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Bruce H.R. Wolffenbuttel, MD PhDDept of Endocrinology, UMC Groningenwebsite: www.umcg.net & www.gmed.nl

Twitter:  @bhrw

Insulin therapy in various type 1 diabetes patients ‐ workshop 

Case no. 1

• Male of 35 years of age• T1DM for over 20 years• Relatively limited microvascular complications

• Uses multiple insulin regimen consisting of insulin glargine and insulin aspart before the main meals

• For his glycaemic control: see the recording made with an iPro (blinded continuous glucose sensor)

• What would be your strategy, and what would be your advice to the patient ?

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Insulin treatment in type 1 diabetes

• Mimic normal physiology

• Normal physiology = 3 main meals Fast‐acting or  ultra‐fast‐acting insulin Basal = longacting insulin at bedtime (NPH or analogue)

• Treatment needs to be adjusted the local or country nutritional habits, exercise, etc.

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Goals of treatment

Blood glucose Good Acceptable Poor

Fasting (mmol/l) 4 – 7 7 – 8 > 8

Before the main meals (mmol/l)

4 – 7 7 – 8 > 8

Postprandial (mmol/l) < 9 9 – 10 > 10

At bedtime 7 – 9 9 – 10 > 10

Action profile of current day insulin preparations

4

Fast‐acting (normal/regular) insulin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14uren

Actrapid

Humulin regular

Isuhuman Rapid

hours

Ultrafast‐acting insulin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15uren

Insulin aspart

Insulin lispro

Insulin glulisine

hours

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Ultrafast‐acting insulin

• ‘Reconstructed / modified’ insulin: • Insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisin

• Faster resorption from the subcutaneous tissue

• But also shorter‐acting, around 4‐5 hours• May be too short when long period between lunch and dinner• Patients may need additional injection with basal insulin, 

eventually taking 2 x daily a basal insulin, 3 x fast‐acting insulin before meals

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Insulin profiles

0 60 120 180 240 300 360 420 480Meal Minutes

Endogenous insulinFast‐acting insulinUltrafast‐acting insulin

Insulin (mU/L)

60

50

40

30

20

10

0

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Hypoglycaemic events during treatment with insulin aspart and human insulin

Insulin aspart  Human insulin  RR (95% CI) P‐valueN       /pt‐year   N         /pt‐year

Minor 1590   35.8 1752      38.2 0.93 (0.87‐1.00) 0.048Major all 38    0.85 51 1.12 0.72 (0.47‐1.09) 0.12night 9     0.80 31 2.70 0.28 (0.13‐0.59) 0.001daytime 29    0.86 20 0.58 1.38 (0.78‐2.45) 0.27

Heller et al. Diab Med 2004;21:769‐75 

Self‐monitored blood glucose profiles obtained during the last week of treatment periods

human insulin (■, solid line), insulin aspart (∆, dashed line)

Heller et al. Diab Med 2004;21:769‐75 

HbA1c

7.7

7.7

8

Longacting insulin (NPH, Neutral Protamine Hagedorn)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Humulin NPH

Insulatard

Isuhuman Basal

hours

Twice daily insulin mix

Breakfast Lunch Dinner          Bedtime

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Multiple insulin injection regimen

Breakfast Lunch Dinner  Bedtime

Long‐acting insulin analogues

• ‘Modified’ insulin: • Insulin glargine, insulin detemir

• Slow and gradual resorption from the subcutaneous tissue

• More comparable action from day to day, less variation, hence less variation of the fasting blood glucose

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Phe Val Asn Gln His

Gly  Ile  Val Glu Gln Ile

His

Glu

Leu

Cys Asn

Gly Phe Pro Lys

Gly

Arg Arg

Replacement

Added

Insulin glargine (LantusR)

21A‐Gly‐30Ba‐L‐Arg‐30Bb‐L‐Arg humaan insuline(di‐arginyl insuline)

Acid insulin (pH 4.5), will after injection ……..Subsequently gradual uptake into the blood stream

Insulin glargine (LantusR)

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Insulin detemirLysB29(N‐tetradecanoyl)des(B30) human insulin

A-chain S

S

Gly

Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro LysPhe

Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Leu Tyr Gln Leu Asn Cys AsnTyrGluSerCys

S

1 2 3 4 5 96 7 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 0 21

B-chain

S

1 2 3 4 5 96 7 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Mode of action of insulin detemir

resorption

distribution

binding tocells in the body

Insulin pen device

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Where to inject insulin ?

NPH/Long‐acting

(U)short‐acting

• Long‐insuline the upper leg (slower resorption of insulin)

• Mix‐insulines:  Morning: in the abdomen Evening: in the leg

• Rotate injection sites• Resorption of insulin is influenced 

by temperature, sports/exercise, massage

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Modern insulin treatment with pumps

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Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII)

• Advantages• More natural mode of administration of insulin (but still 

by subcutaneous route !)

• More predictable resorption of insulin into the blood• Better glycaemic control with less hypoglycaemia

(especially with ultrafast‐acting analogue in pump)

• Smaller chance of severe hypoglycaemia (coma)• More normal living

• Disadvantages• Slightly faster glycaemic derangements / keto‐acidosis• Skin infections

Reasons to start insulin pump treatment

• Achieve better glycaemic control• Repeated and /or severe hypoglycaemia• Pregnancy or desire to become pregnant• Improve insulin sensitivity• The “Dawn” phenomena • Diabetic complications despite reasonable glycaemic control• Variable work / daily activities

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CSII in the DCCT study

• 34% of the patients was using an insulin pump• HbA1c was 0.2 ‐ 0.4% lower in the pump patients

• Comparable number / severity of hypoglycaemia• (remember: this was still in the period before ultrafast‐acting analogues)

• Severe hypo’s: 1 episode per 5.6 patient‐years• Infections: 1 episode per 8.3 patient‐years

Dawn phenomena

• Early morning hyperglycaemia caused by rise of cortisol and other BG‐increasing hormones

• Difficult to correct with long‐acting insulin, pump is perfect as a treatment for this

Somogyi effect

• Reactive hyperglycaemia as a reaction on a nocturnal  hypoglycaemia

• Its relevance is still under debate

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Causes of fasting hyperglycaemia

Innovations: the artificial pancreas … 

De Vries H. 2014

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Innovations: developments in insulin therapy

Innovations: faster acting insulin analogues

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To pump or not to pump …..Learn to critically review the literature ….

To pump or not to pump ….. Learn to critically review the literature ….

Insulin pen users:were older

were less well educatedhad longer duration of diabetes

had higher bloodpressurehad more cardiovascular disease      

but similar HbA1c levels