umé
Intr
oduc
tion
Met
hode
s
Critère de jugement
Section Item
Nombre (%) d' articles répondant à l'item
Taille de l'échantillon
Participants
19
2006 (avant la parution des recommandations CONSORT) ; 66.5±11 dans la période 2007-
2009 ; 75.5±8 dans la période 2010-2012 (p<0.01).
Total (n=55)
Publication 2001-2008
(n=28)
Publication 2009-2012
(n=27)
p-value
Titre 1aIdentification en tant qu'essai randomisé
dans le titre
Identification en tant qu'essai randomisé de
NI dans le titre11 (20) 4 (14) 7 (26) NS
Résumé 1bRésumé structuré de
l'essai, méthodes, résultats et conclusions
Notion Essai de NI dans le résumé 25 (45) 9 (32) 16 (59) 0,04
Contexte 2a Contexte scientifique et justification du rationel
Rationel justifiant la réalisation d'un essai
de NI46 (84) 24 (86) 22 (81) NS
Objectifs 2bObjectif spécifique ou
hypothèses
Hypothèse concernant la non-infériorité,
précisant la marge et sa justification
31 (56) 15 (54) 16 (59) NS
Type d'essai 3Description du type d'essai (parallèle,
factoriel)100 28 (100) 27 (100) NS
4a Critères d'éligibilité
Si la population de l'essai de NI est la
même que celle des essais ayant prouvé
l'effi cacité d'un traitement de
référence
100 28 (100) 27 (100) NS
4bEnvironnement et lieu
de collecte des données
52 (94) 26 (93) 26 (96) NS
Interventions 5
L'intervention pour chaque groupe avec
suffisamment de détails pour pouvoir la
reproduire, en précisant comment et quand elle
a été réalisée
Si le traitement de référence de l'essai
est le même que dans ceux qui ont prouvé
son effi cacité
19 (34) 8 (29) 11 (41) NS
6a
Mesures des critères de jugement principal ou
secondaire complètement définies, en précisant quand et comment elles ont été
évaluées
Précisant le critère de non-infériorité et si l'hypothèse pour le critère principal ou
secondaire concerne non-infériorité ou supériorité. Si les
critères de jugement de l'essai NI sont identiques à ceux
utilisés dans les essais ayant prouvé l'effi cacité du traitement de
référence
16 (29) 10 (36) 6 (22) NS
6b
N'importe quel changement de critère de jugement après le
début de l'essai avec la raison
54 (98) 27 (96) 27 (100) NS
7aComment la taille de
l'échantillon a été calculée
Si la taille de l'échantillon a été
calculée en utilisant l'hypothèse de NI et le cas échéant, la valeur
de la marge de NI
54 (98) 27 (96) 27 (100) NS
7b
Si possible, explication de toute analyse
intermédiaire et les conditions d'arrêt
d'étude
A quel critère de jugement le calcul
s'applique et s'il est fonction de
l'hypothèse de NI
1/2* (50) 1 (4) 0 NS
Standard CONSORT Checklist Item
Extension pour les essais de NI
Tableau 7 - Qualité du reporting des essais de non-infériorité en infectiologie (CONSORT 2012)
Titr
e et
Rés
umé
Intr
oduc
tion
Met
hode
s
Critère de jugement
Section Item
Nombre (%) d' articles répondant à l'item
Taille de l'échantillon
Participants
8aMethode utilisée pour
générer la séquence de randomisation
45 (81) 19 (68) 26 (96) 0,006
8b Type de randomisation 42 (76) 20 (71) 22 (81) NS
Dissimulation des
répartitions9
Methode utilisée pour mettre en œuvre
l'attribution randomisée des séquences en décrivant toutes les
étapes utilisées pour dissimuler la séquence
jusqu'à l'intervention
36 (65) 15 (54) 21 (78) 0,06
Mise en œuvre 10
Qui a généré l'attribution aléatoire de la
séquence, qui a recruté les participants et qui a attribué les interventions
aux patients
42 (76) 17 (61) 25 (93) 0,005
11a
Si fait, qui était en aveugle après attribution
des interventions et comment
100 28 (100) 27 (100) NS
11bSi pertinent, description
de la similarité des interventions
8/19* (42) 5 (18) 3 (11) NS
12a
Methodes statistiques utilisées pour comparer
les groupes pour les critères principal et
secondaires
S'il s'agit d'un intervalle de
confiance uni ou bilatéral
51 (92) 24 (86) 27 (100) 0,04
12b
Methodes utilisées pour les anaylses
supplémentaires (i.e. analyse de sous
groupe)
39/53* (73) 19 (68) 20 (74) NS
13a
Pour chaque groupe, le nombre de participants qui sont randomisés,
recevant un traitement à l'étude et qui sont
analysés pour le critère principal
42 (76) 18 (64) 24 (89) 0,03
13b
Pour chaque groupe, le nombre de perdus de vue et d'exclus après randomisation, et les
raisons
40 (72) 17 (61) 23 (85) 0,04
14a Dates des périodes de recrutement et de suivi
51 (92) 26 (93) 25 (93) NS
14bPourquoi l'essai s'est
terminé ou pourquoi il a été arrêté
1* (100) 1 (4) 0 NS
Caractéristiques de la population
15
Un tableau montrant les caractéristiques
démographiques et cliniques de chaque
groupe
54 (98) 28 (100) 26 (96) NS
Nombre analysé
16a
Pour chaque groupe, le nombre de participants (dénominateur) inclus dans chaque analyse
100 28 (100) 27 (100) NS
17a
Pour chaque critère primaire et secondaire, les résultats de chaque groupe, la taille de l'effet
et sa précision (intervalle de confiance
à 95%)
Pour le critère de jugement sur lequel porte l'hypothèse de
NI, un schéma illustrant les
intervalles de confiance avec la
marge de NI peut être utile
10 (18) 5 (18) 5 (19) NS
17b
Pour les critères binaires, présentation de la taille de l'effet en
absolu et en relatif
9/48* (19) 2 (7) 7 (26) NS
Analyses complémenta
ires18
Résultats de toute analyse réalisée 49/52* (94) 24 (86) 25 (93) NS
Effets indésirables 19
Tous les effets indésirables ou
inattendues dans chaque groupe
53 (96) 28 (100) 25 (93) NS
Critères de jugement et estimation
Resu
ltats
Diagramme de flux
Méthode statistique
Insu
Recrutement
Génération de séquence
Rand
omis
ation
20
8aMethode utilisée pour
générer la séquence de randomisation
45 (81) 19 (68) 26 (96) 0,006
8b Type de randomisation 42 (76) 20 (71) 22 (81) NS
Dissimulation des
répartitions9
Methode utilisée pour mettre en œuvre
l'attribution randomisée des séquences en décrivant toutes les
étapes utilisées pour dissimuler la séquence
jusqu'à l'intervention
36 (65) 15 (54) 21 (78) 0,06
Mise en œuvre 10
Qui a généré l'attribution aléatoire de la
séquence, qui a recruté les participants et qui a attribué les interventions
aux patients
42 (76) 17 (61) 25 (93) 0,005
11a
Si fait, qui était en aveugle après attribution
des interventions et comment
100 28 (100) 27 (100) NS
11bSi pertinent, description
de la similarité des interventions
8/19* (42) 5 (18) 3 (11) NS
12a
Methodes statistiques utilisées pour comparer
les groupes pour les critères principal et
secondaires
S'il s'agit d'un intervalle de
confiance uni ou bilatéral
51 (92) 24 (86) 27 (100) 0,04
12b
Methodes utilisées pour les anaylses
supplémentaires (i.e. analyse de sous
groupe)
39/53* (73) 19 (68) 20 (74) NS
13a
Pour chaque groupe, le nombre de participants qui sont randomisés,
recevant un traitement à l'étude et qui sont
analysés pour le critère principal
42 (76) 18 (64) 24 (89) 0,03
13b
Pour chaque groupe, le nombre de perdus de vue et d'exclus après randomisation, et les
raisons
40 (72) 17 (61) 23 (85) 0,04
14a Dates des périodes de recrutement et de suivi
51 (92) 26 (93) 25 (93) NS
14bPourquoi l'essai s'est
terminé ou pourquoi il a été arrêté
1* (100) 1 (4) 0 NS
Caractéristiques de la population
15
Un tableau montrant les caractéristiques
démographiques et cliniques de chaque
groupe
54 (98) 28 (100) 26 (96) NS
Nombre analysé
16a
Pour chaque groupe, le nombre de participants (dénominateur) inclus dans chaque analyse
100 28 (100) 27 (100) NS
17a
Pour chaque critère primaire et secondaire, les résultats de chaque groupe, la taille de l'effet
et sa précision (intervalle de confiance
à 95%)
Pour le critère de jugement sur lequel porte l'hypothèse de
NI, un schéma illustrant les
intervalles de confiance avec la
marge de NI peut être utile
10 (18) 5 (18) 5 (19) NS
17b
Pour les critères binaires, présentation de la taille de l'effet en
absolu et en relatif
9/48* (19) 2 (7) 7 (26) NS
Analyses complémenta
ires18
Résultats de toute analyse réalisée 49/52* (94) 24 (86) 25 (93) NS
Effets indésirables 19
Tous les effets indésirables ou
inattendues dans chaque groupe
53 (96) 28 (100) 25 (93) NS
Critères de jugement et estimation
Resu
ltats
Diagramme de flux
Méthode statistique
Insu
Recrutement
Génération de séquence
Rand
omis
ation
Limites 20Limites de l'essai,
potentiels biais et leurs causes
42 (76) 19 (68) 23 (85) NS
Generalisabilité
21généralisabilité (validité externe, reproductibilité) des résultats de l'étude
25 (45) 14 (50) 11 (41) NS
Interpretation 22Interprétation des
résultats avec balance bénéfice/risque
Les résultats doivent être interprétés en
fonction de l'hypothèse de NI. Si la conclusion est la supériorité pour le
critère principal pour lequel portait une hypothèse de NI,
fournir la justification de ce changement
52 (94) 26 (93) 26 (96) NS
Enregistrement
23Nombre
d'enregistrement et nom du registre de l'essai
34 (61) 10 (36) 24 (89) <0,001
Protocole 24Où le protocole est en
accès libre, si disponible
7 (13) 1 (4) 6 (22) 0,03
Financement 25 Source de financement 100 28 (100) 27 (100) NSNS : non significatif* : nombre d'articles différent du total car l'item ne s'applique pas à tous les articles
Autr
e in
form
ation
Disc
ussi
on
21
7) TYPE DE LA MARGE DE NON-INFÉRIORITÉ
Parmi les 55 articles retrouvés, la marge de non-infériorité a été principalement exprimée en
différence de risques (« Absolute Risk Difference » AD) dans 51 articles (92.7%) et en
rapport de risques instantanés (« Hazard Ratio » HR) dans les 4 articles restants.
Le critère de jugement principal est exprimé en termes de mortalité dans 34.5% des articles et
en survie dans 65.5% des cas.
La marge de non-infériorité n’est pas justifiée dans 85% des articles soit pratiquement tous les
articles sélectionnés et trouve une justification statistique ou une référence clinique dans un
peu moins de 15% des articles (9/55).
Parmi les articles sélectionnés, 36/55 articles concluent à la non-infériorité quand 9 ne
peuvent conclure (« not non-inferior »). 8 articles concluent à une supériorité et deux essais
ont été arrêtés avant la fin pour cause de décès trop nombreux.
22
Quand le critère principal de jugement est composite et que le décès y est implicite, il est
exprimé en termes de survie dans pratiquement tous les cas 29/30 alors qu’il est exprimé en
termes de mortalité quand la notion de décès est explicite 15/20 (75%) (Tableau 8).
Quand le critère est primaire, deux articles sur 3 expriment le décès en termes de mortalité.
Les résultats montrent la non-infériorité plus souvent, que le critère de jugement soit unique
ou composite (p=0.63).
Tableau 8 : Expression de la marge et justification
Expression, n (%) JustificationRésultat
(moyen)
Survie Mortalité
Cri
tère
de
juge
men
t
Primaire 1/3 (33) 2/3 (66) 3/3 (100) 0,09
Composite
implicite
29/30
(82,86)1/30 (5,56) 2/30 (6,67) 0,14
Composite
explicite5/20 (14,29)
15/20
(83,33)2/20 (10)) 0,11
8) VALEUR DE LA MARGE DE NON-INFÉRIORITÉ
Pour l’analyse des déterminants de la valeur de la marge de non-infériorité, nous avons retenu
les 49 articles pour lesquels la marge est exprimée en différence de risques (exclusion des 4
essais exprimant la marge en Hazard Ratio et des 2 essais de NI arrêtés prématurément). Au
total, la moitié des investigateurs ont fixé une marge de non-infériorité avec δ > 10% (12% ;
0.05 ; 4% - 25%).
Les déterminants possibles du choix de la marge de non-infériorité sont présentés dans le
tableau 9.
Concernant la publication de l’article, la marge de non-infériorité ne semble pas liée au type
de journal dans lequel l’essai de non-infériorité a été publié. Cependant, les publications les
plus récentes font apparaître une diminution significative de la marge de non-infériorité : en
23
médiane, sa valeur est passée de 15% dans les essais publiés en 2002-2008 à à 10% dans les
essais publiés en 2009-2012 (p<0,05). Autrement dit, on tolère un risque moins important
dans les publications les plus récentes : alors que les investigateurs acceptaient que le risque
principal dont le décès augmente jusqu’à 15% pour juger de la non-infériorité dans la moitié
des essais publiés en 2002-2008, cette tolérance n’est plus que de 10% actuellement.
Concernant le contexte de l’essai, la marge de non-infériorité ne semble pas liée à la conduite
de l’essai dans un pays en voie de développement ou au caractère préventif ou curatif de
l’essai. Cependant, les essais comparant des traitements différents sont associés à une marge
de non-infériorité significativement plus élevée (p<0,05) et on peut noter en tendance que la
marge de non-infériorité est plus élevée lorsqu’il s’agit d’une nouvelle thérapeutique testée
(p=0.085). Autrement dit, on tolère un risque plus important lorsqu’il s’agit de tester une
nouvelle thérapeutique.
Concernant les bénéfices attendus de la nouvelle stratégie testée, la marge de non-infériorité
ne semble pas liée aux objectifs d’amélioration du confort, de diminution de la toxicité
médicamenteuse, d’alternative thérapeutique ou de diminution des résistances aux
antiinfectieux. Cependant, lorsque la nouvelle stratégie testée vise explicitement une
diminution du coût de la stratégie, on peut noter que la marge de non-infériorité est
significativement plus faible (p<0,05) et que l’on tolère un risque plus important.
Mis à part le nombre de patients inclus dans l’essai qui dépend directement du choix de la
marge de non-infériorité, les caractéristiques des patients inclus dans les essais comme le
niveau de risque de mortalité ne semblent pas liées au choix de la marge de non-infériorité en
infectiologie.
Concernant la méthodologie de l’essai et plus globalement la qualité de la publication de
l’essai de non-infériorité, on peut noter qu’un meilleur score CONSORT est significativement
lié à une plus faible marge de non-infériorité (coefficient de corrélation de Spearman = -0.31 ;
p=0.02). Parmi les critères d’évaluation de la qualité de la publication, la taille de
l’échantillon (7a) et ses modalités de calcul (7b) doivent être justifiées dans l’article. On peut
noter que la marge de non-infériorité est rarement justifiée dans l’article (6/49 ; 12%) et que
sa justification est associée à une diminution significative de la valeur de la marge de non-
infériorité (p<0,01). Ainsi, il apparaît paradoxalement qu’une prise de risque supplémentaire
par les investigateurs pour juger de la non-infériorité donne moins souvent lieu à justification
N Moyenne Médiane Intervalle interquartile
p-value
Spécialisés 28 13,3% 12,3% 10 - 15Généralistes 21 12,4% 10,0% 10 - 15 NS (0,31)
2002-2008 25 14,1% 15,0% 10 - 152009-2012 24 11,8% 10,0% 10 - 13,75 0,031
Pays riche 36 13,3% 12,3% 10 - 15Pays en voie de développement 13 12,2% 10,0% 10 - 15 NS (0,29)
Curatif 34 13,5% 12,5% 10 - 15Prévention 15 11,8% 10,0% 10 - 12,5 NS (0,14)
Oui 31 13,9% 13,0% 10 - 15Non 18 11,4% 10,0% 8 - 12
Oui 18 14,3% 15,0% 10 - 20Non 31 12,2% 10,0% 10 - 15
Industrie pharmaceutique 32 13,3% 12,3% 10 - 15Financement public 17 12,4% 10,0% 10 - 15
Oui 22 12,8% 11,0% 10 - 15Non 27 13,2% 12,0% 10 - 15
Oui 19 12,5% 10,0% 10 - 15Non 30 13,3% 12,0% 10 - 20
Oui 12 14,3% 12,5% 10 - 20Non 37 12,6% 10,0% 10 - 15
Oui 9 10,1% 10,0% 8 - 10Non 40 13,6% 12,3% 10 - 17,5
Oui 5 12,5% 12,5% 10 - 15Non 44 13,0% 11,0% 10 - 15
NS (0,90)
0,024
NS (0,90)
Tableau 9 : Déterminants de la marge de non-infériorié dans les essais en infectiologie (n=49)
Type d'intervention
Nouvelle thérapeutique
NS (0,085)
Diminution de la toxicité médicamenteuse
Alternative thérapeutiqueNS (0,44)
NS (0,20)
Bén
éfic
es a
ttend
us d
e la
str
atég
ie te
stée
Amélioration du confort
Diminution du coût
Diminution des résistances (ATB, ARV)
Journaux
Contexte socioéconomique
Financement
NS (0,25)
Con
text
e de
l'es
sai
Comparaison de traitements différents
0,011
Publ
icat
ion
Année de publication
24
alors que le critère de jugement principal inclut le risque de décès. Il faut aussi noter que le
taux de mortalité n’est pas statistiquement lié à la justification de la marge dans nos articles.
> 370 24 11,5% 10,0% 10 - 12,25< = 370 (médiane) 25 14,4% 15,0% 10 - 20
Suivi> 2,8 mois 23 12,5% 12,0% 10 - 15 NS (0,58)< = 2,8 mois (médiane) 26 13,4% 11,5% 10 - 15
Âge moyen des patients> 50 ans 22 13,3% 11,5% 10 - 15 NS (0,71)< = 50 ans (médiane) 27 12,7% 12,0% 10 - 25
Pourcentage de femmes> 37% 24 13,1% 10,0% 10 - 15 NS (0,82)< = 37% (médiane) 25 12,9% 12,0% 10 - 15
Nombre total de décès> 26 24 12,3% 10,0% 10 - 15 NS (0,11)< = 26 (médiane) 25 13,6% 12,5% 10 - 15
Taux de mortalité brut> 7% 25 14,0% 13,0% 10 - 20 NS (0,19)< = 7% (médiane) 24 11,9% 11,0% 10 - 15
Taux de mortalité mensuel> 1,75% 24 13,3% 10,0% 10 - 15 NS (0,73)< = 1,75% (médiane) 24 12,7% 12,0% 10 - 15
Score Consort (sur 100)> 70 25 12,0% 10,0% 10 - 15 NS (0,085)< = 70 (médiane) 24 13,9% 14,0% 10 - 17,5
Oui 6 9,2% 10,0% 8 - 10Non 43 13,5% 12,5% 10 - 15
Implicite 30 14,3% 15,0% 10,0 - 20,0Explicite (primaire ou composite) 19 11,0% 10,0% 10,0 - 12,5
Survie 35 13,9% 12,5% 10 - 20Mortalité 14 10,7% 10,0% 10 - 10
Résultat de l'essaiNon-inférieur 35 13,1% 12,0% 10 - 15 NS (0,48)Supérieur 7 13,2% 10,0% 10 - 20Inférieur 7 11,7% 10,0% 8 - 15
Car
acté
ristiq
ues
des
patie
nts
incl
usM
étho
des
et ré
sulta
t
0,009
Nombre total de patients en intention de traiter
0,005
Critère de risque de décès
0,014
Expression du critère principal
Justification de la marge de non-infériorité
0,011
25
26
Nous avons étudié les liens entre deux aspects psychologiques et la représentation du risque
de décès telle que représentée par la valeur de la marge de non-infériorité : le caractère
explicite ou implicite du risque de décès dans le critère principal de jugement et sa
représentation positive (survie) ou négative (mortalité). Ces deux aspects psychologiques
s’avèrent déterminants dans le choix de la marge de non-infériorité et montrent que
l’explicitation du risque de décès (caractère explicite ; mortalité et risque supplémentaire de
décès) est significativement associée à une marge de non-infériorité plus faible.
Finalement, les résultats de l’essai de non-infériorité montrent une tendance au rejet de
l’hypothèse de non-infériorité lorsque la marge de non-infériorité est plus petite.
Nous n’avons pas effectué d’analyse multi variée en raison du nombre restreint d’essais
analysés.
27
V. DiscussionNous avons réalisé une revue systématique des essais en infectiologie de non-infériorité
incluant le risque de décès comme critère de jugement principal et évalué la méthodologie et
la qualité de ces essais afin de trouver les déterminants de la marge de non-infériorité. Notre
recherche a permis de mettre en évidence plusieurs points : l’apport d’une recherche en full-
text dans le moteur de recherche des journaux comme stratégie de recherche bibliographique
des essais ; le défaut de qualité du « reporting » des articles sélectionnés en comparaison aux
critères CONSORT publiés en 2006 [5] et notamment concernant le report de la marge de
non-infériorité , comme cela a déjà été rapporté dans d’autres essais [3]; l’identification des
déterminants de la marge de non-infériorité tels que le coût médical de l’intervention, le
caractère explicite du risque de décès ou encore son expression sous forme de mortalité ou de
survie.
1) SENSIBILITÉ ET VALEUR PRÉDICTIVE POSITIVE DES DEUX STRATÉGIES DE RECHERCHE
La revue systématique des essais de non-infériorité en infectiologie a débuté par la
présélection des articles en les cherchant à partir des bases MEDLINE type
PUBMED/EMBASE et dans les moteurs de recherche des journaux généralistes (Lancet,
NEJM, JAMA, etc.) et spécialistes (Clinical Infectious Diseases, AIDS, Journal of Infectious
Disease, etc.) à fort impact factor. La comparaison des 2 stratégies de recherche
bibliographique a montré que la stratégie de recherche en full-text était très sensible. En effet,
elle retrouvait 100% des articles contre 35% pour PUBMED. Par contre, le taux de faux
positifs était très important : 201 articles supplémentaires à exclure. PUBMED/EMBASE est
l’un des moteurs de recherche les plus utilisés et notre travail montre qu’il existe au moins
une autre méthode (recherche full-text dans les moteurs de recherche) permettant de réaliser
28
une revue systématique avec une meilleure sensibilité mais au prix d’un nombre de faux
positifs important. Il a été assez rapide d’exclure les articles ne correspondant pas à nos
critères d’inclusion en lisant les articles un par un. Mais cette stratégie malgré sa forte
sensibilité présente dans notre expérience une valeur prédictive positive plutôt faible à 21.5%
contre 42.2% pour PUBMED. Ces résultats ne nous permettent pas de recommander cette
stratégie mais pose la question de l’efficience du moteur de recherche PUBMED qui manque
65% des articles correspondant à notre recherche.
Notons que depuis 2006, plusieurs revues des essais de non-infériorité couvrant l’ensemble
des spécialités médicales ou ciblées en infectiologie ont été publiées. Toutes ces revues ont
été effectuées par une stratégie de recherche bibliographique dans PUBMED/EMBASE,
souvent complétée par une recherche dans la librairie Cochrane. Il pourrait être intéressant de
comparer les performances de recherche d’association des différentes méthodes de recherche
afin de trouver la plus efficace, sans oublier la probable variabilité des résultats en fonction du
sujet recherché.
Nos résultats montrent de plus que la parution des critères de qualité de reporting CONSORT
publié dans le JAMA en 2006 par l’équipe de Piaggio et al.[5], qui insistent sur la présence du
mot-clé « non-infériorité » dans le titre comme dans l’abstract, est associée à une amélioration
progressive de la sensibilité d’une recherche bibliographique dans PUBMED/EMBASE (9%
avant 2008 et 18% après 2008). La date 2008 a été choisie en considérant qu’un temps
minimum est nécessaire avant leur adoption, ce d’autant que les essais en cours en 2006 ne
peuvent pas être modifiés. Il existe donc une amélioration dans le temps de la sensibilité
d’une recherche bibliographique dans PUBMED.
Nous avons identifié plusieurs explications à la faible sensibilité du moteur de recherche de
PUBMED. Le mot-clé « non-infériorité » n’est pas indexé. Il ne fait pas partie des « MeSH
terms ». Par ailleurs, le mot-clé est souvent absent du titre et/ou du résumé (dans notre
expérience, respectivement, absent dans 80% et 55% des articles). Son indexation associée à
une meilleure application des critères CONSORT devrait permettre l’identification des
articles manquants.
2) VALEUR DE LA MARGE
Les résultats montrent que la marge de non-infériorité n’est pas justifiée dans la majorité des
articles sélectionnés (85%), un résultat parallèle à ceux du Pr RAVAUD dans le JAMA en
29
2006 (80%)[3]. D’ailleurs, elle trouve une justification statistique ou une référence clinique
dans seulement 12% des articles (6/49). Ces résultats sont retrouvés également dans les
travaux du Pr RAVAUD (respectivement 3% et 11%). La marge de non-infériorité est
nécessaire et doit être justifiée cliniquement. La nécessité de rapporter cette marge et de la
justifier est directement en rapport avec son sens. Parmi nos articles, certains ont rapporté une
marge (exprimée en différence de risque) allant jusqu’à 25% posant, d’une part, la question de
la crédibilité des cliniciens et, d’autre part, la justification d’une telle prise de risque, ce
d’autant que notre critère de jugement principal était le risque de décès. Siegel dans un article
publié dans l’American Heart Journal d’Avril 2000, sur les essais d’équivalence et de non-
infériorité, précisait l’importance de la fixation de la marge au niveau statistique, d’une part,
pour déterminer la puissance de l’essai avant même de parler d’efficacité de médicament et,
d’autre part, où la discussion d’une différence de risque/marge acceptable était inappropriée
dans le cas du risque de décès ; il s’agissait en effet de parler du « nombre de morts
acceptables » dans un essai pour conclure à la non-infériorité d’un nouveau médicament.
Nous avons trouvé un effet significatif du temps avec tendance à la baisse de la marge de non-
infériorité : en médiane, sa valeur a diminué de 15% dans les essais publiés en 2002-2008 à
10% dans les essais publiés en 2009-2012 (p<0,05). De même, sa justification est associée à
une diminution significative de la valeur de la marge de non-infériorité (p<0,01). L’évolution
dans le temps par rapport à l’année 2008 (soit deux ans après la publication des critères
CONSORT) avec une diminution de cette marge de 15 à 10% en médiane pourrait
correspondre à une prise de conscience par les cliniciens du sens d’un essai de non-infériorité
et de la signification clinique de la valeur de la marge fixée. Comme expliqué ci-dessus,
l’importance de la fixation de la marge est statistique et clinique et la marge doit être fixée par
les cliniciens. Il s’agit de trouver la marge pour laquelle le médicament aura au moins
l’efficacité la moindre du traitement contrôle et la plus petite infériorité acceptable au vu d’un
gain secondaire sur le coût, le confort ou encore être une alternative au traitement de
référence. Les cliniciens/chercheurs auraient donc plutôt tendance à considérer cette marge et
à la diminuer notamment dans le contexte de risque de décès, après application des
recommandations CONSORT. La marge restant très peu justifiée, il semblerait qu’elle soit
néanmoins déterminée sur une norme fixée à environ 10% plutôt que sur des critères
statistiques ou cliniques.
Une notion largement utilisée en économie, appelée « l’aversion au risque », pourrait
permettre une analogie réelle entre la prise de risque des cliniciens sur le décès et le gain
30
supposé de l’intervention. L’aversion au risque est un comportement qui pousse un
investisseur à hésiter, voire à ne pas supporter la pression induite par la prise de risques
financiers. Ce serait donc les cliniciens ou laboratoires pharmaceutiques qui consentiraient à
prendre plus de risque en augmentant la marge de non-infériorité : pour s’assurer une place
sur le marché malgré un apport secondaire qui pourrait s’avérer modeste comparé au risque.
Le parallèle est risqué car la comparaison oppose un bien financier à une vie humaine. Mais
dans notre recherche, nous avons observé que lorsque la nouvelle stratégie testée visait
explicitement une diminution du coût de la stratégie, on notait que la marge de non-infériorité
était significativement plus faible (p<0,05). Ce résultat pose une question éthique : les
cliniciens sont ils capables de mettre une valeur sur la vie humaine, la valeur de la marge
dépendant de contingences économiques plutôt que de l’intérêt du patient.
3) CONFLITS D’INTÉRÊTS : LÉGITIMITÉ DES ESSAIS DE NON-INFÉRIORITÉ
La tendance de la valeur de la marge est donc dans notre expérience aux alentours de 10% en
médiane actuellement impliquant au niveau statistique pour avoir une puissance adéquate
(80%) un nombre de sujets à inclure plus important. En effet, plus la marge diminue, plus le
nombre de sujets à inclure augmente au risque de compromettre la faisabilité de l’essai, à
moins de réduire le nombre de sujets et d’augmenter la marge. Cela implique de prendre le
risque de ne pas conclure à la non-infériorité quand on diminue la marge pour avoir un risque
plus acceptable. Le choix de la marge a toujours posé le problème de l’intérêt du patient et de
l’intérêt de l’investigateur.
Nos résultats apportent des arguments au débat de la légitimité des essais de non-infériorité :
Plus la marge est large, plus petit est l’échantillon nécessaire et plus il est facile de démontrer
la non-infériorité et d’adopter de nouvelles thérapeutiques ; plus la marge est large, plus la
prise de risque est importante et la question de ce qui est acceptable ou non prend toute son
importance. Par exemple dans l’étude COMPASS, essai d’équivalence publié par Tebbe et al.
en 1998 dans le J Am Coll Cardiol., le saruplase (thrombolytique) a été déclaré équivalent à la
streptokinase dans l’infarctus post myocardique avec 50% de morts de plus que le groupe
contrôle (concrètement 105 morts pour 1000 patients traités contre 35 morts pour le traitement
de contrôle). D’autres articles comme celui-ci soulèvent la problématique de la valeur de la
marge avec des marges si larges que ce qui est dit « non-inférieur » d’un point de vue
statistique est à remettre en cause d’un point de vue clinique.
31
Comme déjà évoqué ci-dessus, nous avons trouvé une diminution significative de la marge
quand l’avantage recherché était de diminuer le coût médical de l’intervention, c’est à dire
une moindre prise de risque quand il s’agit de diminuer le prix d’un médicament. Les intérêts
commerciaux semblent très présents et en comparaison direct avec le bien des patients, dans
notre cas, le risque de décès. Le fait de pouvoir donner une valeur financière à une vie
humaine rend l’approche des essais de non-infériorité inacceptable.
Garattini et Bertele dans le Lancet 2007 [6] soulignaient en plusieurs points les raisons de
bannir les essais de non-infériorité. L’une d’elle concerne le conflit entre intérêt commercial
et intérêt du patient. D’un point de vue commercial, rechercher la non-infériorité de nouveaux
médicaments est moins risqué que de chercher à prouver la supériorité. Ne pas réussir à
montrer la supériorité d’un nouveau médicament peut détériorer l’image du laboratoire malgré
les données cliniques et statistiques que pourraient apporter l’essai. Démontrer la non-
infériorité permet d’assurer au médicament sa place sur le marché alors que son intérêt
thérapeutique n’est pas réellement établi : au moins aussi efficace avec un avantage non testé.
4) LIMITES
Les résultats présentés sont limités au domaine de l’infectiologie et par le nombre d’articles
retrouvés (49). Pour valider et approfondir ces résultats, le champ d’investigation doit être
élargi à l’ensemble des essais de non-infériorité comportant le risque de décès en critère
principal de jugement notamment la cancérologie, les pathologies cardio-vasculaires ou
encore l’ophtalmologie.
32
VI. CONCLUSION
Notre travail a permis de montrer l’intérêt de l’utilisation des moteurs de recherche
développés par les journaux et leur plus grande sensibilité par rapport au moteur de recherche
PUBMED/EMBASE. Dans le cas des essais de non-infériorité, une meilleure application des
recommandations CONSORT devrait permettre d’identifier la majorité des articles
correspondants en utilisant l’outils PUBMED/EMBASE. Par ailleurs, des recommandations
visant à homogénéiser la détermination de la marge de non infériorité dans les essais dans le
domaine de l’infectiologie, devraient être édictées.
33
VII. REFERENCES
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interests. Lancet. 2007 Dec 1;370(9602):1875-7. Epub 2007 Oct 23.
34
ANNEXE 1
From: Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials: Extension of the CONSORT 2010 StatementJAMA. 2012;308(24):2594-2604. doi:10.1001/jama.2012.87802
35
36
ANNEXE 2
Recherche Full Text dans le moteur de recherche du NEJM
37
ANNEXE 3
156 articles d'essais randomisés contrôlés de non-infériorité avec un critère de jugement incluant la survie
184 articles d'essais randomisés contrôlés de non-infériorité
Articles exclus après la lecture du titre et l'abstract (N=271)- Cancérologie - Cardiologie - Diabétologie et autres
Articles exclus (N=72): - 8 Revues [1-8]- 3 Etudes observationnelles [9-11]- 17 Pooled analysis [12-28]- 11 essais de supériorité de phase 2 [29-39]- 23 essais de supériorité de phase 3 [40-62] - 4 essais d’équivalence [63-66]- 2 analyses secondaires [67, 68]- 4 follow-up d'essais de non-infériorité [69-72]
Articles exclus (n= 28): [73-100]- 28 essais de non-infériorité avec critère de jugement n’incluant pas la survie
256 articles traitant l’infectiologie (lecture de l'article en totalité)
553 articles identifiés dans PUBMED/EMBASE et les journaux sélectionnés
38
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249. Laurent, C., et al., Monitoring of HIV viral loads, CD4 cell counts, and clinical assessments versus clinical monitoring alone for antiretroviral therapy in rural district hospitals in Cameroon (Stratall ANRS 12110/ESTHER): a randomised non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2011. 11(11): p. 825-33.
250. Lienhardt, C., et al., Efficacy and safety of a 4-drug fixed-dose combination regimen compared with separate drugs for treatment of pulmonary tuberculosis: the Study C randomized controlled trial. JAMA, 2011. 305(14): p. 1415-23.
251. Mermin, J., et al., Utility of routine viral load, CD4 cell count, and clinical monitoring among adults with HIV receiving antiretroviral therapy in Uganda: randomised trial. BMJ, 2011. 343: p. d6792.
252. Swaminathan, S., et al., Efficacy and safety of once-daily nevirapine- or efavirenz-based antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculosis: a randomized clinical trial. Clin Infect Dis, 2011. 53(7): p. 716-24.
253. Cornely, O.A., et al., Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis, 2012. 12(4): p. 281-9.
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RESUME
Introduction: Un essai de non-infériorité vise à démontrer qu’une intervention expérimentale
ne fait pas moins bien que l’intervention de référence avant d’établir un avantage spécifique.
Le plan expérimental doit fixer une « marge de non-infériorité » au-delà de laquelle la perte
de chance n’est plus acceptable sur le critère de jugement principal.
Méthodes: Nous avons effectué une recherche sur PUBMED/EMBASE et les moteurs de
recherche des journaux généralistes et spécialistes entre 2001 et 2012 en infectiologie. Nous
avons exclus les articles ne traitant pas l’infectiologie, les études non-randomisés, les essais
de supériorité, d’équivalence et de suivi. La qualité des publications a été évaluée selon une
grille de lecture standardisée reprenant les critères CONSORT publiés en 2006 et d’autres
éléments. Une double lecture a été effectuée.
Résultats: Sur les 256 articles identifiés, 55 essais de non-infériorité comportent le risque de
décès en critère de jugement principal. La recherche sur PUBMED/EMBASE ne permet
d’identifier que 35% des articles. Ceci est lié à l’absence du mot clé « non-infériorité » dans le
titre et l’abstract et à l’absence d’indexation de ce type d’article. 45% des résumés suivent
l’ensemble des recommandations CONSORT. La valeur de la marge est rarement justifiée
(12%). Plusieurs facteurs subjectifs sont significativement associés à une valeur plus faible de
la marge : la publication des critères CONSORT, une recherche clinique visant la baisse des
coûts médicaux, le caractère explicite du risque de décès dans le critère principal de jugement
et son expression sous forme de mortalité plutôt que survie.
Conclusion : Les moteurs de recherche des journaux présentent une alternative intéressante
lorsque PUBMED n’est pas suffisamment sensible. L’indexation du mot « non-infériorité »
dans MESH et le suivi des CONSORT est nécessaire pour mieux identifier les essais de non-
infériorité. La marge de non-infériorité semble liée à des facteurs subjectifs.
Mots-clés : essai de non-infériorité, revue systématique, marge de non-infériorité,
infectiologie, risque de décès
![[XLS]dallascityhall.comdallascityhall.com/departments/sustainabledevelopment... · Web view200-amp panel relocate; surge protection 1403171026 6932 GREENVILLE AVE Ste:A ASCENT CORP](https://img.pdfslide.us/doc/110x75/5ae8065a7f8b9acc268f8125/xls-view200-amp-panel-relocate-surge-protection-1403171026-6932-greenville-ave.jpg)
