Interactions médicamenteuses en cancérologie Focus sujet âgémao-monaco.org/2019/wp-content/uploads/2019/04/VLV_DDI... · 2019. 4. 23. · 3 +DEX NK 1 MEC 5-HT 3 + DEX LEC 5-HT

Jeudi 14 Mars 2019

Parcours de Soins de

la Personne Âgée

VINCENT LAUNAY-VACHER

SERVICE ICAR – CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE

Interactions médicamenteuses

en cancérologie – Focus sujet âgé

p 2

TABLE OF CONTENTS

❑ Liens Indirects

▪ Service ICAR (Recherche Clinique) : Bayer, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Teva

▪ GPR (www.sitegpr.com) : Bayer, Gilead, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Roche

▪ C-KIN (Cancer & the Kidney International Network) : Helsinn, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Tesaro

▪ eJournaux (www.LeCancer.fr) : Amgen Biosimilaires, Boehringer-Ingelheim, MSD, Pfizer/Hospira, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Tesaro

❑ Liens Directs (Hospitalité, Interventions, Conseil, …)

▪ Bayer, Pierre Fabre Oncologie, Merck, Onxeo, Roche, Sanofi, Sandoz, Tesaro

Liens d’intérêts (3 ans)

Principes et Définitions1 :

- Les liens d’intérêts peuvent susciter des conflits d’intérêts

- Tout lien d’intérêts ne constitue pas un conflit d’intérêts

1Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d’intérêts et de

gestion des conflits d’intérêts. Juillet 2013

http://www.sitegpr.com/

http://www.lecancer.fr/

Interactions Médicamenteuses

Deux « familles » d’interactions entre médicaments

3

Famille Définition

Pharmacodynamiques « action du médicament sur l’organisme »

Conséquences directes :efficacité + toxicité

Pharmacocinétiques « action de l’organisme sur le médicament »

Conséquences directes : sur les concentrations de médicament


Deux « types » d’interactions pharmacocinétiques entre médicaments

4

Famille Définition Type(s)

Pharmacodynamiques « action du médicament sur l’organisme »

Conséquences directes :efficacité + toxicité

Pharmacocinétiques « action de l’organisme sur le médicament »

Conséquences directes : sur les concentrations de médicament

Métaboliques

de Transport

Interactions Pharmacocinétiques

Interactions Métaboliques

▪ Rôle / Finalité du métabolisme des médicaments

5

Xénobiotique(médicament)plutôt hydrophobe

Métabolite(s)plutôt hydrophile

Excrétionurinaire ou biliaire

XOH ou XOR


▪ Cytochrome P450 (CYP)

- Une douzaine (sur 50) impliquée dans le métabolisme des médicaments

- 1/3 des CYP sont responsables de 90% du métabolisme

CYP distribution

CYP 2C11

16%CYP 2E1

13%

CYP 2C6

6%

CYP 1A6

8%

CYP 1A2

13%

CYP 2A6

4%

CYP 2D6

2% other

7%

CYP 3

31%

CYP 3

CYP 2C11

CYP 2E1

CYP 2C6

CYP 1A6

CYP 1A2

CYP 2A6

CYP 2D6

other

Metabolic Contribution

CYP 2D6

30%

CYP 1A2

2%CYP 2C9

10%

other

3%

CYP 3A4

55%

CYP 3A4

CYP 2D6

CYP 2C9

CYP 1A2

other

hepatic only

also small intestine


6


▪ Trois mécanismes d’interaction sur les Cytochromes

▪ Par compétition


7

▪ Par inhibition

▪ Par induction


Interactions de Transport

▪ Interaction par compétition ou blocage du transporteur

8


9

MULTIPLICITÉ + UBIQUITÉ des transporteurs => COMPLEXITÉ


MULTIPLICITÉ + UBIQUITÉ des transporteurs et des CYP => COMPLEXITÉ

10

Entérocyte

Cytochromes P450

Metabolic Contribution

CYP 2D6

30%

CYP 1A2

2%CYP 2C9

10%

other

3%

CYP 3A4

55%

CYP 3A4

CYP 2D6

CYP 2C9

CYP 1A2

other

hepatic only

also small intestine


Pour compliquer encore :

11

Inactif ?

Actif ?

Xénobiotique(médicament)plutôt hydrophobe

Métabolite(s)plutôt hydrophile

Excrétionurinaire ou biliaire

XOH ou XOR

Inactif ?

Actif ?


Pour compliquer encore :

▪ Métabolisme ACTIVATEUR

12

Inactif

ACTIF

Inhibition du métabolisme : Perte d’activité Inefficacité

D’après McLeod AK et al. Drug Metab Dispos 2017


Inhibition d’un métabolisme activateur => Inefficacité

▪ Tamoxifène (activé par CYP2D6) et Paroxétine (inhibe CYP2D6)

13

Paroxétine et Fluoxétine sont contre-indiquéesavec le Tamoxifène

p>0.05

+24%

+50%

+91%

2430 patientes post-ménopause630 traitées par antidépresseurSuivi 2,4 ans

McLeod AK et al.Drug Metab Dispos 2017

Kelly CM et al. Brit Med J 2010

Chimios (Cancer du Sein)

3A4 2D6 2C9

Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind.

Docétaxel

Paclitaxel

Doxorubicine

Épirubicine

Vinorelbine

Capécitabine

5-Fluorouracile

Cyclophosphamide

Éribuline

Gemcitabine

14Adapté de Rey JB, et al. J Pharm Clin 2012 et Base de Données Propriétaire Interactions Médicamenteuses www.SiteGPR.com

Hormono et TC (Cancer du Sein)

3A4 2D6 2C9

Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind. Sub. Inh. Ind.

Létrozole

Tamoxifène

Exémestane

Fulvestrant

Anastrozole

Évérolimus

Palbociclib

Ribociclib

Abémaciclib

Lapatinib

Trastuzumab

Pertuzumab 15

Adapté de Rey JB, et al. J Pharm Clin 2012etBase de Données Propriétaire Interactions Médicamenteuses www.SiteGPR.com


En pratique▪ Éviter d’ajouter des médicaments qui risquent d’interagir :

- avec les médicaments du cancer

- avec les autres médicaments reçus par le patient

16

Attention à la prévention des NVCI

▪ Appliquer systématiquement les recommandations internationales (MASCC-ESMO) ou Référentiel AFSOS http://www.afsos.org/wp-content/uploads/2018/02/NVCI-MAJ-J2R-DECEMBRE-2017-VF.pdf

▪ Interactions médicamenteuses CYP3A4 +++

- Antagonistes récepteurs 5-HT3 (« Sétrons ») : Substrats CYP3A4

- Antagonistes récepteurs NK-1(« Pitants ») :

– Aprépitant et Nétupitant : Substrats et inhibiteurs CYP3A4

– Rolapitant : Pas d’interactions sur 3A4


17

Roila F et al. Ann Oncol 2016

Potentiel émétogène Prophylaxie anti-émétique

HEC non AC 5-HT3 + DEX + NK-1

HEC AC 5-HT3 + DEX + NK-1

Carboplatine 5-HT3 + DEX + NK-1

MEC 5-HT3 + DEX

LEC 5-HT3 OU DEX OU DOP

http://www.afsos.org/wp-content/uploads/2018/02/NVCI-MAJ-J2R-DECEMBRE-2017-VF.pdf



- avec les médicaments du cancer

- avec les autres médicaments reçus par le patient

▪ Informer et surveiller les co-administrations de médicaments ou de CAM

- Informer les patients

- Un avis doit être pris avant toute prise de médicament ou de complément alimentaire ou de plante (gélules, tisanes, etc…)

18

Kriel I et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 7S; abstr 89)ASCO Cancer Survivorship Symposium, Orlando, 16-17 Février 2018


Interactions avec les plantes

▪ Jus de pamplemousse1 => Inhibe le 3A4

-Un verre de 200 mL => Inhibition jusqu’à 72h

-Augmentation de 1600% des concentrationsde statines => Rhadbomyolyse

-ITK et Jus de pamplemousse2

–Augmentation de 250%

–Torsades de pointe

–Toxicité médullaire

191) Rey JB. J Pharm Clin 2013; 2) Mouly S et L. Pharmacol Res 2017


Interactions avec l’alimentation

▪ Flavonoïdes (alimentation courante) => Compétition sur BCRP

- Thé, huile d’olive, fruits rouges, ail, pomme, raisin, épinards, brocolis, oignons

20

Anticancéreux substrats de BCRP

AxitinibDaunorubicineÉtoposideImatinibIrinotécanSN38 (métab actif irinotécan)LapatinibMéthotrexateMitoxanthronePemetrexed

SorafenibSunitinibTéniposideTopotécan

Autres médicaments substrats de BCRP

PantoprazoleApixabanBocéprévirBupropionHydrochlorothiazideCimétidineCiprofloxacineDipyridamoleDolutegravirÉrythromycineFluvastatine

FurosémideGlibenclamideLamivudineRivaroxabanRosuvastatineSildénafilVardénafil

Lee CA et al. Drug Metab Dispos 2015Interactions entre médicaments



- avec les médicaments du cancer- avec les autres médicaments reçus par le patient

▪ Informer et surveiller les co-administrations de médicaments ou de CAM- Informer les patientes- Un avis doit être pris avant toute prise de médicament ou de complément alimentaire ou de plante

(gélules, tisanes, etc…)

▪ Attention aux traitements des maladies associées (surtout chroniques)- Progrès de la cancérologie

– Des guérisons / Des survies qui s’allongent– Développement des traitements oraux + Durées de traitement plus longues

- Progrès de la médecine– Des sujets âgés de plus en plus nombreux– Des sujets âgés en bonne forme => Onco-Gériatrie

21


Chez le sujet âgé atteint de cancer▪ 142 patients de 65 à 101 ans

- Moyenne 77,7 ans

▪ Cancers :

- 1/3 hémato

- 2/3 tumeurs solides

▪ Comorbidités :

- 7,4 en moyenne

22Nightingale G et al. J Geriatr Oncol 2018, published online March 3 2018


Chez le sujet âgé atteint de cancer▪ 244 patients de 70 à 91 ans

- Médiane 75 ans

▪ Cancers :

- Tumeurs solides : Majorité

- LNH : 13,4%

- Non précisé 22,5%

▪ Comédications :

- 11,5 en moyennede 3 à 41 !

▪ DDI avec anticancéreux :

- 32 DDI level 1 (14,2% des patients)– « Potentially severe or life-threatening »

- 25 DDI level 2 (6,6% des patients)– « may cause deterioration in patient’s clinical status »

23Popa MA et al. J Geriatr Oncol 2014


Chez le sujet âgé atteint de cancer

▪ Danish cancer patients2

- (≥70) 1996-2006 (n=11,635):

- 35% ≥ 5 prescription drugs daily

▪ US cancer patients3

- (≥ 61) 2011-2013 (n=234)

- 84% ≥ 5 drugs daily

- 43% ≥ 10 drugs daily

24

1) Hashibe M et al. J Cancer Surviv 20162) Jørgensen et al. J Geriatr Oncol 20123) Nightingale et al. J Clin Oncol 2015

1


25


Où trouver l’information ?

▪ GPR- Inscription gratuite

- Réservé professionnels de santé

- Section interactions médicamenteuses :

– Livrets iMED® pour TKI

26http://www.SiteGPR.com

Interactions sur GPR

27

Outil Interactions

Interactions avec 1700 autres médicaments

http://www.SiteGPR.com






– Livrets iMED® pour TKI– Outils d’analyse d’ordonnance

» Clinique» Prédictif» Centré sur le patient» Mise en Ligne Mars 2019

• 1588 DCI• 225 enzymes• 106 transporteurs

28



Module DIANE

Interactions sur GPR

29

Outil Interactions

• Outils d’analyse d’ordonnance• Clinique• Prédictif• Centré sur le patient• Mise en Ligne Q1 2019

• 1588 DCI• 225 enzymes• 106 transporteurs

Module DIANE

MERCI !

30

31


C’est un problème concret car les patientes sont polymédiquées :(données d’une étude US sur 1126 patientes survivors cancer du sein)

32Ali MM et al. J Cancer Surviv 2017

▪ Pour une symptomatologie appelant une automédication / conseil pharmacien officine / médecin généraliste (plantes ou médicaments OTC)

▪ 44% ont des bouffées de chaleur ou sueurs nocturnes

▪ 30% insomnies

▪ 27% fatigue

▪ 24% anxiété

▪ 24% douleurs

▪ …/…

▪ Pour une pathologie chronique associée

▪ 16% présentent une HTA

▪ 16% problèmes digestifs

▪ 16% dépression

▪ 13% dyslipidémie

▪ 13% ostéoporose

▪ …/…



▪ Cytochrome P450 (CYP)

33

▪ 1 médicament peut être substrat de plusieurs CYP

▪ Existence de métabolites intermédiaires multiples

▪ Eux-mêmes substrats de différents CYP

=> pour donner naissance au mêmemétabolite principal



▪ Par compétition sur le Cytochrome P450 (CYP)

34

CYP 3A4

Médicament

Si 2 médicaments sont substrats du CYP3A4 :- Compétition au site de fixation- L’un des médicaments (ou les

deux) sera moins fixé que lorsqu’il est seul

- Son métabolisme sera réduit



▪ Par inhibition du Cytochrome P450 (CYP) => Ralentissement du métabolisme

35

IC50 :Concentration d’inhibiteur pour réduire de 50% l’activité enzymatique

Tests d’inhibition du CYP3A4(substrat = midazolam)

Potentiel inhibiteur



▪ Par induction du Cytochrome P450 (CYP) => Accélération du métabolisme

36

Tests d’induction du CYP3A4 par la rifampicine

Activité

Expression



- avec les médicaments du cancer- avec les autres médicaments reçus par le patient

▪ Informer et surveiller les co-administrations de médicaments ou de CAM- Informer les patientes- Un avis doit être pris avant toute prise de médicament ou de complément alimentaire ou de

plante (gélules, tisanes, etc…)

▪ Attention aux traitements des maladies associées (surtout chroniques)- Progrès de la cancérologie- Progrès de la médecine

▪ Il faut une source d’information fiable et accessible

37

Interactions avec les plantes

▪ Harpagophytum (douleurs articulaires)ou Orthosiphon (diurétique « naturel »)=> Inhibent la Pgp

- Altération de l’efficacité de la doxorubicine

▪2Sauge (bouffées de chaleur) => Inhibe 2D6

- Altération de l’efficacité du tamoxifène


38

En Écosse, 38% des patientes présentant un cancer du sein sous hormonothérapie déclarent consommer des préparations de phytothérapie interagissant avec leur traitement1

1McLay JS et al. Eur J Clin Pharmacol 2012; 2Rey JB. J Pharm Clin 2013

39



▪ Les Résumés des Caractéristiques des Produits (RCP)



▪ Sociétés Savantes : ESMO- Accès réservé aux membres

- Fiches pour chaque TKI :– Erlotinib– Imatinib– Pazopanib– Regorafenib– Sorafenib– Sunitinib– Vandetanib– Vemurafenib

- Documents pour les patients

40http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/Drug-Drug-Interactions-with-Kinase-Inhibitors






– Livrets iMED® pour TKI

41


Interactions avec 1700 autres médicaments



▪ GPR

42http://www.SiteGPR.com


Interactions de Transport

▪ Transporteurs membranaires : « Canaux protéiques », réactifs (consomment de l’énergie), qui transportent les médicaments

43

44


Attention à la prévention des NVCI▪ Palbociclib1

- Nausées : 34,2%

- Vomissements : 17,1%

▪ Ribocliclib2

- Nausées : 51,5%


▪ Abémaciclib3

- Nausées : 45,1%


1) European Medicines Agency, EPAR Kisqali, MAJ 30/08/2017, Accessed 30/10/2017;2) Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016; 3) Sledge GW et al. J Clin Oncol 2017

Roila F et al. Ann Oncol 2016


Peuvent se produire à chacune des Phases de la pharmacocinétique

45


46


▪ Tamoxifène et polymorphisme de CYP2D6

2) Gueguen Y et al. Ann Biol Clin 2006

1) van der Weide J et al. Ann Clin Biochem 1999

3) Schroth W et al. JAMA 2009

7 ans 7 ans 7 ans


Les médicaments récents aussi sont concernés

▪ Palbociclib

- Métabolisé par CYP3A4

- Faible inhibiteur de CYP3A4

▪ Ribocliclib

- Métabolisé par CYP3A4

- Faible inhibiteur de CYP3A4

- Inhibiteur de CYP1A2

▪ Abémaciclib

- Métabolisé par CYP3A

47Spring LM et al. The Oncologist 2017



▪ Ressource Sociétés Savantes : ESMO




▪ Exemples de médicaments inhibiteurs de CYP2D6

49Baldin B et al. Lettre du Cardiologue 2000













Fiche individuelle pour chaque TKI :• Erlotinib• Imatinib• Pazopanib• Regorafenib• Sorafenib• Sunitinib• Vandetanib• Vemurafenib





Documents téléchargeables pour les patients


Interactions sur l’Absorption

▪ Interactions physico-chimiques entre médicaments

- Ralentissement de la résorption : Tmax retardé

– Ex : fer oral et topique gastrique

- Parfois diminution de Cmax : chélation des produits

– Ex : calcium et phosphore

▪ Interactions avec l’alimentation : diminution de l’absorption

– Ex : capécitabine à prendre en dehors des repas

54


Interactions sur la Distribution

▪ Liaison aux protéines plasmatiques

- Rapport forme libre / liée = active / non active

- Forme libre se lie au récepteur ou distribue dans le compartiment effecteur

55

Compartimentspériphériques


Interactions sur la Distribution

▪ Liaison aux protéines plasmatiques

- Rapport forme libre / liée = active / non active

- Forme libre se lie au récepteur ou distribue dans le compartiment effecteur

▪ Principalement albumine : liaison ± forte (affinité)

- Compétition => impact sur concentrations plasmatiques

– Ex : AVK / AINS => risque hémorragique par déplacement de l’AVK

- Attention à l’hypoalbuminémie => toxicité ?

– Ex : docétaxel => risque accru NS / NF ?56


dans le cancer du sein métastatique

Vincent LAUNAY-VACHERService ICAR – CHU Pitié-Salpêtrière – ParisGPR – www.sitegpr.com