Insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus:treatment guidelines, clinical evidence and patterns of useof basal vs premixed insulin analoguesdr wulan saripembimbing dr Hemi sinorita SpPD KEMD

Allan Vaag and Srens Lund1Department of Endocrinology, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 Copenhagen, Denmark and 1Steno Diabetes Centre, Gentofte, Denmark(Correspondence should be addressed to A Vaag; Email: allan.vaag@rh.regionh.dk)

AbstractThis review addresses the apparent disconnect between international guideline recommendations,real-life clinical practice and the results of clinical trials, with regard to the initiation of insulin usingbasal (long-acting) or premixed insulin analogues in patients with type 2 diabetes (T2D). Englishlanguage guidelines vary considerably with respect to recommended glycaemic targets, the selection ofhuman vs analogue insulin, and choice of insulin regimen. Randomised trials directly comparinginsulin initiation between basal and premixed analogues are scarce, and hard endpoint outcome dataare inadequate. The evidence presented suggests that a major component of the HbA1c not beingattained in every day clinical practice may be a result of factors that are not adequately addressed inforced titration trials of highly motivated patients, including failure to comply with complex treatmentand monitoring regimens. Enforced intensification of unrealistic complex treatment regimens andglycaemic targets may theoretically worsen the psychological well-being in some patients. More simpleand sustainable treatment regimens and guidelines are urgently needed. As for the use of insulin inT2D, there is limited evidence to convincingly support that initiation of insulin using basal insulinanalogues is superior to initiation using premixed insulin analogues.While awaiting improved clinicalefficacy and cost-effectiveness data, practical guidance from national and international diabetesorganisations should consider more carefully the importance of: i) being clear and consistent; andii) the early implementation of sustainable and cost-effective insulin treatment regimens with anemphasis on optimising treatment ease of use and patient compliance.

PENDHULUANpemberian terapi pada DM2NO secara signifikan mengalami perbaikan secara menyeluruh oleh dokter diperlukan untuk memilih penambahan jumlah terapi oreal atau injeksi. Sebagai tambahan pengaruh keuntungan dan kerugian setiap golongan obat, juga adanya perbedaan secara subtansial pada efikasi dan keamanan terapi pada obat dengan golongan yang sama. Kita juga memulai mengidentifikasikan pasien yang kelihatanya tidak respon dengan terapi, dengan kontrol ula darah yang buruk, sering mengalami efek samping pemberian obat [ severe hipoglikemi, penambahan berat badan] dan atau perkembangan komplikasi makro dan mikrovaskuler. Tentu saja, perbedaan penggolongan dari populasi DM tipe 2, resistensi yang berat terhadap terapi farmakologi yang tersedia sebaik terapi non farmakologi untuk menurunkan kadar glukosa, mungkin sejumlah efek buruk dari control resiko kardiovaskuler (ACCORD) study. Tentu saja kelompok seperti yang tersebut diatas severely therapy-resistant pasien dengan DM2NO denga hubungan berbentuk kurva U antara HbA1c an mortalitas yang diamati di UK General Practice Research Database (GPRD). Perlu dicatat bahwa kurva bentuk U atau J antara HbA1C dan kematian juga diamati pada orang tanpa diabetes, sebagai contoh tingkat HbA1C dianggap normal dan tidak dipengaruhi penurunan glukosa darah. Hasil ini dapat menunjukan terapi individu dan pencapaian tujuan, diketahui bahwa beberapa pasien DM2NO yang resisten terhadap terapi tidak harus bertujuan menurukan target HbA1C dibawah 7,5%.Sedangkan efek samping kardiovaskuer yang terkait dengan DM2NO telah dilaporkan pada beberapa penelitian, adanya peningkatan mengenai efektivitas biaya yang digunakan untuk menurunkan gukosa dibandingkan dengan misalnya regimen terapi antihipertensi dan penurunan ipid pada DM2NO.sementara itu, prevaensi DM2NO terus meningkat, beban peningkatan yang besar dari DM2NO pada system kesehatan yang sudah tidak mampulagiTerlepas dari infrastruktur kesehatan dan perbedaan tingkat HbA1C yang direkomendasikan, beberapa survey menunjukan jumlah pasien yang teralu banyak, dan faktanya beberapa pasien memerlukan terapi insuin, tetap berada diatas bahkan rekomendasi paling konservatif untuk target glikemik. Terapi insuin biasanya dimulai pada saat akhir perjaanan penyakit dan pada beberapa pasien setelah beberapa tahun dengan kadar gula yang tinggi. Sebuah penelitian baru baru ini menemukan median populasi HbA1C antara 7,8%-8,1%, tetapi niai HbA1C yang tinggi 9%dan 10%sebeum pengobatan yang intensif kombinasi OAD atau inisiasi insulin. Pasien dan dokter mempunyai hambatan untuk menggunakan insulin termasuk peningkatan hipoglikemia dan penambahan berat badan. Kekerapan dan kerumitan saat penyuntikan menjadi pertimbangan pasien yang akan menirima terapi insulin.Cara yang paling nyaman dan mudah untuk memuai terapi insulin pada pasien DM2NO adalah penggunaan insulin basa long acting sebelum tidur atau injeksi insuin pre mixed sekali sebelum atau beberapa kali setelah makan. Sementara kebenyakan penelitian mendukung ide bahwa ketersedian bentuk anaog insuin dari pre mixed dan basa lebih unggul dari human insulin dari resiko hipoglikemia. Kurangnya keseragaman consensus mengenai regimen yang dianjurkan untuk memuai pengobatan insuin pada pasien DM2NO.jurnal ini memutuskan meneliti anatara rekomendasi guildline, praktek klinis kehidupan sehari hari, dan hasil uji klinis yang berkaitan dengan penggunaan basal (sekali sehari)dan pre mixsed (sekali atau dua kali sehari) isulin analog. Bukti menunjukan bahwa komponen HbA1C tidak tercapai pada praktek rutin merupakan hasil yang tidak dibahas dalam uji titrasi klinis, seperti kompleksitas regimen pengobatan saat ini dan titrasi insulin, keduanya mungkin memeiliki efek negative terhadap kepartuhan pengobatan.seperti kompleksitas rejimen pengobatan saat ini dan titrasi insulin, yang keduanya mungkin memiliki negatif pada kepatuhan pengobatan.

metodologipublikasi yang relevan dilakukan oleh PUBMED denah melakukan pencarian literature pada periode januari 1990 hingga juni 2010. Penelitian lain terpilih bilbliografi ertikel. Kriteria pencarian menggunakan Medical Subject Headings (MeSH): basal insulin, premixed insulin, insulin, DM2NO guildline: randomized contro trial faser 1, fase 2, fase 3, fase 4, clinical trial. Pencarian publikasi ini menggunakan bahasa inggris melalui google.Dilakukan tinjuan awal untuk semua judul dan abstrak.Jika dianggap sesuai dilakukan peninjauan lebih lanjut terhadap artikel yang lebih lengkap. Peneletian randomisasi dimasukan jika setidaknya saah satu kelngkapan trial terdiri dari pengobatan baik dengan basal insulin, premixed insulin, insulin analg dengan kombinasi terhadap OAD

Uji klinis

Saat ini yang paling mendekati untuk terapi insuin awal adalah pengobatan dengan basa atau premixed insulin. Meskipun banyak guidine yang merekomendasikan pre mixed insuin dua kali sehari sebagai terapi awal, premixed insulin terdokementasikan baik pada beberapa pasien yang target glikemik teracapi dengan injeksi satu kali sehari. Pemilihan rejimen secara historis merupaan refleksi dari praktek pribadi dan referensi dokter, termasuk penilaian tentang kadar glukosa darah puasa dan prandial dan factor gaya hidup. Menariknya sangat sedikit penelitian yang membandingkan langsung inisiasi regimen insulin basal dan premixed analog dengan desian randomized contro trial.Sebuah tinjuan sistematis dan meta analisis dari regimen insulin basal dan premixed termasuk 4 penelitian yang tersebut diatas di analisa HbA1C dan berat badan, menunjukan bahwa premixed insulin dua kali sehari menurunkan HbA1C 0,45% q, tetapi berat badan bertambah 1,3kg yang secara statistic tidak bermakna (CI 0.4 sampai 3 kg). hipoglikemi tidak dapat dianaisis karena variasi dalam definisi dan kurangnya penyebaran. Dua penelitian yang dipubikasikan setelah dilakukan analisa dengan membnadingkan regimen premixed sekai dan dua kali sehari dengan basal insulin satu kali sehari menunjukan penurunan HbA1C yang signifikan dengan regimen premixed. Penelitian yang dilakukan Kann et al di eksklude dari meta analisis karena tidak seimbang pemberian terapi OAd antara keompok perlakuan, namun mungkin merupakan pengobatan yang valid dan juga menujukan penurunan HbA1C 0,5% dengan regimen premixed dua kali sehari dengan metformin dibandingkan insulin basa sekali sehari dengan sulfanil urea.Pada penelitian yang membandingkan secara langsung antara premixed dengan regimen insulin basal anaog ditunjukan pada table 1 berat badan bertambah bersamaa dengan kedua regimen yang diberikan mencerminkan perbaikan kesuluruhan control kadar gula. Penambahan berat badan dengan regimen premixed berkisar antara 0 dan 2,8kg relative terhadap regimen basal dengan perbedaan berat badan yang besar membandingkan pre mix dengan detemir regimen.

Sementara itu mungkin mengejutkan bahwa keseluruhan kejadian hipoglikemia lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan rejimen premixed untuk menurunkan rata rata HbA1c secara keseluruhan, tingkat hipoglikemia nokturnal dalam penelitian ini dilaporkaan tidak begitu konsisten. Dua Studi melaporkan kejadian hipoglikemia nokturnal secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima premixedrejimen. Namun, semua subjek pada penelitian ini berubah menjadi open label karena kekhawatiran keamanaan dan masalah bila dilakukan blinding, hanya study 4T pasien diikuti selama 6 bulan.Dalam studi 4T, 708 pasien dengan DM2NO, yang rata rata menderita iabetes 9 tahun, dilakukan randomisasi menerima insulin basal 1 kali sehari (detemir insulin), pre mixed insulin 2 kali sehari(aspart insulin pre mixed 30) atau prandial insulin 3 kali sehari (insulin aspart). HbA1C pada akhir tahun pertama masing masing 7,6%, 7,3%, dan 7,2%, sementara rata rata tingkat hipoglikemia ringan masing masing 2.3, 5.7, dan 12.0 peristiwa per tahun. Selama penelitian perpanjangan 2 tahun berikutnya, pasien yang tidak mencapain target glikemik, berkembang menjadi regimen yang lebih intensif. Pasien yang dimulai dengan pemberian insulin basal dintensifkan ke pemberian basal bolus regimen yang terdiri dari 4 kali suntikan, dan pasien yang dimulai dengan premixed insulin ditambahkan injeksi prandial sekali pada saat makan siang. Pada akhir tahun ketiga tidak ada perbedaan rata rata HbA1C yang signifikan (7,1% pada kelompok premixed dan 6,9% pada kelommpok basal). Berdasarkan rata rata tingkat hipoglikemia yang terendah secara keseluruhan selama 3 tahun, penurunan berat badan, dan kenyamanan penulis menyarankan penggunaan insulin basal 1 kali sehari sebagai terapi lini pertama. Namun kesimpulan ini mengabaikan rata rata yang rendah pada kelompok yang terapi intensive insulin premixed, bahwa tingkat HbA1C dan hipoglikemi hamper sama pada ketiga kelompok penelitian setelah satu tahun pertama dan secara keseluruhan perbandingan antar kelompok secara statistic tidak signifikan.

Table 2 dan 3 meringkas intention-to-treat hasil dari randomized clinical trial dengan insulin sebelumnya, pasien dengan DM2NO dimana salah satu dilakukan penyelidikan mengenai efek baik dari basal atau analog insulin premixed. Untuk tujuan review ini hanya dilakukan pada insulin basal (table2) (18, 21, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47) atau premixed (Tabel 3) (18, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 48, 49, 50, 51) analog trial arm disertakan. Basal analog telah dipelajari pada pasien dengan median durasi diabetes 9 tahun (kuartil 8,4, 9,5 tahun).arm study yang terdiri dari preparat premixed cenderung mendominasi pasien dengan durasi diabetes yang lama, rata rata 9,5 tahun, (Kuartil 8,4, 10,4 tahun), dan jika kita mengeksclude trial yang menggunakan pre mixed yang hanya diberikan sekali sehari durasi diabetes meningkat menjadi median 9,9 tahun (kuartil 9.2, 11,0 tahun). Hal ini tidak mengejutkan karena luasnya variasi trial sehubungan dengan durasi diabetes dan baseline dari demografi. Kadang kadang hal ini dapat mencerminkan perbedaan antara populasi pasien dari participant yang direkrut. Dan kejadian criteria inklusi mungkin berbeda sesuai dengan hipotesis penelitian. Meskipun dilakukan randomisasi, beberapa percobaan menunjukan variasi trial yang besar, terutama yang berhubungan dengan durasi diabetes. Meskipun secara statistic tidak menunjukan hasil yang signifikan setidaknya dalam 3 kasus 6-12 bulan berkembang menerima terapi yang inferior. 4T menunjukan bahwa 20% pasien yang memulai terapi insulin basal memerlukan intensif insulin bolus dalam 6 bulan pertamaGuildlineSejumlah guildline untuk terapi diabetes telah ada. Beberapa secara khusus telah ditampilkan sebagai pedoman nasional, tetapi publikasi yang ada diinternet terbatas untuk pembaca (pasien dan penyedia pelayanan kesehatan) yang mempunyai kemampuan untuk memahami bahasa yang ditulis. Di Inggris guildline yang paling berpengaruh adalah ADA (American Diabetes Assosiation), the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the International Diabetes Federation (IDF). Namun sejumlah guildline seperti American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) , the Canadian Diabetes Association (CDA) and the National Institute of Clinical Excellence (NICE) juga mudah di akses. Publikasi yang disebut diatas terdiri bermacam macam jenis dan ruang lingkup. Pedoman ADA dan AACE menerbitkan panduan praktis dan kelompok seperti NICE yang menyediakan review dan menyediakan literature diikuti dengan yang rekomendasikan luas.Point terapi awal insulin dengan panduan yang bervariasi. AACE merekomendasikan bahwa slah satu dari empat pendekatan yang berbeda untuk inisiasi terapi insulin. Termasuk basal insulin sekali sehari, premixed insulin sekali atau dua kali sehari, basal bolus yang terdiri dari insulin rapid dan long acting atau regimen prandial. ADA dan EASD merekomendasikan penggunaan insulin basal sebagai lini pertama. Sejumlah penulis menyatakan keprihatinan mengenai sedikitnya atau kurangnya pilihan dokterdalam memberikan terapi, kadar glikemik post prandial yang tercapai, dan pilihan target glikemik.

Mengurangi frekuensi injeksi dan penyerderhanaan dosis merupakan pilihan yang diinginkan dengan inisiasi sekali sehari basal insulin analog. Namun, meskipun pemberian bed time dengan long acting insulin dapat memperbaiki produksi glukosa hati malam hari, dan pada beberapa pasien dengan durasi penyakit yang lebih singkat, menyebabkan penurunan glukosa sepanjang hari, merupakan defek respon insulin awal yang berkaitan dengan makanan yang diyakini sebagai defect sekresi insulin pada mayoritas pasien DM2NO. kelainan respon awal insulin dan menyebabkan adanya peningkatan glukosa post prandial juga ditemukan pada pasien dengan glukosa puasa normal, dan peningkatan ini meruapakan factor independen dalam perkembangan diabetes. Ada kesepakatan tentag cara untuk mengatasi kontrol glukosa prandial setelah kegagalan insulin basal untuk mencapai target HbA1C. dalam hal ini, penambahan long acting insulin rtidak memberikan dampak penurunanan glukosa prandial dan mungkin secara teori menunjukan resistensi insulin iatrogenic sebagai hasil tingginya kadar islulin plasma terus menerus., oleh karena itu pemberian insulin sekali sehari tidak memberikan perbaikan klinis secara signifikan. Sebaliknya premixed insulin menunjukan kemampuan dalam mengurangi HbA1C bila diberikan sekali sehari. Secara intutif mungkin lebih mudah bagi pasien atau dokter untuk beradaptasi terhadap injeksi yang lebih sering daripada menambahkan rapid insulin utuk terapi basal atau beralih dari isulin basal sekali sehari menjadi premixed insulin dua kali sehari. Selain itu, secara teori kekhawatiran penyesuaian dosis premixed insulin dari sekali sehari menjadi dua kali sehari atau dua kali sehrai menjadi tiga kali sehariyang disebutkan dalam guildline ADA belum diwujudkan dalam studi klinis pasien DM2NO. alas an yang paling mungkin adanya resistensi insulin dan insulin endogen yang masih baik. Sekresi glucagon pada pasien DM2NO, menjamin keseimbangan homeostasis regulasi glukosa.Meskipun semua guildline mgakui bahwa analog insulin yang berkaitan dengan resiko hipoglikemi yang rendah panduan penggunaan insulin awal tetap bertentangan. Guildline yang berkaitan dengan penggunaan analog insulin dibandingkan dengan human insulin berbagai macam firma menghindari penggunaan human insulin. Pedoman NICE memberikan argument kesehatan yang berbobot terutama didorng oleh penurunan HbA1C yang berlawanan dengan rata rata penurunan hipoglikemia. Dalam hal ini rekomendasi terapi didasarkan pada treat to target trial, yang diakui NICE memberikan control glikemik yang sama dengan desain. Dengan bertambahnya penderita diabetes di masyarakat, maka kita focus pada peningkatan cost efektif manajemen diabetes. Sementara yang menjadi focus perdebatan adanya pertambahan biaya pada insulin analog, efek kesulitan regimen, efek samping terrapin pasien yang tidak patuh. Monitor kadar gula, pendidikan pasien, kehadiran poliklinik yang berkontribusi terhadap keseluruhan manajemen diabetes. Clinical practice and outcomesMeskipun target HbA1C masih diperdebatkan, bahkan target yang paling conservative masih tidak dapat dipenuhi oleh beberapa pasien di seluruh dunia. Diperkirakan studi yang dilakukan di Amerika dan eropa bahwa 37% dan 45% pasien mempunyai HbA1C masing masing >8% dan 7,5%. Baru baru ini data yang dipublikasikan di inggris menunjukan bahwa terjadi sedikit peningkatan control glikemik periode 1997-2007. Dalam studi ini HbA1C hanya meningkat 0,1% dari rata rata HbA1C 8,5%. Hal ini berbanding terbalik dengan keberhasilan penurunan tekanan darah 5% dan kolesterol total 25%. Hal serupa dilaporkan di amerika, dimana HbA1C >9,0% relative konstan antara 29 dan 48% tergantung jenis asuransi kesehatan. Penelitian yang dilakukan ACCORD menunjukan kesulitan mencapai target glikemik dengan terapi yang ada. Walaupun pengobatan yang diberikan sering gratis tetapi 25% pasien yang ditangani secara intensif masih memiliki nilai HbA1C lebih dari 7%. Kelompok ini menerima 3-5 terapi OAD dan 70% menerima insulin. Hasil ini menujukan bahwa penyediaan pelayanan kesehatan yang tidak optimal, pilihan terapi yang tidak adekuat sesuai denag keadaan pasien. Terapi awal insulin terjadi pada 5% pasien pertahun yang terdiagnosa atau diresepkan OAD pertama kali meningkat menjadi 10% pertahun karena kegagalan kombinasi terapi OAD. Meskipun mayoritas pasien menunjukan kepatuhan jika diresepkan insulin, hal ini tidak berarti pasien akan efektik menerapkan self care. Elemen penting self care adalah kemauan pasien untuk mematuhi pengobatan. Kesulitan regimen adalah salah satu factor minimnya kepatuhan pasien. Rata rata kepatuhan OAD adalah 79, 66 dan 38% dilaporkan sekali, dua kali dan 3 kali sehari untuk masing masing regimen pengobatan. Sebagian besar pasien tidak menyuntik insulin terutama jika pemberian insulin mengagnggu kegiatan sehari hari. Perbedaan dalam mencapai target pengobatan dihubungkan dengan factor psikososial dan akses terhadapan pelayanan kesehatan. Mereka menyatakan kurangnya edukasi terhadap praktek sehari hari. Program pelatihan saja terhadap penggunaan insulin tidaklah cukup. Dale et al melaporkan bahwa 3 tahun setelah inisiasi program pelatihan insulin, dilaporkan 33% HbA1C masih lebih dari 8% pada pasien yang diterapi dengan insulin. Penilitian ini menunjukan bahwa edukasi penggunaan insulin memiliki dampak yang positif terhadap manajemen pasien, pedoman praktis penggunaan insulin yang tidak adekuat dalam hal kemudahan.

Kesimpulanidealnya, pasien harus dijelaskan tentang terapi dan efek sampingnya. Dimana dikaitkan dengan pemberian insulin, agar terjadi kepatuhan tarhadap pengobatan terhadap pemberian insulin, kepuasan pasien terhadap pengobatan, kurangnya resiko hipoglikemia dan penambahan berat badan, sehingga control gula darah tercapai dengan baik sehingga terjadi perbaikan terhadap outcome sesuai dengan target termasuk mortalitas, mikro dan makrovaskuler. Sebagai tambahan, tidak seperti mayoritas clinical trial, terapi insulin tidak terbatas 26-52 minggu, oleh karena itu inisiasi pemberian insulin harus mempertimbangkan perubahan gaya hidup, dan edukasi setiap pemberian insulin. Saat ini tidak cukup bukti bahwa inisiasi pemberian insulin basal long acting lebih baik daripada inisiasi insulin menggunakan premixed, berbeda dengan pemberian insulin basal dapat mengakibatkan control glikemik yang berkelanjutan bila digunakan lebih dari sekali sehari. Adanya terapi insulin seharusnya dapat mengatasi permasalahan regimen termasuk intensifikasi dan inisiasi dan lebih mudah dengan adaptasi lifestyle.Kita juga harus memperhitungkan biaya jika menambahkan sejumlah regimen pengobatan untuk mendukung pasien dan efek regimen terhadap kepatuhan pasien. Kadang kadang kualitas hidup pasien meningkat jika beberapa regimen yang tidak realistik kita kurangi dan target glikemik tidak perlu terlalu ketat.Sebagai kesimpulan, sangat penting untuk meningkatkan terapi, termasuk control gula darah pasien dengan DM2NO. implemantasi untuk terapi berikutnya harusnya didasarkan pada beberapa bukti klinis daripada praktek saat ini. Sementara itu sangat penting panduan konsensus dari organisasi nasional dan internasional diabetes: 1. Jelas dan consistent 2. Memperhitungkan kegagalan terapi multiple dalam dalam jangka waktu yang lama dengan kadar gula darah yang tinggi 3. Mempertimbangkan kemudahan penggunaan dan dosis serta factor psikososial dan kepatuhan.