INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

El presente artículo es una actualización al mes de agosto del 2006 del Capítulo de los Dres. H. Daniel Sarano y Claudio Mascheroni, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El

Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN

El síndrome de insuficiencia renal aguda (IRA) es frecuente en terapia intensiva, pudiendo afectar al 1 al 25% de los pacientes, dependiendo la frecuencia de la población y de los criterios que se utilicen para definir su presencia. La mortalidad de esta población oscila entre el 28 y el 90%.

En forma clásica, la IRA se define como “una disminución abrupta y sostenida de la función renal“. Distintos autores han elegido diferentes métodos para evaluar la función renal y diferentes grados de anormalidad como puntos de corte para el diagnóstico. Aun el grado en el cual el proceso es “abrupto“ o “sostenido“ ha variado entre los estudios, al punto que en una revisión reciente de la literatura, J. Vincent comprobó que sobre 28 estudios de insuficiencia renal aguda posoperatoria, se presentaron 28 definiciones distintas de la misma.

Una aproximación lógica al fallo de un órgano es comenzar por definir cuales son las funciones fisiológicas de dicho órgano. En el caso del riñón, la lista es larga, por lo que el mismo puede “fallar” en varias de estas acciones. Sólo dos funciones que son únicas al riñón son mensuradas en forma rutinaria y de modo sencillo en terapia intensiva: la excreción de productos del metabolismo nitrogenado, de los cuales los que se miden rutinariamente son la urea y la creatinina; y la producción de orina. Por ello, es habitual que las definiciones de insuficiencia renal aguda se focalicen en estos aspectos.

Recientemente se ha conformado el Acute Dialisis Quality Initiative (ADQI), cuyo objetivo es proveer una información adecuada respecto a los distintos aspectos relacionados con el diagnóstico y las prácticas de tratamiento de la insuficiencia renal, tal como se aplican a los pacientes críticos. Para establecer una definición uniforme de la insuficiencia renal aguda (disfunción renal aguda o injuria renal aguda), el grupo ADQI propuso la clasificación RIFLE. El acrónimo RIFLE define tres grados de severidad creciente de la insuficiencia renal aguda (riesgo, injuria y fallo, R, I y F, respectivamente), y dos variables evolutivas (pérdida –loss- y enfermedad renal en estadío terminal –end-stage kidney disease-, L y E, respectivamente). Una característica única de la clasificación es que la misma brinda tres grados de severidad de la disfunción renal sobre la base de los cambios en la creatinina sérica y/o en el volumen minuto urinario (VMU) a partir de la condición basal. Ello permite clasificar a los pacientes con insuficiencia renal aguda en una de tres clases de severidad.

Tabla 1.- Clasificación RIFLE.Criterio de GFR Criterio de VMU

Riesgo Creatinina sérica x 1,5 VMU <0,5 ml/kg/hr x 6 hInjuria Creatinina sérica x 2 VMU <0,5 ml/kg/hr x 12 hFallo Creatinina sérica x 3 o creatinina

sérica ≥4 mg/dl con un aumento agudo de >0,5 mg/dl

VMU <0,3 ml/kg/hr x 24 h o anuria x 12 h

Pérdida Insuficiencia renal aguda persistente = pérdida completa de la función renal > 4 semanas

Enfermedad renal terminal Enfermedad renal en estadío terminal por > 3 meses

Muchos pacientes se presentan con disfunción renal aguda sin ninguna medición basal de la creatinina sérica (Cs). Esto constituye un problema para un sistema que considera los cambios a partir de una determinación basal. Una opción es calcular un valor basal teórico de Cs para un determinado paciente asumiendo una tasa de filtración glomerular (GFR) de aproximadamente 95 ml/min ± 20 ml/min en la mujer y 120 ml/min ± 25 ml en el hombre. Puede ser asumido un GFR normal de aproximadamente 75 ml/min/1,73 m2 a 100 ml/min/1,73 m2 para normalizar el GFR al área de superficie corporal; a partir de allí puede ser estimado un cambio desde los niveles basales para un paciente determinado. La fórmula MDRD (Modification of diet in renal disease) simplificada provee una estimación adecuada del GFR en relación a la Cs en base a la edad, raza y sexo. Esta estimación puede ser utilizada para calcular los cambios relativos en la filtración glomerular en un paciente determinado. La aplicación de la ecuación MDRD para estimar el nivel basal de creatinina requiere de una tabla simple con la edad, raza y sexo. La fórmula MDRD puede ser utilizada para estimar el nivel basal de GFR cuando el mismo es desconocido. Un calculador on-line que sólo requiere incorporar los valores de creatinina en µmol/l, edad y sexo se encuentra en el sitio http://www.sydpath.stvincents.com.au/other/CalcsMDRDeGFR.htm

Algunos autores (Lombardi R.) sostienen que el volumen minuto urinario no es un marcador específico de función renal: el mismo puede estar reducido en presencia de una función renal normal (ej. deshidratación) o puede estar presente o aun aumentado en la insuficiencia renal (IRA no oligúrica), por lo que proponen suprimir el volumen minuto urinario de la clasificación RIFLE, definiendo la IRA como una “disminución abrupta y sostenida de la tasa de filtración glomerular“.

CLASIFICACION ETIOLOGICA

Es clásica la clasificación etiológica de la insuficiencia renal aguda en formas prerrenal, parenquimatosa y posrrenal (Tabla 2).

En este capítulo se abordarán las características clínicas, fisiopatológicas y las complicaciones de la IRA parenquimatosa, en particular la forma de necrosis tubular aguda, haciendo una referencia puntual a las otras formas citadas.

Tabla 2. Clasificación de la insuficiencia renal agudaIRA prerrenal

Pérdida de líquido extrarrenal y renal:Quemaduras, diarrea, vómitos, succión nasogástrica, diuréticos, hemorragia digestiva, insuficiencia suprarrenal, sudoración profusa, poliuria osmótica, diabetes insípida

Secuestro de líquido extracelular:Cirrosis, pancreatitis, rabdomiólisis por trauma, síndrome nefrótico, malnutrición, quemaduras, hemoperitoneo, hemotórax

Volumen minuto cardíaco disminuido: Infarto agudo de miocardio, arritmias, miocardiopatías, cor pulmonar, valvulopatías, taponamiento cardíaco

Vasodilatación periférica:Por drogas anihipertensivas, sepsis, hipoxemia, hipercapnia, crisis tirotóxica

Deterioro de la autoregulación:Sepsis, síndrome hepatorrenal, drogas: antiinflamatorios no esteroideos (DAINEs), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, bloqueantes del receptor de la angiotensina, ciclosporina, tacrolimus

Oclusión mecánica de las arterias renalesAumento de la presión abdominal: síndrome compartimental abdominal

IRA posrrenal

Obstrucción intratubular:Depósito de cristales: síndrome de lisis tumoral, hiperoxaluria, nefropatía por metotrexato, aciclovir, triamtirene, sulfonamidasDepósito de proteínas: enfermedad de cadenas livianas, mieloma múltiple, mioglobinuria, hemoglobinuria

Obstrucción extrarrenal:Anormalidades congénitas del árbol urinario, tumores, litiasis, coágulos, bola fúngica, necrosis papilar, neoplasia retroperitoneal, neoplasia ginecológica, fibrosis retroperitoneal, ligadura accidental de uréteres, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, adenoma de próstata, vejiga neurogénica, estrechez uretral, fimosis

IRA parenquimatosa renal

Alteraciones de la vasculatura renal:Vasculitis, hipertensión arterial maligna, esclerodermia, púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico, coagulación intravascular diseminada, embolia de colesterol, oclusión mecánica de la arteria renal, trombosis de la vena renal

Alteraciones glomerulares o glomerulopatías:Rápidamente progresiva idiopática, posinfecciosa, membranoproliferativa, púrpura de Schonlein-Henoch, lupus eritematoso sistémico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Goodpasture, panarteritis microscópica, otras GNF con semilunas, GNF provocadas por drogasNefritis intersticial:Por drogas, hipercalcemia, infecciosa, infiltrativa (sarcoidosis, leucemia, linfoma)

Necrosis tubular aguda:

Isquemia renal prolongada secundaria a IRA prerrenal, nefrotoxinas (aminoglucósidos, contraste radiológico, metales pesados, solventes orgánicos), pigmentos, misceláneas

Las causas prerrenales son responsables del mayor número de episodios de IRA en la práctica clínica, representado el 55 al 60% de los casos, la IRA parenquimatosa causa el 35 al 40%, y las formas obstructivas, aproximadamente el 5% (Brady 1996). Esta frecuencia relativa se modifica según se consideren casuísticas de hospitales generales, salas de cirugía general, unidades de nefrología o unidades de cuidados intensivos (UTI).

La pérdida brusca de la función renal adquiere en el ámbito de las unidades de terapia intensiva ciertas características particulares. Entre las causas más comunes de IRA en la UTI, se pueden mencionar el shock severo, los politraumatismos, las hemorragias graves, los grandes quemados, complicaciones de cirugías prolongadas, especialmente la cirugía cardiovascular, y como factor común y predominante, la sepsis. La prescripción frecuente, y muchas veces inevitable, de sustancias nefrotóxicas tales como los antibióticos aminoglucósidos o medios de contraste, puede inducir insuficiencia renal, en particular en aquellos pacientes en que la función renal ya está previamente alterada.

INSUFICIENCIA RENAL PRERRENAL

Esta forma de IRA, de elevada frecuencia en la práctica general, se define como el estado que produce la retención de productos nitrogenados por hipoperfusión renal, manteniéndose la integridad estructural y funcional del parénquima renal, de tal forma que se puede obtener una rápida resolución de sus manifestaciones bioquímicas si se corrige dicho déficit de perfusión.

La llamada IRA prerrenal es con mucho la causa más común de insuficiencia renal en los pacientes críticos en terapia intensiva. El término indica que la disfunción renal responde predominantemente a factores sistémicos que, mediante diversos mecanismos, disminuyen la tasa de filtración glomerular. En los países desarrollados, los factores sistémicos que con mayor frecuencia producen IRA en UTI son la sepsis y el shock séptico, siendo responsables del 50% de todos los casos. Otras causas sistémicas de IRA incluyen los estados de bajo volumen minuto cardiaco (infarto de miocardio, enfermedad valvular, taponamiento cardiaco), cirugía cardiaca, cirugía vascular mayor, trauma con hipovolemia, cualquier otra causa de shock, inestabilidad hemodinámica en asociación con cirugía, fallo cardiaco, aumento de la presión intraabdominal y rabdomiólisis. Los mecanismos por los cuales estos eventos inducen insuficiencia renal son variables de acuerdo al factor desencadenante y son pobremente conocidos, involucrando probablemente múltiples vías de daño renal.

Las manifestaciones clínicas no son características del trastorno renal, sino que son dependientes del proceso de base que ha generado la depleción de volumen. El débito urinario generalmente está disminuido, habitualmente con una oliguria de menos de 500 ml en 24 horas. No obstante, puede reconocerse un volumen urinario normal o aumentado en los casos en que exista un

soluto con actividad osmolar urinaria que genere este ritmo diurético, como ocurre con la administración de manitol, con la presencia de glucosuria, o cuando hay un exceso de producción de urea por catabolismo acelerado o por su generación durante la alimentación parenteral. La manifestación bioquímica habitual es la de un aumento leve a moderado en los niveles plasmáticos de urea sin aumento o con aumento muy modesto en los niveles de creatinina plasmática. La elevación de los niveles de urea es secundaria a la disminución del flujo tubular distal producida por la mayor reabsorción en los segmentos proximales y por la liberación de HAD.

La orina de estos pacientes es característicamente concentrada, con densidad y osmolaridad superiores a las del plasma, y con un contenido escaso o nulo de sodio, reflejando la avidez tubular por el sodio y el agua que producen el estado de depleción de volumen extracelular y las sustancias humorales liberadas. Estas características son útiles para el diagnóstico diferencial con la IRA parenquimatosa (ver más adelante).

Si la causa sistémica de IRA prerrenal es removida o corregida rápidamente, la función renal habitualmente mejora, y en un periodo de días, retorna a niveles normales; sin embargo, si la intervención es retardada o no tiene éxito, la lesión renal se establece, siendo necesaria la terapia dialítica, y si el paciente sobrevive, se requieren varios días o semanas para la recuperación. Es probable que la subdivisión clínica en insuficiencia renal prerrenal y parenquimatosa o necrosis tubular aguda no refleje una separación verdadera de estados fisiopatológicos, que muy probablemente representen un continuum de injuria renal. En efecto, la IRA prerrenal es un factor de riesgo muy importante para el desarrollo de IRA parenquimatosa. Shusterman y colaboradores (1987) encontraron un riesgo más de nueve veces superior de desarrollar IRA por necrosis tubular aguda en pacientes hospitalizados en presencia de insultos que incluían depleción de volumen o insuficiencia cardíaca congestiva. En una serie de IRA adquirida en la comunidad (Kaufman, 1991), la forma prerrenal representó el 70% de los casos totales de IRA.

INSUFICIENCIA RENAL POSRRENAL

La IRA por obstrucción representa un 5% de todos los casos de IRA. Las causas principales se citan en la Tabla 2, siendo con mucho la causa más frecuente la hipertrofia prostática en el hombre. La característica clínica más notable es la presencia de oligoanuria o anuria, que generalmente se desarrolla en forma brusca y no progresiva. Esta presentación no es exclusiva de la IRA posrrenal, ya que también puede haber anuria cero en casos de necrosis cortical y en pacientes con glomerulonefritis proliferativa grave. También puede haber casos de obstrucción urinaria que no se manifiesten con oligoanuria, sino que mantengan un ritmo de diuresis conservado, siendo la causa de la retención nitrogenada los cambios hemodinámicos intrarrenales producidos por la presión aumentada en la vía excretora. Otro dato clínico de jerarquía para considerar la presencia de una obstrucción urinaria es la de una alternancia entre anuria y diuresis profusa, situación que no suele presentarse en otras formas de IRA.

El diagnóstico se basa en reconocer las enfermedades que potencialmente pueden provocar obstrucción intrínseca o extrínseca de la vía urinaria, en las características del ritmo

urinario antes citadas y en el empleo de los métodos de diagnóstico por imágenes, en particular no invasivos, para visualizar la dilatación del arbol urinario. En algunas instancias, a pesar de la presencia de una uropatía obstructiva, no se produce la dilatación del tracto urinario por varias razones: causa maligna de la obstrucción, el paciente está severamente deshidratado, existe una fibrosis retroperitoneal o no ha pasado un tiempo suficiente para que se produzca la dilatación. Puede ser necesario recurrir a la biopsia renal cuando existe una obstrucción intrarrenal por cilindros sin evidencia clara de la enfermedad causal.

NECROSIS TUBULAR AGUDA

La necrosis tubular aguda (NTA) es la principal causa de IRA de origen parenquimatoso. Las características de los casos de NTA han ido cambiando a lo largo del tiempo. Los casos de “necrosis tubular aguda pura”, que era frecuente tratar en décadas pasadas en los servicios de nefrología, han pasado a ser, en la mayoría de los casos, insuficiencias renales que se presentan en el contexto de la falla multiorgánica en pacientes que deben ser asistidos en unidades de cuidados intensivos. La IRA aparece actualmente como un componente más de una situación clínica muy compleja.

EPIDEMIOLOGÍA

La IRA es una patología común en la práctica médica moderna. La incidencia varía según la edad de la población estudiada y del ámbito hospitalario o extrahospitalario que se considere. La incidencia global para los países occidentales parece oscilar entre 172 y 254 casos por millón de habitantes (Sánchez Rodríguez, 1992, Gerrard, 1992, Feest, 1993). Si se consideran las cifras de los pacientes con IRA que requieren diálisis, en la población adulta oscilan entre 21 y 27 pacientes por millón de habitantes y en la población pediátrica entre 2 y 2,7 (Liaño, 1996). Bagshaw y col., en un estudio poblacional en Canadá, comprobaron una incidencia de insuficiencia renal aguda grave, definida por la necesidad de técnicas de reemplazo renal, de 11 por 100.000 habitantes/año. En un hospital médico-quirúrgico general, el 4,9% de los 2.200 pacientes internados en un período de tiempo desarrollaron aumento brusco de la creatinina plasmática (Hou 1983). Charlson y colaboradores (1989) informaron que en pacientes sometidos a cirugías electivas, 25% desarrollaron un leve aumento en los niveles de creatinina plasmática en el período posoperatorio inmediato. La intensidad del deterioro funcional renal es mayor cuando los estudios se realizan en pacientes internados en salas de cuidados intensivos. La frecuencia reportada en estos servicios es del 7 al 23% (Kraman, 1979, Wilkins, 1983, Menashe, 1988, Jochimsen, 1990, Groeneveld, 1991). Recientemente, el estudio multicéntrico BEST reportó una prevalencia estimada de IRA de 5,7% definida por la presencia de oliguria y/o azotemia y 4,2% de IRA que requiere técnicas de depuración renal, en 54 UTI en 23 países (Uchino y col.).

El deterioro agudo de la función renal también puede producirse en pacientes ambulatorios. En un período de 17 meses, el 1% de los ingresos a un hospital general se presentaron

con un aumento en las cifras de creatinina plasmática (Kaufman, 1991). Estos porcentajes varían en otras series según el incremento de creatinina plasmática por sobre el nivel normal considerado como criterio de inclusión. Hou y col. (1983) informan un 4,9% y Shusterman y col. (1987) un 1,9%, considerando aumentos de 0,5 y 1 mg/dl, respectivamente. Otro estudio basado en una población no seleccionada de más de 700.000 habitantes en Inglaterra, durante un periodo de observación de dos años y considerando sólo IRA severa (creatinina plasmática > de 4,5 mg/dL), demostró una incidencia en la población adulta de 173 casos por millón de habitantes. Esta incidencia se incrementaba a 500 casos por millón de habitantes si se consideraban solo los mayores de 65 años (Feest, 1993). En el estudio epidemiológico de Madrid, el 60% de los casos de insuficiencia renal ingresó al hospital con deterioro funcional (creatinina plasmática > 1,5 mg/dl) y el 40% restante adquirió la IRA durante la hospitalización (Liaño, 1996). La incidencia calculada en este último estudio fue de 229 por millón de habitantes por año.

El mayor estudio epidemiológico de IRA fue un estudio observacional multicéntrico sobre 17.126 pacientes que fueron admitidos a 30 UTIs en Austria en un periodo de dos años. Este estudio informó una prevalencia de IRA del 4,9%, definida por el requerimiento de métodos de depuración dialítica. Las razones más frecuentes para la admisión de estos pacientes fueron enfermedades respiratorias y cardiovasculares (20,7%), cirugía abdominal (17,4%) y trauma (11,7%) (Metnitz y col. 2002). Guerin y col., en un estudio multicéntrico que involucró 28 UTI en Francia y 14.116 pacientes, encontró una incidencia total de IRA, definida por una creatinina >300 µmol/l y un volumen urinario <500 ml/24 h o la necesidad de hemodiálisis de 7,7%, aunque la incidencia de IRA desarrollada en la UTI fue de sólo 2,5%. Un estudio americano prospectivo que incluyó 1.530 admisiones a ocho UTIs en un periodo de ocho meses halló una prevalencia de IRA del 17%, sin embargo, de 254 pacientes que fueron definidos como portadores de IRA, sólo 11% requirieron diálisis (Clermont y col. 2002). Estas diferencias enfatizan la necesidad de una definición única de la insuficiencia renal aguda, de modo que la prevalencia y los factores de riesgo puedan ser adecuadamente evaluados.

Como se puede observar, las cifras publicadas son divergentes, dependiendo de los grupos etarios estudiados, de los servicios considerados y de los criterios de inclusión utilizados. Los porcentajes aumentan a medida que aumenta la edad de la población y si los grupos analizados provienen de unidades de cuidados intensivos o de centros que practican cirugías de alta complejidad.

Con respecto a la etiología, en la actualidad es menor la incidencia de casos de IRA posquirúrgica producidos por severa deshidratación en operaciones no complicadas. La falla renal aguda en el posparto y la provocada por abortos ha disminuido mucho o casi ha desaparecido en los países desarrollados, aunque sigue siendo una causa frecuente de IRA, con alta mortalidad materna en los países en vías de desarrollo. Según la Organización Mundial de la Salud, en estos países las muertes producidas por aborto séptico son entre 100.000 y 250.000 por año, la mayoría asociada a IRA. En un reciente trabajo de Argentina, Firmat y colaboradores (1994) encontraron que el aborto séptico era responsable del 80 % de los casos de IRA en el embarazo. Se ha constatado una disminución de la frecuencia de IRA por metales pesados o solventes y por transfusiones incompatibles. En cambio, han aumentado los casos provocados por quimioterápicos para el cáncer,

por drogas antiinflamatorias no esteroideas (DAINEs), antibióticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina II (IECA) y agentes de contraste radiológico endovenoso. También ha aumentado la incidencia de casos provocados por politraumatismos y rabdomiólisis. Los casos posquirúrgicos se presentan en el contexto de cirugías cardiovasculares y del tracto biliar en pacientes generalmente ictéricos, y complicadas con hemorragia, sepsis y shock séptico o con falla multiorgánica. Como ya se adelantó, existe una mayor frecuencia de casos de IRA en pacientes mayores de 65 años. En terapia intensiva, la sepsis es la causa principal de insuficiencia renal aguda, produciéndose en aproximadamente el 19% de los pacientes con sepsis moderada, 23% de los pacientes con sepsis severa, y 51% de los pacientes con shock séptico con hemocultivos positivos (Rangel-Frausto M. y col. 1995).

FISIOPATOLOGÍA

El término NTA habitualmente define el lugar anatómico que constituye el blanco evidente de la lesión en este tipo de fallo renal agudo. La lesión de las células tubulares genera dos fenómenos responsables de la disminución del filtrado glomerular: la obstrucción tubular y la retroabsorción tubular. Este último término significa pasaje no regulado de solutos y agua desde la luz tubular hacia el intersticio renal y finalmente a los capilares y venas renales. La obstrucción tubular está condicionada por la formación de cilindros de material proteináceo que contienen células epiteliales tubulares. Diferentes estudios han provisto evidencias de que ambos mecanismos son relevantes en la disfunción renal producida por el insulto isquémico. La generación de estos mecanismos “finales” en la IRA requiere de una serie de procesos previos, estudiados actualmente a nivel ultraestructural y con técnicas de biología molecular, lo que ha permitido diseñar nuevas estrategias de tratamiento destinadas a revertir el daño renal o acelerar su reparación. A continuación se describen los mecanismos fisiopatológicos más relevantes estudiados hasta la actualidad.

Anormalidades hemodinámicas en la IRA

Alteraciones en la circulación renal. En situaciones de estabilidad hemodinámica, el flujo sanguíneo renal (FSR) representa el 25% del volumen minuto cardíaco (VMC) y está dirigido mayormente a la corteza para optimizar la filtración glomerular y la reabsorción de agua y solutos. Por el contrario, el FSR medular es bajo para preservar el gradiente osmótico y permitir el funcionamiento de un óptimo mecanismo de concentración urinaria.

Las anormalidades hemodinámicas desempeñan un rol importante en la NTA, causando un disturbio regional persistente en el flujo sanguíneo y en el aporte de oxígeno que afecta predominantemente a los segmentos tubulares ubicados en la médula externa del riñón.

En animales de experimentación, se ha comprobado que la injuria isquémica aguda se asocia con una pérdida de la autorregulación renal. En efecto, en vez de producirse una respuesta normal de vasodilatación renal durante la disminución de la presión de perfusión renal, existen evidencias de la producción de una vasoconstricción renal. Se ha observado un aumento en la respuesta a la estimulación nerviosa renal en asociación con el insulto isquémico agudo. Por otra parte, la respuesta vasoconstrictora a la norepinefrina exógena y a la endotelina también se ha comprobado que está aumentada en el riñón con isquemia aguda. Estas anormalidades vasculares en el riñón isquémico pueden estar relacionadas con una serie de sustancias que participan en la compleja secuencia fisiopatológica de la insuficiencia renal aguda de origen isquémico o tóxico.

Endotelinas. La redistribución del FSR generada por vasoconstricción intrarrenal se produciría por una lesión endotelial que provocaría un imbalance entre la producción de sustancias vasconstrictoras, especialmente la endotelina (ET), y sustancias vasodilatadoras, fundamentalmente el óxido nítrico dependiente del endotelio (NO), a favor de las primeras. La ET, originalmente aislada de células del endotelio vascular, es en realidad una familia de péptidos de 21 aminoácidos con tres isoformas más conocidas, llamadas ET1, ET2 y ET3. La ET1 es la sustancia que parece tener la mayor actividad vasoconstrictora conocida hasta el momento. Su actividad es mayor sobre la vasculatura renal que sobre cualquier otra vasculatura. Estas sustancias pueden actuar en forma autocrina y paracrina influenciando la hemodinamia renal, la función tubular y la biología de las células mesangiales. Numerosos trabajos a nivel experimental han mostrado algún beneficio con el empleo de sustancias antagonistas en modelos de IRA isquémica o tóxica, bloqueando el sistema de receptores de la endotelina.

Óxido nítrico. En 1980, Furchgott y Zawadzki demostraron que la relajación inducida por acetilcolina de la aorta y de otras arterias aisladas de conejo dependía de la presencia de las células endoteliales en la preparación, y de la liberación de un factor humoral lábil que llamaron factor de relajación derivado del endotelio. Palmer y colaboradores (1987) caracterizaron esta sustancia como el óxido nítrico (NO). Se trata de un potente vasodilatador que estimula la guanilato ciclasa y tiene una vida media muy corta, de tres a cinco segundos. El efecto vasodilatador del óxido nítrico contrarresta los estímulos vasoconstrictores de la ET, especialmente en situaciones de isquemia tisular. En el riñón, en contraste con la circulación sistémica, actúa como antagonista persistente de varios sistemas vasoconstrictores antes que como vasodilatador primario.

Existen tres sistemas de enzimas productoras de NO identificadas en el riñón. La óxido nítrico-sintetasa constitutiva (NOSc), que se expresa en el epitelio tubular y en el endotelio vascular. La isoforma neuronal (NOSn) se encuentra en las células de la mácula densa y en las células epiteliales parietales, mientras que la NOS inducible (NOSi) está presente en el túbulo proximal, glomérulo, asa ascendente gruesa de Henle, conducto colector medular interno, pudiendo aumentar su expresión en numerosos estados patológicos.

Existe evidencia experimental de que la injuria endotelial subletal provoca reducción en la liberación de NO producido por la NOSc. Esta disminución en la liberación se ha constatado en modelos de NTA producidos por isquemia, ciclosporina y pigmentos (mioglobina y bilirrubina). La situación humoral resultante favorece la vasoconstricción renal mediante la pérdida del tono

vasodilatador arterial producido por el NO y la pérdida del efecto inhibidor y modulador sobre la síntesis y la acción de la endotelina.

La producción de NO a través de la NOSi está aumentada durante la isquemia y la sepsis. La combinación de este NO con superóxido da lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno (peroxinitrito), que tienen un efecto tóxico potencial sobre el epitelio tubular. Este sería, por su parte, un mecanismo lesional directo del NO.

Si bien este efecto nocivo del NO producido por la NOSi está claramente identificado, la inhibición no específica de todas las formas de NOSi con NG-nitro L-arginina metil éster (L-NAME) o con NG-monometil-L-arginina (L-NMMA) ha producido resultados contradictorios en cuanto a la protección o exacerbación del daño tubular en modelos de isquemia-reperfusión. Una probable explicación de estos resultados no homogéneos sería que la naturaleza no selectiva de los inhibidores no permitiría diferenciar las acciones de cada isoenzima por separado, y que estas acciones podrían ser contrapuestas entre sí. Se estan utilizado diferentes estrategias para superar este problema. Las tres formas actualmente utilizadas son el uso de oligonucleótidos antisentido (ONAS), los ratones carentes (knockout) del gen de la NOSi, y el uso de inhibidores específicos de la enzima tales como el L-N-imino-lisina (L-NIL). Todas estas líneas de investigación se encuentran en pleno desarrollo en la actualidad.

Respuesta a los insultos reiterados. Desde hace años se ha reconocido que el riñón posisquémico tiene alterada su capacidad para autorregular el flujo sanguíneo local. En esta situación, un descenso en la presión de perfusión podría producir una disminución en el flujo renal, mayor en el riñón isquémico que en el riñón normal. Estos episodios de hipotensión, muy comunes durante el procedimiento dialítico, podrían ser un factor en el retardo de la recuperación funcional.

Recientemente, sin embargo, se tiende a postular que un episodio previo de isquemia protegería al riñón de un segundo episodio de isquemia. Esta protección podría estar dada por una susceptibilidad menor a la isquemia del epitelio en fase de regeneración, semejando la situación de los túbulos de animales jóvenes, los cuales tienen mayor resistencia a la injuria isquémica. Otra posible razón de menor predisposición al daño hipóxico en esta fase sería la inducción de factores protectivos durante el primer insulto, como las proteínas de shock de calor (heat shock proteins). Otros mecanismos protectivos potenciales son la carga osmótica y de electrolitos a los nefrones remanentes, la incapacidad del riñón para concentrar sustancias tóxicas, la respuesta renal disminuida a sustancias vasoconstrictoras y el aumento de los aceptores de especies reactivas de oxígeno en las células renales.

Modificaciones de la dinámica tubular

Tres alteraciones bien conocidas de la dinámica tubular en la NTA son la obstrucción, la retrodifusión del filtrado glomerular y la activación del mecanismo de feedback tubuloglomerular. Los hallazgos de dilatación tubular proximal y la presencia de detritos en los túbulos distales en la IRA en el humano son indicativos de obstrucción al flujo tubular. Los cilindros intraluminales que se tiñen como la proteína de Tamm-Horsfall corresponden a proteínas normalmente secretadas por la rama ascendente fina como un monómero. Sin embargo, es improbable que la obstrucción por si

sola justifique la profunda disfunción renal presente en la NTA. En forma similar, aunque el movimiento del filtrado glomerular en forma retrógrada hacia la circulación se ha demostrado que ocurre, este es un componente menor de la disminución de la tasa de filtración glomerular en la NTA en el humano. Finalmente, se ha propuesto un rol para la activación del mecanismo de feedback tubuloglomerular en base a estudios clínicos. Estudios recientes, sin embargo, han concluido que la activación de este mecanismo luego de la injuria isquémica podría representar un fenómeno beneficioso que limita el aporte masivo de iones y solutos a los túbulos dañados.

Localización lesional en la IRA isquémica

Los segmentos tubulares más afectados por la isquemia, reconocidos en varios modelos experimentales, son la porción recta del túbulo proximal (segmento S3) y la porción medular del asa ascendente gruesa de Henle. Persiste hasta la actualidad una marcada controversia entre los investigadores acerca de cuál de estas dos porciones tubulares es o son las verdaderamente afectadas en el ser humano, ya que los modelos experimentales utilizados no logran una reproducción absoluta de la situación clínica de la necrosis tubular aguda.

No obstante, existe algún consenso de que la porción S3 sería la más afectada. Una serie de evidencias permite reconocer que las células del asa de Henle tienen mayor capacidad que las del segmento S3 para generar ATP por glicólisis cuando existe una alteración en el metabolismo oxidativo, como ocurre en situaciones de escaso flujo medular renal, y por lo tanto tendrían una mayor tolerancia a la isquemia. Por otra parte, se ha comprobado que las células del asa de Henle responden a esta situación inhibiendo sus sistemas de transporte tubular, pero las células proximales no pueden realizar este proceso de protección.

Las células del segmento S3 del túbulo proximal pierden su ribete en cepillo y presentan una extensa necrosis, mientras que las células epiteliales de los segmentos S1 y S2, ubicadas en la zona cortical renal, son menos dañadas, perdiendo básicamente el ribete en cepillo, pero mostrando un grado mucho menor de necrosis. Las células epiteliales que recubren los conductos colectores, ubicadas en la porción medular interna, parecen resistir adecuadamente la injuria isquémica.

No obstante las consideraciones anteriores, existen otras evidencias que permiten postular que el daño distal es el prevalente en la IRA producida en el humano. La glucosuria, un marcador del daño del túbulo proximal, aparece con poca frecuencia en la IRA. En cambio, una pérdida de la capacidad de concentración, la presencia de cilindros granulares ricos en proteína de Tamm-Horsfall y las observaciones morfológicas del daño en el asa de Henle son indicativos del daño distal en el paciente con IRA.

En síntesis, y de acuerdo a la evidencia disponible, el segmento S3 del túbulo proximal pareciera ser el blanco principal del insulto isquémico o tóxico, aunque no es posible determinar en forma fehaciente si los segmentos distales ubicados en la porción medular interna no sufren daño durante situaciones de isquemia-reperfusión, contribuyendo de este modo a la disfunción renal.

Respuesta celular a la injuria isquémica y tóxica

El término necrosis tubular aguda implica que la principal respuesta de la célula tubular renal a la injuria tóxica o isquémica es la necrosis. Sin embargo, la mayoría de los estudios morfológicos han demostrado que la verdadera necrosis está limitada a un pequeño número de células y es mayormente focal. Además, es bien reconocida la falta de correlación que existe entre el severo deterioro funcional que se observa en la IRA y los cambios relativamente menores observados en las biopsias de los mismos pacientes. Es importante reconocer que la célula tubular puede responder de muchas maneras diferentes a la injuria isquémica (Tabla 3).

Varios segmentos pueden escapar a la necrosis, incluyendo el túbulo contorneado distal y el túbulo colector. En los segmentos que no escapan al insulto letal, las células pueden responder muriendo por apoptosis y no por necrosis. Finalmente, las células tubulares pueden participar en la obstrucción tubular y en la retrofiltración del filtrado tubular al desprenderse de su sostén en la membrana basal tubular (MBT), pero sin tener alteraciones morfológicas. El reconocimiento de estos diferentes modos de respuesta de la célula tubular a la injuria anóxica, permite diseñar distintos modos de tratamiento o prevención de la IRA (Figura 1).

Tabla 3. Respuestas potenciales de las células del túbulo renal a la injuria isquémica o tóxicaInjuria subletal

Disfunción celularPérdida de polaridadPérdida de función de portal de las uniones estrechasPérdida de adhesión célula - matriz Desprendimiento de células viables de la membrana basal tubularAdhesión aberrante célula - célula en túbulo renal

Expresión genética alteradaDesdiferenciación celularRecuperación de la función celular

Injuria letalNecrosis Apoptosis

Fig. 1 . Efectos sobre el epitelio tubular de la injuria isquémica y posibles interacciones terapéuticas.

Injuria subletal. La función de la célula tubular renal, aun manteniendo una morfología totalmente normal, puede alterarse notablemente en la injuria isquémica al modificarse el citoesqueleto celular. El citoesqueleto de actina es fundamental para mantener la estructura normal del ribete en cepillo, la polaridad celular, la adhesión normal de la célula epitelial a la membrana basal tubular y la integridad de las uniones estrechas o zona ocludens. La zona ocludens es una unión intercelular que forma una barrera regulada y semipermeable en los espacios entre las células epiteliales, el denominado espacio paracelular. También actúa como una “cerca” compartamentalizando los dominios diferentes de las membranas apicales y basolaterales. La alteración en el citoesqueleto de actina provocada por una injuria subletal contribuye a la disfunción celular alterando cada una de las estructuras mencionadas, lo cual se traduce en alteraciones funcionales significativas.

La superficie apical del túbulo proximal consta del ribete en cepillo con microvellosidades, estructura especializada para la reabsorción de grandes volúmenes de filtrado glomerular. La localización basolateral de la ATPasa-Na+-K+ genera un gradiente electroquímico a través de la célula tubular, responsable del transporte vectorial de sodio desde el lumen tubular a la circulación peritubular. La redistribucion de esta ATPasa-Na+-K+ para ubicarse en el polo apical de la célula epitelial es uno de los probables mecanismos que explicaría la alta excreción fraccional de sodio que caracteriza la orina de pacientes con IRA. Se ha postulado que la incapacidad para la reabsorción proximal de sodio generaría una mayor carga de solutos a los segmentos distales y a la mácula densa con activación de la retroalimentación glomerulotubular, y finalmente disminución

del filtrado glomerular. Los mecanismos que determinan este cambio en las condiciones polares de las células sometidas a la hipoxia no están claramente establecidos.

Además de función de “cerca”, la unión estrecha tiene una función de “portal”, por la que regula el movimiento de agua y solutos por la vía paracelular. Esta función está marcadamente alterada en la isquemia impidiendo al epitelio actuar como barrera al movimiento libre de solutos y agua a través del epitelio tubular. Por este mecanismo, puede producirse una retrofiltración de gran magnitud sin que exista injuria letal, es decir, sin que se evidencie ninguna alteración morfológica de necrosis celular. Ambas disfunciones (de “cerca” y de “portal”) pueden revertirse si el contenido de ATP logra recuperarse antes de que la injuria se transforme en letal.

La pérdida de la polaridad celular asociada con la injuria subletal también provoca la redistribución de las β1 integrinas, proteínas que adhieren a las células epiteliales a la matriz subyacente. La disrupción del enlace célula-matriz provoca pérdida de células viables por la orina. Este proceso provee otro mecanismo de retrofiltración. La pérdida de la actividad de las β1 integrinas lleva a la producción de uniones aberrantes entre células desprendidas y otras con afectación funcional pero aún adheridas a la membrana basal tubular.

Recientemente se comprobó que se produce una interacción entre las células desprendidas y la proteína de Tamm Horsfall (PTH), que es producida exclusivamente por las células epiteliales del asa ascendente de Henle y la porción inicial del túbulo contorneado distal. Esta proteína forma la matriz de los cilindros epiteliales. La misma tiende a gelificarse en el túbulo, un mecanismo probablemente favorecido por la alta concentración de sodio existente en el líquido tubular. Estos factores generarían una tendencia aumentada para la formación de cilindros y obstrucción tubular.

En la actualidad existen grandes evidencias que demuestran que las células de los túbulos renales pueden morir por necrosis así como por apoptosis en los modelos experimentales de injuria aguda isquémica o tóxica renal. Las diferencias morfológicas entre la apoptosis y la necrosis se indican en la Tabla 4.

Injuria letal por necrosis. La necrosis celular es inducida por una rápida y masiva depleción de los depósitos de energía celular y por una injuria irreversible de la bicapa lipídica de la membrana plasmática y organelas subcelulares. Estos eventos provocan disrupción de la integridad de la membrana y de sus sistemas de transporte, generando tumefacción celular por la entrada no controlada de sodio y agua a la célula. También se produce la salida de enzimas lisosómicas proteolíticas al medio extracelular, produciendo una lesión inflamatoria en los tejidos circundantes. Debido a que los procesos que conducen a la necrosis celular son no regulados y se producen a través de numerosas vías, los intentos para impedir la necrosis luego de un insulto isquémico o tóxico han sido muy poco exitosos.

Tabla 4.- Diferencias morfológicas entre la apoptosis y la necrosis.Características Apoptosis NecrosisTamaño celular Disminuido AumentadoDesprendimiento celular Precoz, como célula aislada Tardío, como ramilletes de célulasPermeabilidad membrana celular Normal (excluye Trypan blue) Captación precoz de Trypan blueAbombamiento membrana celular Precoz, característico AusenteMorfología mitocondrial Normal Edematosa, cristalizadaCromatina nuclear Condensada y fragmentada Fragmentación sin condensaciónFormación de cuerpos apoptóticos Característicos AusentesDestino celular final Fagocitosis LisisApariencia en los extendidos Subestimado Lesión celular obvia y cuantificable

Injuria letal por apoptosis. La apoptosis es una forma de muerte celular cuidadosamente regulada y genéticamente dirigida. La célula apoptótica disminuye progresivamante el volumen de su citoplasma y el núcleo se condensa fraccionándose en múltiples piezas apoptóticas. La célula termina fragmentada en cuerpos apoptóticos que son eficientemente fagocitados por los macrófagos residentes, así como por las células epiteliales y fibroblastos vecinos, sin generar respuesta inflamatoria. Este es un mecanismo extremadamente eficiente, ya que los cuerpos apoptóticos son visualizados con poca frecuencia en secciones de tejidos. En la actualidad se estima que la apoptosis es el mayor mecanismo productor de muerte celular tubular en la IRA parenquimatosa.

Son muchos los estímulos que generan apoptosis de las células epiteliales tubulares, siendo varios de ellos compartidos por la necrosis celular. En general podría decirse que la apoptosis es la respuesta de las células expuestas a isquemia modesta o a concentraciones de toxinas menores a las requeridas para inducir un rápido colapso metabólico y necrosis. Parecería que si la célula injuriada letalmente no muriera rápidamente por necrosis, se iniciaría la vía apoptótica.

El mantenimiento de la viabilidad celular depende de una serie de factores de crecimiento. Algunos de los factores necesarios para la sobrevida de las células tubulares son el factor de crecimiento epidérmico (FCE) y el insulin-like growth factor-1. Se ha descripto una deficiencia del FCE en la IRA, lo cual puede causar muerte celular por apoptosis. Por otra parte, un estimulante de la apoptosis es el factor de necrosis tumoral alfa, el que podría contribuir a desencadenar la apoptosis en la IRA por sepsis, ya que su concentración se encuentra aumentada en esta situación. También existen factores inhibidores de la apoptosis. Las proteínas de la familia de Bcl-2 protegen a la célula contra la apoptosis.

En conclusión, para cualquier estímulo apoptótico dado, el balance entre la muerte y la sobrevida parece estar determinado por la relación entre factores promotores e inhibidores de la apoptosis. Si bien aún no se ha aclarado el o los roles de la apoptosis en la IRA, la posibilidad de influenciar farmacológicamente este proceso aportaría otra arma potencial en el tratamiento de esta enfermedad.

Mecanismos intracelulares de lesión

Los mecanismos intracelulares de lesión en la isquemia no han sido totalmente aclarados. Uno de los mecanismos involucrados es el aumento de la concentración de calcio intracelular ([iCa2+]). Este fenómeno ha sido demostrado en células tubulares renales sometidas a solo ocho minutos de isquemia, tiempo en el cual se comprueba tal aumento, aun antes de que se detecte daño de la membrana celular. Recientemente se observó, usando un quelante del iCa2++ (BAPTA) para impedir su aumento, una marcada citoprotección ante la injuria hipóxica tubular. Este estudio estableció las bases para la investigación de las enzimas dependientes del calcio en la fisiopatología de la IRA. Estas enzimas son: 1) la calpaína, una cisteín-proteasa dependiente del Ca2++ citosólico, 2) las caspasas, un grupo recientemente descubierto que parece tener un rol importante en los mecanismos de la apoptosis y de la muerte celular por necrosis, y 3) las oxidasas del óxido nítrico (NOSs), las cuales tienen isoformas constitutivas o dependientes del Ca2++, como ya ha sido descrito.

La calpaína forma parte de un grupo de cisteín-proteasas, junto con las catepsinas, que no están implicadas en los mecanismos de injuria celular; y las caspasas. La calpaína ha sido considerada una mediadora de la injuria hipóxica en tejidos tales como el cerebro, hígado y corazón y en células tubulares renales, en los que se detectó un aumento en su actividad antes de producirse daño en la membrana celular. Se ha comprobado que el empleo de inhibidores de las cisteín-proteasas, no selectivos para la calpaína, o de inhibidores específicos (PD150606), puede impedir el aumento en la concentración intracelular de calpaína, brindando citoprotección a las células tubulares ante la injuria hipóxica.

Las caspasas son una familia de proteasas compuesta de 11 miembros que se autoactivan en forma de cascada una vez activada la primera. Participan en dos vías diferentes de señalización: procesamiento de citoquinas proinflamatorias y promoción de la muerte celular apoptótica. Existe la presunción de que la calpaína y las caspasas podrían interactuar en un mecanismo de cascada durante la injuria de las células del túbulo proximal. En túbulo proximal aislado de ratas, la hipoxia induce aumento en la actividad de las caspasas y de la calpaína. El uso de un inhibidor específico de las caspasas produce una marcada protección celular ante la injuria hipóxica mediante el bloqueo en el aumento de su actividad, aunque también se bloquea el aumento de la actividad de la calpaína. Un efecto similar produce el uso de un inhibidor específico de la calpaína sobre las caspasas, mostrando la interacción entre la activación de estos dos sistemas enzimáticos. Finalmente, el uso conjunto de los dos inhibidores genera una protección mayor sobre las células epiteliales que el uso de cualquiera de ellos por separado.

La fosfolipasa A2 (FLA2) es una enzima responsable de la liberación de ácidos grasos libres y de la acumulación de lisofosfolípidos en la mayor parte de los tejidos. Existe evidencia de la activación de esta enzima durante la hipoxia, ejerciendo daño celular por una disrupción directa de la integridad de la membrana celular a través del ataque de sus componentes fosfolipídicos o a través de la acumulación de lisofosfolípidos, los cuales alteran las membranas y provocan citotoxicidad.

En la Fig. 2 se indican las consecuencias metabólicas de la isquemia aguda y de la injuria por reperfusión a nivel renal.

Rol de la respuesta inflamatoria

Existe en la actualidad una evidencia creciente del rol de la inflamación en la patogénesis de la IRA isquémica. Los componentes más importantes de esta respuesta incluyen la injuria endotelial, el reclutamiento de leucocitos y la producción de mediadores inflamatorios por las células tubulares. La injuria endotelial se manifiesta por la tumefacción endotelial, el estrechamiento de los vasos sanguíneos, la presencia de flujo sanguíneo retrógrado anormal, y la inducción de moléculas de adhesión tales como las ICAM-1 y P-selectina, que promueven la interacción células endoteliales-leucocitos. Desde el punto de vista morfológico, se ha comprobado que se agregan células T y neutrófilos en los capilares peritubulares luego de la NTA isquémica en el humano. El epitelio tubular proximal isquémico puede generar una serie de mediadores que potencian la respuesta inflamatoria, incluyendo citoquinas tales como el TNFα, la interleuquina 6, la IL-1β y las citoquinas quimiotácticas MCP-1, IL-8, RANTES. Se ha comprobado en humanos que los niveles de citoquinas proinflamatorias IL-6 y IL-8 en el plasma son predictivos de la mortalidad en pacientes con IRA. Las estrategias que modulan la respuesta inflamatoria podrían brindar beneficios significativos en pacientes con insuficiencia renal aguda.

Isquemia Isquemia

Depleción de ATP Inducción de iNOS Reperfusión

Activación Aumento de Acumulación Xantina Generación de ON de caspasas de iCa++ de hipoxantina

Activación de Activación de Xantina Peróxido Superóxido fosfolipasa proteasas oxidasa de hidrógeno

Xantina Radicales OH Peroxinitrito dehidrogenasa

Apoptosis Alteraciones de Degradación del Injuria por NitrosilaciónNecrosis membrana citoesqueleto oxidación de proteinas

Fig. 2.- Consecuencias metabólicas de la isquemia aguda y de la injuria por reperfusión a nivel de los túbulos renales.

Síntesis fisiopatológica

Todos los mecanismos descritos anteriormente evidencian la gran complejidad de factores que se ponen en juego durante la producción de la IRA y su recuperación. Estos mecanismos no necesariamente tienen un orden conocido de producción, y es probable que existan interacciones y formas de potenciación entre ellos aún no conocidas. La explicación del descenso del filtrado glomerular, que en última instancia es responsable de las manifestaciones clínicas de la IRA, requiere de una simplificación conceptual de lo descrito precedentemente, tal como se muestra en la Fig. 3.

Tanto las alteraciones vasculares como los efectos tubulares provocados por la injuria isquémica desempeñan un rol en el descenso del filtrado glomerular en la IRA. La reducción del flujo sanguíneo renal provocando una deprivación de oxígeno causa lesión de la célula tubular, que se desprende de la membrana basal y libera detritos celulares dentro del lumen o se adhiere a otras células por pérdida de contacto con la matriz de dicha membrana. La obstrucción tubular genera aumento de la presión dentro del espacio de Bowman, con disminución o pérdida de la presión de fitración. El aumento de la presión intratubular, junto con la aparición de zonas denudadas de células epiteliales y con pérdida de la función de los desmosomas, provoca retrodifusión del contenido tubular hacia el capilar peritubular, contribuyendo a la disminución del débito urinario. El líquido reabsorbido genera edema intersticial, lo que agrava la congestión medular y la obstrucción capilar, potenciando la isquemia, especialmente en la región medular externa. A ello se agregan fenómenos inflamatorios y activación de cascadas de apoptosis y muerte celular inducidas por isquemia y por fenómenos de injuria por reperfusión.

MICROVASCULAR ↓ O2 TUBULAR Glomerular Medular

Mediadores inflamatorios

y vasoactivos

Fig. 3.- Fisiopatología de la insuficiencia renal aguda isquémica.

↑ Vasoconstricción en respuesta a:endotelina, adenosina, angiotensina

II, tromboxano A2, leucotrienos, actividad de nervios simpáticos

↓ Vasodilatación en respuesta a:óxido nítrico, PGE2, acetilcolina,bradiquinina

↑ Daño estructural del endotelio y de las células musculares lisas vasculares

↑ Adhesión leucocito-endotelio, obstrucción vascular, activación de leucocitos e inflamación

Fragmentación del citoesqueleto

Pérdida de la polaridad

Apoptosis y necrosis

Descamación de células viables y necróticas

Obstrucción tubular

Retrodifusión del filtrado glomerular

Mecanismos de reparación

Las células de los tubúlos renales poseen una remarcable capacidad de regeneración y proliferación luego de la injuria isquémica. Morfológicamente, la reparación es anticipada por la aparición de grandes cantidades de células epiteliales indiferenciadas que expresan vimentina, un marcador de las células mesenquimatosas multipotenciales. Estas células representan células de los túbulos que han sobrevivido y que se han des-diferenciado, debido a que el número de células progenitoras residentes en el riñón nativo es escaso, y el número de células provenientes de la médula ósea que aparecen en el riñón postisquémico también es pequeño. En la fase siguiente, estas células sobreregulan genes que codifican para una serie de factores de crecimiento tales como el insulinlike growth factor 1, el factor de crecimiento hepatocítico y el factor de crecimiento de fibroblastos, y experimentan una marcada proliferación. En la fase final, las células expresan factores de diferenciación tales como el NCAM y la osteopontina, y generan una re-diferenciación hacia un epitelio normal totalmente polarizado.

Durante la fase de recuperación de la isquemia, las células tubulares renales recapitulan fases y procesos de forma muy similar a lo que ocurre durante el desarrollo renal. El reconocimiento de los mecanismos moleculares de reparación podría proveer claves para acelerar la recuperación de la IRA.

FACTORES DE RIESGO

La insuficiencia renal aguda puede adquirirse en la comunidad o durante la hospitalización del paciente por una causa no directamente renal. Numerosos estudios han abordado el tema de los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de una IRA.

La mayoría de los estudios insisten en el efecto aditivo de múltiples factores en la génesis de la IRA, incluyendo la hipoperfusión renal de variada etiología, la sepsis, la exposición a sustancias o drogas nefrotóxicas y la existencia de enfermedad renal previa. La hipoperfusión renal y la sepsis son los principales factores causantes de IRA en los pacientes críticos, aunque existen otros factores, variables según la población estudiada (Tabla 5).

Tabla 5. Factores de riesgo para el desarrollo de IRA según la situación clínica.Situación clínica Frecuencia de IRA (%)Sala médico-quirúrgica general 3 - 5Unidad de cuidados intensivos 5 - 25Cirugía electiva abdominal 1 - 5Cirugía cardíaca abierta 3 - 15Cirugía de aorta abdominal 5 - 30Quemaduras severas 20 - 60Terapia con aminoglucósidos 5 - 20Exposición a radiocontraste 0 - 30Rabdomiólisis 10 - 30Sepsis 20 - 50

La mayoría de los autores concuerdan en que no es posible realizar predicciones individuales. Una alta proporción de pacientes sufren IRA como parte de una falla pluriparenquimatosa. En un gran número de pacientes con una IRA adquirida durante la internación se reconocen uno o más factores iatrogénicos. La exposición a drogas nefrotóxicas, la deshidratación y el haber sido sometido a una cirugía fueron los factores iatrogénicos que precipitaron el 64% de los casos de IRA ingresados a un hospital general (Davidman, 1991).

Recientemente se publicó un estudio original del grupo SOFA de la ESICM (de Mendonca y col.-2000-), destinado a describir los factores de riesgo para el desarrollo de IRA en terapia intensiva, y la asociación de IRA con falla multiórganica y la evolución, utilizando el escore secuencial de falla de órganos (SOFA). Se enrolaron 1.411 pacientes en 16 países, llegando a la conclusión que los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de IRA presentes a la admisión fueron la falla circulatoria o respiratoria, la edad por encima de los 65 años, la presencia de infección, la historia pasada de falla renal crónica, linfoma o leucemia, o cirrosis. La presencia de infección durante la estadía en UTI aumenta el riesgo de muerte para todos los otros factores, especialmente la falla circulatoria.

CURSO CLÍNICO

Son varias las etapas por las que transita un paciente con IRA desde el insulto isquémico hasta la recuperación total de las funciones renales. La primera fase corresponde al período de iniciación o de establecimiento del daño tubular. La segunda fase es la fase de mantenimiento o fase oligúrica, período en el que se expresan las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad. Finalmente se asiste a la fase de recuperación, que se inicia con la fase poliúrica y termina con la recuperación de la mayor parte de las funciones renales.

En base al reconocimiento del importante rol de la isquemia de la zona medular externa y de la interacción endotelio-leucocitos, se ha descrito una cuarta fase de “extensión“ que conecta las fases de iniciación y de mantenimiento. Se ha sugerido que la mayor parte de las intervenciones preventivas en la NTA en el humano podrían ser activas en esta fase de extensión.

Fase oligúrica. Esta fase, forma de presentación de un porcentaje importante de las IRAs, puede aparecer el mismo día del insulto isquémico, pero también puede hacerse evidente en forma retardada, hasta una semana después del evento isquémico o tóxico. El promedio de duración es de una a dos semanas, aunque puede ser tan corta como de pocas horas o persistir por varias semanas. Si la fase oligúrica se prolonga más allá de las cuatro semanas, se debe sospechar el diagnóstico de necrosis cortical, vasculitis o glomerulonefritis proliferativa extracapilar. La anuria es rara en la NTA y su presencia debe hacer sospechar una uropatía obstructiva o una necrosis cortical. El aumento de los niveles plasmáticos de los diferentes productos del metabolismo nitrogenado, de la potasemia y de la concentracion del bicarbonato plasmático establecerán si la IRA es normocatabólica o hipercatabólica (ver más adelante).

Esta fase está caracterizada por los síntomas y signos clínicos que hasta hace algunos años constituían las manifestaciones habituales de la enfermedad. En el momento actual, si se implementa una terapéutica precoz y adecuada, muchos de los mismos no deberían aparecer. Los autores consideran que en la actualidad la presencia de dicha sintomatología florida debe ser considerada como imputable a complicaciones evitables de la enfermedad, y como tal será descripta (Ver complicaciones). En esta etapa son características las manifestaciones de la enfermedad de base, los trastornos hidroelectrolíticos y los síntomas generados por la retención nitrogenada. Es habitual encontrar uremia, hiperkalemia, hiponatremia, acidosis metabólica, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipermagnesemia, con los síntomas particulares de cada disionía.

La hipertensión es un hallazgo común, y puede reflejar la liberación o falta de eliminación de sustancias con poder vasoconstrictor o poner en evidencia la sobrecarga hidrosalina que el paciente soporta por exceso de aporte o falta de eliminación. La mayor incidencia de infecciones se constata durante este período. Es particularmente importante ajustar estrictamente la indicación de cateterización vesical, ya que los organismos que se introduzcan durante la colocación o posteriormente, no serán aclarados por el lavado por arrastre del flujo urinario, a lo cual se debe agregar la mayor susceptibilidad a las infecciones de los riñones con necrosis tubular aguda.

Fase diurética. Un progresivo incremento en el volumen urinario es la señal de que la función renal se está recuperando. Característicamente, el volumen urinario se duplica día a día, alcanzando alrededor de un litro al tercer día de haber comenzado la diuresis. No obstante, la función renal puede demorar más tiempo en recuperarse y no sigue un curso paralelo con el ritmo diurético, lo cual se evidencia por la falta de descenso de los niveles de urea y creatinina. Si el paciente está en un estado hipercatabólico, dichos valores pueden seguir aumentando a pesar del incremento de la diuresis.

Durante el período de recuperación inicial, puede registrarse una poliuria marcada, con volumenes mayores a 2 l/día. Durante esta fase el riñón está incapacitado para realizar una regulación adecuada de la homeostasis del medio interno, habiéndose observado diuresis masivas con alteraciones hidroelectrolíticas graves. En la actualidad este fenómeno se constata raramente, probablemente porque la instauración de la diálisis temprana e intensiva no permita la acumulación de grandes volúmenes de líquido, los que, junto con el estímulo osmótico de la urea acumulada, muy probablemente fuesen la causa de las poliurias tan abundantes.

Fase de recuperación. La función renal continúa mejorando durante los tres a 12 meses posteriores al episodio de NTA llegando finalmente a los niveles normales en la gran mayoría de los pacientes. Con diferentes técnicas de medición del filtrado glomerular se ha constatado falta de recuperación funcional en 20 a 40% de los pacientes al año del episodio de IRA. La oliguria prolongada y la edad avanzada del paciente, en general son predictores de una recuperación lenta y quizás incompleta de las funciones renales.

DIAGNÓSTICO CLINICO

Como se ha descripto previamente, existen numerosas causas de IRA, muchas de las cuales tienen un tratamiento específico. Para que las intervenciones terapéuticas sean efectivas, deben ser aplicadas en forma temprana. Por ello, es extremadamente importante establecer el diagnóstico de IRA y de la causa productora lo antes posible en el curso de la enfermedad. El hecho de que la mayor parte de las IRAs en la actualidad sea del tipo no oligúrico puede hacer que su reconocimiento temprano sea más difícil.

La importancia de la detección temprana está determinada porque en la mayoría de las causas de IRA, la instalación del tratamiento durante las primeras fases de la enfermedad mejora el pronóstico renal y vital. En las glomerulonefritis crescénticas, el 80% en los pacientes no oligúricos tienen la posibilidad de responder al tratamiento, mientras que sólo se favorecen con éste el 10% de los pacientes oligúricos y dependientes de diálisis.

Ante la sospecha de una IRA, deben investigarse las posibles evidencias de pérdida de líquidos, secuestro de líquido extracelular en un tercer espacio, signos o síntomas de sepsis o de insuficiencia cardíaca, exposición a sustancias o drogas nefrotóxicas o síntomas urinarios (piuria, disuria, dolor cólico lumbar, hematuria, tenesmo vesical, prostatismo), ya que pueden proveer pistas útiles para el diagnóstico etiológico de la IRA.

Deben investigarse cuidadosamente todos los signos y síntomas de depleción de volumen: sed, mucosas secas, signo del pliegue positivo, axilas secas, yugulares planas, pulso filiforme, taquicardia en reposo, hipotensión ortostática, piloerección, etc., y debe llevarse un registro, en los pacientes hospitalizados, del balance de líquidos y del peso diario. Un descenso de peso de entre 250 y 500 g/día puede ser indicativo de pérdida de líquido extracelular.

La presencia actual y los antecedentes de edemas significativos orientan hacia posibles enfermedades cardíacas, hepáticas o glomerulares, que se acompañan de signos físicos propios.

Las dificultades para orinar o los síntomas urinarios bajos pueden ser la forma de presentación de una IRA obstructiva. La palpación de un globo vesical, el reconocimiento de una pelvis congelada o un riñón muy agrandado de tamaño por hidronefrosis es indicativo de uropatía obstructiva en un paciente oligúrico o anúrico.

Finalmente, las lesiones cutáneas pueden orientar hacia la causa de la IRA: rash malar en lupus eritemaroso, púrpura palpable en glomerulonefritis por crioglobulinas o púrpura de Schonlein-Henoch, púrpura no palpable en amiloidosis, rash escarlatiforme en sepsis por estafilococo, impétigo en infección estreptocóccica, rash maculopapular en la nefritis intersticial por drogas, livido reticularis en la ateroembolia de colesterol.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

De todos los solutos endógenos de pequeño tamaño retenidos en el organismo, la creatinina posee las mejores características para actuar como un marcador de filtración glomerular “ideal“. Ello explica porque la función renal en la IRA frecuentemente es monitorizada por el seguimiento de las variaciones diarias de la creatinina plasmática. Sin embargo, existen importantes limitaciones asociadas con el empleo de la creatinina plasmática como un marcador de la filtración glomerular en pacientes con IRA.

El nivel plasmático de creatinina no sólo depende de su clearance urinario sino también de su producción y del volumen de distribución en el organismo. La creatinina se forma por la deshidratación no enzimática de la creatina en el hígado y el 98% del pool de creatinina se encuentra en el músculo. Los pacientes críticos presentan anormalidades de la función hepática y una disminución marcada de la masa muscular, lo que altera en forma significativa el metabolismo de la creatinina. Factores adicionales que influencian la producción de creatinina incluyen condiciones de aumento de la misma tales como el trauma muscular, la fiebre, y la inmovilización; y condiciones de producción disminuida incluyendo enfermedad hepática, disminución de la masa muscular y edad avanzada.

El volumen de distribución de la creatinina influencia la creatinina plasmática y puede estar considerablemente aumentado en los pacientes críticos. No existe al momento actual una información adecuada sobre el clearance extrarenal de la creatinina en la IRA y rara vez existe una condición de estado estable.

En pacientes sin enfermedad renal, existe una adecuada asunción que la creatinina se encuentra en un estado estable cuando la producción iguala a la excreción. Por ello, la creatinina plasmática, o su clearance, es una aproximación razonable a la tasa de filtración glomerular en pacientes con función renal normal. Sin embargo, al igual que el clearance de creatinina, la concentración plasmática de creatinina no es un reflejo adecuado de la tasa de filtración glomerular en las condiciones de cambio permanente de la IRA. Durante la evolución de la disfunción, los niveles de creatinina plasmática pueden subestimar el grado de disfunción, mientras que lo opuesto puede ser correcto cuando se recupera la función renal.

Por otra parte, el aumento de la concentración de creatinina plasmática puede no ser un marcador sensible de IRA, particularmente en pacientes con función renal basal normal. En pacientes estables, cada vez que la función renal disminuye a la mitad, la creatinina aumenta al doble, por lo que descensos severos del filtrado glomerular pueden acompañarse de aumentos leves en los niveles de creatinina plasmática, especialmente en la IRA, por lo que el médico debe estar atento a pequeños cambios en los niveles de creatinina y a cambios sutiles en los análisis de orina.

Se debe tener en cuenta, además, que una limitación importante para una correcta interpretación de los niveles de creatinina plasmática es la variación producida por las diferencias en los distintos métodos de determinación. Finamente, existen situaciones en las que pueden

producirse aumentos de la urea y/o de la creatinina que no representan un deterioro funcional renal, como puede apreciarse en la Tabla 6. Las mismas deben investigarse y descartarse antes de adscribir la anormalidad bioquímica a una enfermedad renal.

Tabla 6. Causas de aumento de urea y creatinina en sangre sin deterioro del filtrado glomerular.Falso aumento de creatinina (interferencia del método bioquímico)CefalosporinasCuerpos cetónicos (cetoacidosis diabética, intoxicación alcohólica)Falso aumento de creatinina por bloqueo de secreción tubularCimetidinaCo-trimoxazolFalto aumento de creatinina por aumento de producciónConvulsiones, injuria muscular, inflamación o isquemiaAumento en la producción de creatininaAlteraciones musculares (raro)Aumento en la concentración de urea por mayor producciónIngesta proteica excesivaAlimentación parenteral con aminoácidosCatabolismo aceleradoCorticoidesTetraciclinasReabsorción intestinal de sangre en hemorragia digestiva

El análisis de la orina es importante en los pacientes con IRA. La observación de un sedimento en fresco, realizado por un profesional entrenado, puede orientar hacia la etiología del proceso, según los elementos encontrados (Fig. 4).

Los denominados índices urinarios obtenidos de muestras de orina aislada han sido empleados desde la década de 1940, con el objeto principal de diferenciar la IRA prerrenal de la necrosis tubular aguda. El índice más utilizado es la excreción fraccional de sodio: EF Na+ = (sodio urinario x creatinina plasmática)/(sodio plasmático x creatinina urinaria). En la Tabla 7 se indican otros elementos utilizados para la evaluación diagnóstica de la insuficiencia renal aguda.

Recientemente, Bellomo ha destacado la absoluta falta de utilidad de los exámenes anteriores en los pacientes críticos en terapia intensiva, reconociendo que los mismos no han sido validados contra un gold standard o una definición aceptada, no han sido obtenidos en forma ciega, no han sido evaluados en pacientes en UTI, se obtienen en forma variable y no estandarizada en el tiempo en el curso de la enfermedad, fueron ideados hace más de 30 años y nunca fueron repetidos, y no han demostrado alterar el manejo o la evolución. Un ejemplo es suficiente para coincidir con esta apreciación: cual es su especificidad o sensibilidad en un paciente en UTI que se encuentra en shock séptico, ha recibido dos litros de una solución coloide en el quirófano, presenta sobrehidratacion con un gran aumento del volumen de distribución, presenta un índice cardiaco de 4,5 l/m2/min, y se encuentra recibiendo una infusión de fursemida y o de noradrenalina?

SEDIMENTO URINARIO

Pocos elementos Cilindros Cilindros Celulas epiteliales Cristaluria granulosos hemáticos Leucocituria

Cilindros leucocitarios

. Vasculitis NTA GNF proliferativa Nefritis intersticial Síndrome Inespecíficas Vasculitis pequeños Pielonefritis lisis tumoral SUH vasos Aciclovir Esclerodermia Otros. Enfermedad renovascular. Azoemia prerrenal. Azoemia posrrenal

Fig. 4. Rol del sedimento urinario en el diagnóstico diferencial de la oligoanuria.

Tabla 7.- Guías para establecer el diagnóstico diferencial entre azotemia prerrenal e insuficiencia renal parenquimatosa.

Test de laboratorio Azotemia prerrenal Insuficiencia renal parenquimatosaOsmolalidad urinaria (mOsm/kg) >500 <400Nivel de sodio urinario (mEq/l) <20 >40Relación creatinina orina/plasma >40 <20Excreción fraccional de sodio (%) <1 >2Excreción fraccional de urea (%) <35 >35Sedimento urinario Normal, cilindros hialinos

ocasionalesCélulas del epitelio tubular renal, cilindros granulares y hemáticos

En los últimos años se ha insistido en la búsqueda de marcadores biológicos que puedan ser útiles para el reconocimiento de la insuficiencia renal aguda en su etapa inicial. Las moléculas urinarias que se han demostrado promisorias en este sentido incluyen la kidney injury molecule-1 (KIM-1), la neutrophil gelatinase-asociated lipocalin (NGAL), la sodium/hydrogen exchanger isoform 3 (NHE3), la cysteine-rich protein 61 (Cyr61), y en particular la cistatin C.

La cistatina C es una proteína básica no glicosilada que se sintetiza a una tasa relativamente constante y es liberada en el plasma por todas las células nucleares. La cistatina C es filtrada libremente por el glomérulo y es catabolizada en los túbulos proximales. Una disminución en la función renal se asocia con un aumento en la concentración sérica de cistatina C. Varios estudios han mostrado que los cambios en la cistatina C son más sensibles que los cambios en la creatinina sérica como marcadores de cambios en la filtración glomerular. También se ha comprobado que la excreción urinaria de cistatina C en pacientes con NTA no oligúrica en el ingreso en el estudio tiene una sensibilidad y especificidad más alta que la determinación de α1-

microblobulina, N-acetil glucosaminidasa y el índice de severidad de Liano y col., para predecir los requerimientos de terapia de reemplazo renal. Numerosos estudios en la actualidad están dirigidos a establecer la utilidad de las determinaciones de cistatina C en la práctica clínica.

La ultrasonografía es el método de diagnóstico por imágenes más seguro y accesible para evaluar la obstrucción, el tamaño renal y la ecogenicidad. Excepto que se reconozca un factor precipitante evidente, se debe realizar una ecografía en forma precoz para evaluar a los pacientes con IRA. Los riñones pequeños con aumento de la ecogenicidad cortical corresponden a una enfermedad médica crónica, pero también puede existir un deterioro agudo sobrepuesto. El estudio del flujo por Doppler renal es útil si se sospecha un compromiso renovascular.

En conclusión, si bien numerosas determinaciones clínicas y de laboratorio contribuyen a establecer el diagnóstico de IRA y su probable etiología, no existen métodos que tengan una sensibilidad y/o especificidad lo suficientemente óptimas como para ser utilizados en forma aislada. Una evaluación minuciosa combinando datos clínicos y de laboratorio será el mejor esquema diagnóstico en las situaciones complejas.

A pesar del alto porcentaje de certeza diagnóstica que los elementos clínicos y de laboratorio aportan en su conjunto, en ocasiones se hace necesario llegar a la realización de una biopsia renal para establecer el diagnóstico definitivo en un paciente con deterioro agudo de la función renal. Andreucci (1998) ha establecido las siguientes indicaciones para su realización en esta situación: a) ausencia de una causa obvia de IRA, b) manifestaciones extrarrenales sugerentes de enfermedad sistémica como causante de la IRA, c) síntomas de enfermedades diferentes de una NTA, y d) anuria persistente por más de tres o cuatro semanas.

Cuando el diagnóstico no puede determinarse a pesar de una evaluación clínica y de laboratorio exhaustiva, la biopsia renal es mandatoria para definir la etiología de la IRA y permitir el establecimiento de un rápido diagnóstico, lo que parece ser una práctica médica aceptada en toda la comunidad nefrológica. Ello permite modificar el manejo terapéutico en un porcentaje considerable de pacientes.

Los diagnósticos que habitualmente aporta la biopsia renal y para los cuales se establecen tratamientos específicos, son vasculitis, glomerulonefritis (GNF) y nefritis intersticial aguda (NIA). El patrón histológico más frecuentemente encontrado en las GNF y vasculitis es el de una GNF crescéntica o por semilunas, habitualmente manifestación de una glomerulitis necrotizante focal.

Otras GNF no crescénticas pueden causar IRA, como las GNF con proliferación endocapilar difusa (GNF posestreptocócica, nefritis lúpica tipo IV, GNF por crioglobulinas asociadas al virus de la hepatitis C), nefropatía por IgA o enfermedad de Berger (asociada a episodios de macrohematuria) y alteraciones vasculares trombóticas (síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, coagulación intravascular diseminada, síndrome antifosfolípidos).

La nefritis intersticial aguda es comúnmente causada por drogas. La biopsia se indica en los casos en que la relación con la droga causal no sea determinante, cuando no hay una

recuperación espontánea luego de retirar el agente causal, y cuando existe una insuficiencia renal muy avanzada.

Teniendo en cuenta la tendencia hemorragípara de los pacientes con IRA, es imprescindible realizar una evaluación completa de la coagulación, y corregir las alteraciones potenciales que se detecten antes de llevar a cabo el procedimiento. A pesar de ello, la complicación más frecuente es el sangrado posbiopsia. La magnitud del mismo varía desde hematuria microscópica, macroscópica, hematoma perirrenal autolimitado sin o con requerimiento transfusional. Con poca frecuencia se requiere una intervención quirúrgica para controlar el sangrado.

En la actualidad es altamente recomendable realizar la biopsia percutánea bajo guía ecográfica en tiempo real, con un sistema con disparador automático y con agujas de 18 a 14 G. La guía usando tomografía axial computarizada es adecuada para pacientes obesos en los que la ecografía no tiene buena resolución de imágenes, aunque su empleo es limitado en los casos de pacientes críticos que se encuentran bajo asistencia respiratoria mecánica. El procedimiento rutinario para realizar una biopsia renal percutánea variará en los pacientes críticos internados en la UCI, pero la misma puede llevarse a cabo si el personal tiene la suficiente experiencia, lo cual se asocia con un porcentaje menor de complicaciones.

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA NO OLIGÚRICA

El filtrado glomerular puede alcanzar niveles muy bajos durante la IRA. Sin embargo, este descenso no se acompaña necesariamente de una reducción paralela del débito urinario, el cual puede variar desde niveles de oliguria (< 500 ml/día) a valores prácticamente normales. Esta diferencia puede deberse a dos causas: los pacientes no oligúricos pueden tener un filtrado glomerular más elevado que aquéllos con oliguria, o pueden presentar la misma función renal residual pero tener menor reabsorción tubular. El flujo urinario también puede estar condicionado por la carga osmótica sobre las nefronas remanentes producida por las cifras elevadas de urea y un perfil humoral favorable a la excreción de sodio, en particular por la presencia de niveles elevados de péptido natriurético atrial si el paciente está euvolémico o hipervolémico, incluso en presencia de un deterioro funcional de gran magnitud.

En la Tabla 8 se ejemplifican las características de pacientes con función renal normal y con IRA oligúrica y no oligúrica. Los pacientes con IRA no oligúrica pueden tener cifras de filtrado glomerular muy bajas, similares a las de los oligúricos, y presentar retención de productos nitrogenados a pesar de su alto débito urinario.

Tabla 8. Comparación de parámetros de función renal en individuos normales, y con IRA no oligúrica y oligúrica.

Parámetro FG normal IRA no oligúrica IRA oligúricaFiltrado glomerular 100 ml/min 4 ml/min 4 ml/minFiltrado diario 144 litros/día 5,76 litros/día 5,76 litros/díaDébito urinario 2.000 ml/día 2.000 ml/día 250 ml/díaReabsorción tubular 142 litros/día 3,76 litros/día 5,51 litros/díaPorcentaje reabsorbido 98,60% 65,27% 95,66%Porcentaje del FG en orina 1,40% 34,63% 4,34%

Esta forma de IRA fue descripta inicialmente en los años cuarenta, y ha sido reconocida con frecuencia creciente en diferentes series, afectando en la actualidad entre el 20 y el 60% de los pacientes con IRA (Honda, 1993).

Existen varias razones por las cuales este tipo de IRA es reconocido con mayor frecuencia en la actualidad. Una de ellas es el monitoreo rutinario de la función renal al cual están sometidos los pacientes críticos, independientemente de su volumen urinario. La nefrotoxicidad por aminoglucósidos, una causa común de IRA adquirida durante la hospitalización en nuestros días, habitualmente se asocia con la forma no oligúrica. El uso profiláctico de grandes dosis de diuréticos y vasodilatadores renales puede también contribuir al desarrollo de IRA no oligúrica, especialmente luego de cirugía con circulación extracorpórea y en pacientes politraumatizados sometidos a una conducta agresiva de resucitación hidroelectrolítica.

Se debe tener presente que todas las formas de IRA pueden presentarse con alto débito urinario.

La IRA prerrenal, como se detalló más arriba, puede presentarse con un volumen urinario normal o aumentado en los casos en que exista un soluto con actividad osmolar urinaria que genere este ritmo diurético, como ocurre con la administración de manitol, en presencia de glucosuria, o en casos de exceso de producción de urea por catabolismo acelerado o por su generación durante la alimentación parenteral.

La uropatía obstructiva suele presentarse con oliguria o anuria si la obstrucción es total. En cambio, si la obstrucción es parcial, el flujo urinario puede ser mayor a un litro/día, reflejando defectos en la capacidad de concentración y en la fracción reabsorbida del filtrado glomerular. Por lo tanto, un ritmo urinario normal no descarta una obstrucción como causa de la IRA.

Cualquiera de las formas parenquimatosas de IRA (Tabla 2) pueden presentarse sin oliguria. La nefritis intersticial y las glomerulonefritis agudas, incluyendo los casos de glomerulonefritis crescénticas o por semilunas, pueden presentarse con diuresis superior al litro diario. Particularmente en el último subgrupo, la conservación del volumen urinario constituye un factor de buen pronóstico renal y vital en relación con las formas oligúricas.

La necrosis tubular aguda, en particular la provocada por tóxicos, se presenta sin oliguria en porcentajes que pueden superar el 50% según las series. Los aminoglucósidos, el cisplatino, los contrastes radiológicos, las drogas antiinflamatorias no esteroideas y los metales pesados son los agentes habitualmente implicados en la generación de esta forma de IRA. Finalmente, el uso agresivo de soluciones electrolíticas en pacientes con rabdomiólisis traumática, sometidos a cirugía, quemados o afectados por sepsis ha hecho de esta forma de la IRA un tipo muy frecuente de presentación.

Tabla 9. Complicaciones en la IRA no oligúrica y oligúrica (Dixon y Anderson, 1985)IRA oligúrica (n = 38) IRA no oligúrica (n = 54) p

Urea máxima (mg/dl) 224 ± 10 190 ± 10 < 0,02Creatinina máxima (mg/dl) 9 ± 0,5 6 ± 0,3 < 0,001Días de internación 31 ± 3 22 ± 2 < 0,01Requerimiento de diálisis 84% 28% < 0,001Complicaciones Hemorragia digestiva 39% 19% < 0,025 Infección 42% 20% < 0,05 Acidosis metabólica 45% 20% < 0,025

La evolución y pronóstico de la IRA no oligúrica parece ser mejor cuando se la compara con la de los pacientes oligúricos (Figura 5). Igualmente, en varias series se ha comprobado que las complicaciones y el requerimiento dialítico es menor en este grupo de pacientes (Tabla 9). Continúa siendo debatida la utilidad de las medidas tendientes a lograr la transformación de una IRA oligúrica en no oligúrica mediante medidas farmacológicas o de soporte hidroelectrolítico. Este punto se discutirá en el Capítulo de tratamiento conservador de la IRA.

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA SOBRE CRONICA

Una asunción básica en la mayoría de las definiciones de IRA es que la función renal basal del paciente era normal antes del insulto actual. La estimación del GFR en la IRA es fácil si se conoce el valor de creatinina sérica anterior al momento en que el mismo comienza a aumentar. En ausencia de esta información, aunque el GFR corriente puede ser estimado una vez que el nivel se ha estabilizado, será imposible excluir una insuficiencia renal “aguda sobre crónica“. Si bien algunos autores han excluido a estos pacientes, es importante reconocer que la presencia de una enfermedad renal preexistente es un factor importante de riesgo para la IRA, de modo que estos pacientes representan una proporción sustancial de la población en riesgo.

Cuando el paciente presenta una enfermedad renal preexistente, existen dos importantes diferencias en el modo de abordar la IRA. Primero, el nivel basal de GFR, y por lo tanto, de creatinina sérica, será diferente del predecible por la ecuación MDRD. Segundo, la posición inicial del paciente en el espectro y progresión de la disfunción renal será más avanzado. La implicancia de

esta última diferencia es que la disminución relativa de la función renal requerida para alcanzar un nivel consistente con el diagnóstico de IRA será menor que el necesario en un paciente sin enfermedad preexistente. Por ejemplo, un paciente con una creatinina sérica de 1 mg/dl alcanzará un estado estable de creatinina de 3 mg/dl cuando se haya perdido el 75% del GFR. En contraste, una disminución de sólo el 50% en el GFR en un paciente con una creatinina basal de 2,5 mg/dl corresponderá a una creatinina de 5 mg/dl. El problema con este criterio es que el primer paciente que presenta un GFR basal de 120 ml/min., presentará un decremento a 30, mientras que el segundo paciente, con un nivel basal de 40 ml/min, lo disminuirá a 20. En definitiva, se requiere un conjunto diferente de criterios en pacientes con enfermedad renal preexistente o algún criterio absoluto de creatinina para poder ser integrado en el sistema de clasificación. Un método posible, y utilizado en el RIFLE, es el empleo de un cambio relativo en la creatinina (ej: valor por 3 o al menos 0,5 mg/dl) como criterio primario, con un punto de corte absoluto (ej: 4 mg/dl) como segundo criterio cuando el nivel basal de creatinina es anormal.

COMPLICACIONES

Como ya se adelantó en otra parte de este capítulo, las características clínicas de la IRA han variado en el curso de los últimos años, en particular por el empleo precoz de los métodos de depuración extrarrenal. Ello ha hecho que las manifestaciones clínicas habituales de la enfermedad, hoy día, se deban considerar como complicaciones evitables con un adecuado tratamiento. En este sentido, es conveniente tener presente que en la mayoría de los pacientes en UTI, la insuficiencia renal aguda no es un síntoma de un mero fallo renal, sino una parte esencial del síndrome de falla pluriparenquimatosa.

Complicaciones cardiovasculares

Las complicaciones cardiovasculares son frecuentes en la IRA, presentando porcentajes de prevalencia entre 20 y 62% según las diferentes series. Las mismas presentan una frecuencia mayor en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con CEC u operaciones de aorta abdominal. Los pacientes gerontes están particularmente predispuestos a sufrir infarto agudo de miocardio.

Las complicaciones incluyen infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco y pericarditis. La pericarditis es poco frecuente, pero puede complicar el curso de una IRA. En esta situación puede producirse un taponamiento cardíaco, el que debe sospecharse en un paciente con IRA que presenta hipotensión, habiéndose descartado la depleción de volumen, la hemorragia gastrointestinal y la sepsis.

Décadas atrás, era común encontrar en la fase oligúrica sobrecarga de volumen, con hipertensión arterial, edema pulmonar y edema generalizado, habiendo constituido una causa frecuente de muerte. El uso de soluciones de bicarbonato y nutrición parenteral pueden contribuir a esta complicación, la cual también pueden encontrarse en el paciente no oligúrico.

Complicaciones pulmonares

El edema pulmonar por sobrecarga de volumen es muy frecuente en los pacientes con IRA. En la IRA grave, casi el 50% de los pacientes puede tener insuficiencia respiratoria, requiriendo asistencia respiratoria mecánica. La hipoxemia es habitual en estos enfermos.

Bullock (1985) encontró complicaciones tales como neumonía por aspiración, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio y SDRA en el 54% de una serie de 462 pacientes con IRA.

Se debe tener presente que existen una serie de procesos que pueden generar daño pulmonar y renal simultáneo, incluyendo la glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, lupus eritemaroso sistémico, granulomatosis de Wegener, poliarteriris nudosa microangiopática, crioglobulinemia, sarcoidosis, trombosis de la vena renal y tromboembolismo pulmonar, carcinoma broncogénico con glomerulonefritis por inmunocomplejos y otras entidades menos frecuentes.

El desarrollo de complicaciones pulmonares en pacientes con IRA es un factor de mal pronóstico, demostrado en la mayoría de las series que investigaron factores pronósticos en IRA (Bullock, 1985, Rasmussen, 1985, Lange, 1987, Lohr, 1988, Liaño, 1989, Chertow, 1995, Paganini, 1996).

Complicaciones gastrointestinales

Síntomas tales como anorexia, náuseas y vómitos y sangrado digestivo alto son muy frecuentes en los pacientes con IRA.

El sangrado digestivo parece haber disminuido en los últimos años, y ya no sería un factor de pronóstico ominoso. Los efectos del uso de medicación profiláctica para prevenir el sangrado no han sido analizados directamente en los pacientes con IRA. No obstante, en un estudio multicéntrico que incluyó 2.252 pacientes de UTI, se comprobó que sólo el 1,5% presentó sangrado de importancia clínica. Los factores de riesgo para esta situación fueron la presencia de diátesis hemorrágica y ventilación asistida. La IRA no constituyó un factor de riesgo independiente para sangrado digestivo en el análisis de regresión múltiple (Cook, 1994). El uso de medicación profiláctica debería estar basado en cada caso individual. Tanto la cimetidina como los antiácidos de contacto que contienen magnesio deben administrarse con precaución, ya que ambas sustancias tienen excreción renal.

Una leve hiperamilasemia, de dos a tres veces el valor normal, puede observarse en los pacientes con IRA, lo que depende de una menor eliminación renal de la enzima, por lo que la determinación de lipasa pancreática es más confiable para establecer el diagnóstco de pancreatitis en los pacientes con IRA. Una verdadera pancreatitis puede presentarse junto con fallo renal agudo en casos de vasculitis, enfermedad del tracto biliar y ateroembolia. La pancreatitis aguda severa, por su parte, puede inducir el desarrollo de una NTA.

Bullock encontró en su serie una incidencia de ictericia del 43%. La etiología de la ictericia en la IRA es multifactorial: congestión hepática pasiva, transfusiones de sangre, hipotensión, medicaciones, toxinas, sepsis e infecciones que provocan hepatitis. La ictericia parece ser un factor de mal pronóstico en los pacientes con IRA (Bullock, 1985, Corwin, 1988, Liaño, 1993).

La formación de ascitis y edema en el retroperitoneo puede aumentar la presión intraabdominal, y producir hipertensión intraabdominal o aun un síndrome compartimental abdominal. La hipertensión intraabdominal presenta una serie de efectos adversos sobre la hemodinamia (compresión de la vena cava inferior con disminución de la precarga y del volumen minuto cardiaco); la función pulmonar (disminución de la capacidad residual funcional por sobreelevación diafragmática) y sobre la perfusión de los órganos intraabdominales, produciendo ileo y disminución de la función hepática y renal. Una de las primeras manifestaciones del síndrome compartimental abdominal es la oliguria.

Complicaciones neurológicas

Las complicaciones neurológicas son habituales en los pacientes con IRA, con una frecuencia que varía entre el 30 y el 50%. Inicialmente se observa letargia, somnolencia, laxitud y fatiga, pudiendo progresar a irritabilidad, confusión, desorientación, disminución de la memoria, excitación, asterixis, mioclonías y eventualmente convulsiones tónico-clónicas y coma. Más raramente se han descripto psicosis con depresión paranoide, catatonía, debilidad facial unilateral transitoria, hemiparesia, nistagmus, diplopía, amaurosis, síndrome de piernas inquietas. Los reflejos osteotendinosos pueden estar exacerbados o deprimidos y suelen ser simétricos.

El sistema nervioso autónomo presenta alteraciones reversibles con la recuperación funcional, las cuales se evidencian por aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca en reposo y alteraciones del arco barroreflejo.

Durante las primeras diálisis pueden evidenciarse síntomas neurológicos como manifestación de un desequilibrio dialítico.

Los nervios periféricos pueden estar comprometidos por atrapamiento por rabdomiólisis, neuropatía isquémica por vasculitis e intoxicación por metales pesados.

Complicaciones infecciosas

Los pacientes con IRA están expuestos al desarrollo de infecciones debido a su deterioro inmunológico. Por otra parte, la sepsis es tanto un factor causante de NTA como un factor de mal pronóstico en la mayoría de las series. Shusterman y colaboradores (1987) encontraron que el shock séptico fue la condición clínica asociada con la mayor probabilidad de desarrollar IRA durante la hospitalización.

El edema tisular puede influenciar en forma negativa la cicatrización de las heridas, y ello aumentar el tiempo de estadía, colocando al paciente en mayor riesgo de infección y otras

complicaciones. El aumento de la estadía en UTI, y la prolongación de la ventilación mecánica causada por la polineuropatía del paciente crítico también aumenta el riesgo de infección nosocomial.

Las infecciones que más frecuentemente complican el curso de la NTA son las del aparato respiratorio, tracto urinario y peritoneo. En la actualidad, son muy frecuentes las infecciones a punto de partida en catéteres centrales venosos y arteriales y en sondas vesicales. Ello hace que la mayoría de los pacientes con IRA reciban varios cursos de antibióticos durante su enfermedad.

Las infecciones son una causa de muerte muy frecuente en estos enfermos, atribuyéndose entre el 30 y el 74% de la mortalidad.

Complicaciones endocrinológicas

La NTA produce frecuentemente trastornos de los electrolitos divalentes, cursando con hipocalcemia, hiperfosfatemia e hipermagnesemia en la mayoría de los casos. Esto se relaciona con niveles disminuidos de los metabolitos activos de la vitamina D y con niveles elevados de PTH. A pesar de ello se evidencia una resistencia ósea a la acción de la hormona, lo que condiciona la tendencia a la hipocalcemia.

Las hormonas sexuales muestran cambios, habiéndose encontrado niveles sanguíneos elevados de prolactina y disminuidos de testosterona en hombres con NTA. Estos cambios se revierten con la recuperación funcional, ya que los mismos responderían a una insuficiencia gonadal masculina transitoria.

Los niveles de tiroxina total (T4) y de triiodotironina (T3) están disminuidos en la IRA y retornan a lo normal con la recuperación renal. Sin embargo, los pacientes clínicamente son eutiroideos y el resto de las determinaciones (T4 libre, TSH, captación de iodo) son normales, por lo que estos pacientes se asemejan al resto de los críticos, que tienen función tiroidea normal a pesar de algunas alteraciones del laboratorio hormonal.

La acidosis presenta efectos desfavorables sobre el metabolismo de la glucosa. La acidosis produce un aumento de la resistencia a la insulina e inhibe la glicolisis anaerobia. La hiperglucemia se asocia con disfunción inmune y aumento de la susceptibilidad a la infección, probablemente por sus efectos proinflamatorios y la disminución de la fagocitosis. En la actualidad se reconoce a la hiperglucemia como un factor de riesgo importante para la falla orgánica múltiple y la muerte en los pacientes críticos, demostrándose que el control estricto de la glucemia mejora el pronóstico.

Complicaciones hematológicas

La anemia es habitual en los pacientes con IRA. Niveles de hematocrito inferiores a 35 son encontrados en más del 90% de los pacientes, lo cual se correlaciona en forma directa con los niveles plasmáticos de urea, siendo esto más manifiesto en los pacientes con IRA oligúrica.

Las causas de la anemia son pérdidas hemáticas por trauma, cirugía, hemorragias, flebotomías para laboratorio, y supresión de la producción de eritropoyetina endógena. La producción normal de eritropoyetina se recupera luego de varios meses de producida la IRA, siendo este restablecimiento posterior a la normalización del filtrado glomerular.

Se pueden encontrar otras anormalidades hematológicas según los casos clínicos. Una anemia hemolítica microangiopática es común en las IRAs por síndrome urémico hemolítico, hipertensión maligna o esclerodermia. La eosinofilia es habitual en la nefritis intersticial alérgica o ateroembolismo. La presencia de anemia con formación de roleaux sugiere una discrasia de células plasmáticas. Leucopenia y plaquetopenia con o sin anemia hemolítica son sugestivas de lupus eritematoso sistémico.

Los trastornos de la coagulación son frecuentes. La IRA asociada a rabdomiólisis traumática y no traumática suele asociarse a trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada. En el 16% de los pacientes de la serie de Liaño y colaboradores se comprobó alguna diátesis hemorrágica. En general, entre el 5 y el 20% de los pacientes tendrá alguna alteración en la coagulación (Anderson, 1997). Si bien la tendencia al sangrado suele ser leve, manifestándose por equimosis o púrpura, en épocas pasadas el sangrado digestivo grave era una causa frecuente de muerte. Actualmente, el uso preventivo de los bloqueantes H2 o de los inhibidores de la bomba de protones, y el uso temprano de métodos de reemplazo de la función renal, han logrado disminuir esta tendencia.

La respuesta inflamatoria sistémica

Se ha postulado que el riñón en la IRA desempeña un rol crucial como foco inflamatorio para la evolución de la injuria de órganos distantes. Al menos en parte, estas consecuencias inmunológicas negativas de la IRA podrían reflejar una patente fisiológica más general también observada en otros tipos de fallo orgánico, tal como en el Síndrome de dificultad respiratoria aguda.

En la IRA, la inducción de un contexto proinflamatorio está agravado por una alterada función inmunomoduladora de los riñones lesionados por si. Muchos péptidos, y por lo tanto, varias citoquinas son degradados dentro del sistema tubular. Con la disminución de la función renal el clearance renal de citoquinas está alterado, produciéndose un aumento de la concentración plasmática. En definitiva, en un paciente con un síndrome de disfunción orgánica múltiple, durante la evolución de la insuficiencia renal aguda, la concentración plasmática de citoquinas se eleva más aún y agrava la respuesta inflamatoria y la lesión orgánica.

Otros mecanismos participan en el compromiso de la inmunocompetencia en pacientes con IRA. Están involucrados tanto factores celulares como humorales. Las células inmunocompetentes son metabólicamente muy activas y las funciones celulares también están alteradas como consecuencia de los trastornos metabólicos presentes en la IRA. Mecanismos adicionales incluyen la acumulación de toxinas urémicas, una alterada función de clearance del sistema reticuloendotelial, la pérdida de nutrientes durante la diálisis y otros.

En este contexto, las consecuencias metabólicas de la IRA, que están conectadas estrechamente con las alteraciones inmunológicas, desempeñan un rol crucial. La IRA se asocia con efectos bien definidos y específicos sobre el metabolismo de carbohidratos, aminoácidos y lípidos. Como ejemplo se reconoce que los pacientes con IRA presentan concentraciones de glucosa plasmáticas más elevadas tanto por una resistencia periférica a la insulina como por un aumento de la gluconeogénesis hepática. Varios estudios recientes han demostrado que la hiperglucemia en los pacientes críticos se asocia con mayor incidencia de complicaciones, incluidas infecciosas, y con un peor pronóstico.

Para resumir, en la IRA coexisten al mismo tiempo signos de activación y de deterioro de las funciones inmunológicas. Como resultado de esta compleja patente de alteraciones inmunológicas, los pacientes con IRA presentan un riesgo aumentado de desarrollar infecciones, siendo estas la causa primaria de muerte. Esto no ha cambiado en las últimas décadas.

El balance nitrogenado

La retención de productos nitrogenados define el síndrome de insuficiencia renal aguda. Los niveles plasmáticos dependerán de la ingesta de productos con nitrógeno, del grado de deterioro funcional renal y del grado de catabolismo proteico. El aumento en los niveles plasmáticos de urea varía de 10 a 60 mg/dl por día en los pacientes llamados “no catabólicos”. Los valores superiores a los citados definen a un grupo de enfermos llamados “hipercatabólicos” (Tabla 10), los que constituyen entre el 10 y el 20% en las grandes series de enfermos con IRA. La causa del hipercatabolismo no está claramente establecida, pero es frecuente en los enfermos que presentan necrosis tisular extensa, daño muscular, fiebre, sepsis y/o reciben corticoides. La creatinina plasmática puede aumentar en forma desproporcionada con la urea en casos de IRA inducida por rabdomiólisis.

Tabla 10. Respuesta catabólica en la IRAParámetro Cambio diario Cambio diario

No catabólico HipercatabólicoUrea (mg/dl) 20 - 40 > 60Creatinina (mg/dl) < 1,5 > 1,5Potasio (meq/l) < 0,5 > 0,5Bicarbonato (meq/l) < 2 > 2Fósforo (mg/dl) 0,5 > 1

Si bien la mayoría de los clínicos realizan determinaciones diarias de creatinina para establecer si la función renal ha mejorado, empeorado o se ha estabilizado, los cambios en el filtrado glomerular se relacionan pobremente con los cambios en la creatinina plasmática, según un modelo computarizado de cinética de la creatinina desarrollado por Moran y Myers (1985). Estos autores establecieron, además, que existen diferentes patrones de cambio en el filtrado glomerular durante el desarrollo y recuperación de la IRA posisquémica: abrupto y de gran magnitud, lento y pregresivo y escalonado; los que se reflejan muy poco en los cambios diarios en los niveles

plasmáticos de creatinina. Los métodos isotópicos permiten medir en una forma no invasiva la función renal en tiempo real, pero no son métodos de amplia disponibilidad en la actualidad.

Luego de una agresión aguda responsable de IRA, el número de días en que la creatinina plasmática continúa aumentando tiene valor pronóstico. En este sentido, un aumento progresivo de la creatinina plasmática más allá de los cinco días es característica de la insuficiencia renal en la cual no se ha iniciado la recuperación o al menos la misma es considerablemente insuficiente. Cuando una interrupción abrupta y completa del filtrado glomerular es seguida por una recuperación progresiva, la creatinina plasmática continuará aumentando hasta un valor pico en el día cuatro. Aun cuando la recuperación sea más progresiva, esto no afectará el tiempo de aumento de la creatinina; en estos casos el valor pico se observará en el día cuatro pero a un nivel más alto. Por otra parte, cuando el nivel de creatinina plasmática continúa aumentando más allá del cuarto día del insulto renal, ello significa que la función renal no se ha comenzado a recuperar. En estas circunstancias, se debe esperar un tiempo prolongado de IRA y será necesario el empleo de técnicas de reemplazo dialítico.

Alteraciones hidroelectrolíticas y del estado ácido base

Considerando el papel preponderante del riñón en el mantenimiento de la homeostasis del medio interno, es evidente que el fracaso funcional agudo alterará la capacidad de excreción de sodio, potasio y agua, la homeostasis de los iones divalentes y los mecanismos de acidificación urinaria. Como consecuencia, la insuficiencia renal aguda (IRA) podrá cursar con una serie de alteraciones del medio interno, incluyendo sobrecarga de volumen, hiperkalemia, hiponatremia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipermagnesemia y acidosis metabólica. La severidad de estos trastornos estará en relación directa con la magnitud del deterioro funcional y con el estado catabólico del paciente.

Los mecanismos que producen hiponatremia son múltiples, pero todos tienen en común la imposibilidad de eliminar agua libre de electrolitos, la que es retenida y provoca dilución de los solutos plasmáticos. Para la formación y excreción de agua libre se requieren las siguientes condiciones: a.- Adecuado número de nefronas funcionantes, b.- Adecuada llegada de líquido tubular a los segmentos distales, c.- Adecuado funcionamiento de las bombas iónicas distales. Las bombas iónicas de los túbulos distales son las que permiten la reabsorción de los electrolitos sin reabsorción concomitante de agua. Su bloqueo con diuréticos de asa o diuréticos tiacídicos dificulta o impide este mecanismo de dilución y d.- Adecuada secreción de hormona antidiurética. En estas situaciones clínicas, parte de los líquidos hipotónicos ingeridos o administrados serán retenidos y provocarán hiponatremia. En los casos de IRA, el mecanismo que genera hiponatremia es, principalmente, el inadecuado número de nefronas funcionantes para eliminar el agua libre generada o administrada por vía exógena. Puede sumarse a ello el efecto del manitol si ha sido administrado por cualquier causa, ya que el mismo atrae agua desde el compartimiento intracelular al extracelular.

Un valor de sodio plasmático menor de 135 mEq/l establece el diagnóstico de hiponatremia. Una vez descartadas la pseudohiponatremia y la hiponatremia por hiperglicemia, el examen físico permite incluir al enfermo alguna de tres categorías: hipervolémico con edemas,

deshidratado o euvolémico. En el capítulo respectivo del Módulo de Trastornos endocrinometabólicos se realiza un análisis fisiopatológico y clínico de las distintas formas de hiponatremia, así como de las indicaciones terapéuticas en cada situación en particular.

La hipernatremia se produce casi exclusivamente por déficit de agua. Numerosas situaciones pueden complicarse con hipernatremia en los pacientes con IRA. Algunos casos de coma diabético hiperosmolar no cetósico pueden acompañarse de IRA, pero habitualmente el efecto de la glucosa en el plasma es el de atraer agua celular libre de electrolitos y generar hiponatremia. La presencia de hipernatremia indica que el paciente presenta una severa deshidratación. La falla renal no permite que se desarrolle glucosuria, perpetuándose el trastorno. El deterioro neurológico impide un libre acceso al agua, lo que puede agravar la hipernatremia.

Otras situaciones que pueden asociarse con hipernatremia en el curso de una IRA son la falta de reposición de volumen durante la diuresis posobstructiva; la falta de aporte durante la fase poliúrica del período de resolución; aunque es raro en la actualidad, el aporte excesivo de soluciones de bicarbonato durante la reanimación cardiopulmonar en un paciente con NTA previa; el uso de soluciones hipertónicas para hemodiálisis, habitualmente por preparación errónea accidental, o el empleo de diálisis peritoneal o de alimentación parenteral total con soluciones de alta osmolaridad.

La hiperpotasemia es el principal trastorno electrolítico de la IRA y una de las causas de muerte. La retención de potasio por una menor secreción tubular caracteriza a la IRA oligúrica. La hiperkalemia puede producirse por disminución de la excreción renal y por el agregado de potasio de fuentes exógenas o endógenas. Las fuentes exógenas incluyen los líquidos intravenosos, las sales sustitutas del ClNa y alimentos con alto contenido del catión (bananas, cítricos, kiwi, higos, frutas secas, chocolates, etc.). Las endógenas comprenden el catabolismo celular aumentado, la reabsorción hemática durante una hemorragia digestiva, rabdomiólisis, necrosis tisular extensa, lisis tumoral espontánea o por quimioterapia en distintas neoplasias.

Existen circunstancias en las que la hiperkalemia está fuera de proporción para el grado de disfunción renal. Estas situaciones incluyen a los pacientes con severa depleción de volumen sumada a insuficiencia suprarrenal, IRA en trasplantados renales tratados con ciclosporina, y aquéllas asociadas con el uso de diferentes drogas, como los digitálicos (por inhibición de la ATPasa Na+-K+ y alteración del mecanismo de traslocación intracelular), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (por reducción en la secreción de aldosterona) y los agentes β-bloqueantes, por afectación de la transferencia intra-extracelular del catión.

La hiperkalemia acompaña al cuadro general de catabolismo producido en la IRA y su aumento en plasma es paralelo con el aumento de la urea, el ácido úrico, el fósforo, y con el descenso del bicarbonato. Los principales efectos indeseables de la hiperkalemia se observan a nivel cardíaco, aunque también puede generar debilidad muscular generalizada. Existe una relación relativamente directa entre los niveles plasmáticos y los efectos arritmógenos. También debe destacarse que las otras alteraciones electrolíticas que se producen en la IRA pueden potenciar el efecto de la hiperkalemia, como la hiponatremia, la hipocalcemia y la acidosis.

La hipopotasemia se presenta con poca frecuencia en la IRA, debido a que habitualmente el paciente presenta un estado hipercatabólico con liberación del potasio intracelular. Los casos de IRA que pueden asociarse con hipokalemia son el síndrome hepatorrenal, las patologías asociadas con alcalosis metabólica, incluyendo el uso excesivo de diuréticos, los vómitos incoercibles y la succión nasogástrica, y la hipertensión severa determinada por la esclerodermia, poliarteritis nodosa o exceso de mineralocorticoides. Otras asociaciones de IRA con hipokalemia son la rabdomiólisis no traumática, en la cual la depleción severa de potasio puede ser la causa de la destrucción muscular, y el golpe de calor grave con alcalosis respiratoria. En este último caso, la hipopotasemia existe en la etapa temprana, pero si el paciente progresa a una fase oligúrica aparecerá hiperkalemia. Finalmente, la IRA no oligúrica provocada por toxicidad de la anfotericina B suele cursar con hipopotasemia.

Los desordenes ácido-base, especialmente la acidosis metabólica, se consideran comunes en pacientes con IRA. La naturaleza de esta acidosis sólo se conoce en forma indirecta, y esta falta de información ha llevado a la asunción típica de que la acidosis en la IRA es una acidosis con anión gap aumentado, que es esencialmente secundaria a la acumulación de ácidos no excretados. Esto es improbable en el paciente crítico, en el cual otros desordenes de la fisiología ácido-base también pueden estar presentes.

Para examinar la naturaleza de los desordenes ácido-base utilizando el método cuantitativo de Stewart, Rocktaeschel y col., realizaron un estudio retrospectivo en pacientes críticos con IRA que requirieron métodos de depuración continua. Estos investigadores hallaron que los pacientes en UTI con IRA presentan una acidemia moderada (pH 7,30 ± 0,13), secundaria a acidosis metabólica, con un exceso de base medio de -7,5 ± 7,2 mEq/l. Sin embargo, la mitad de los pacientes presentaron un estado ácido-base normal. La evaluación cuantitativa reveló múltiples procesos metabólicos en pacientes individuales. Estos incluyeron un nivel elevado de aniones no mensurados (sulfato, urato, hidroxipropionato, hipurato, oxalato y furanpropionato), hiperfosfatemia, y el efecto alcalinizante de la hipoalbuminemia. En otras palabras, la acidosis fue el resultado del balance neto de fuerzas acidificantes debido a la acumulación de aniones no mensurados y de fosfato, y el efecto atenuador de la alcalosis metabólica secundaria a la hipoalbuminemia. En los pacientes con IRA las respuestas compensatorias son inadecuadas, tanto a nivel respiratorio como metabólico.

La tendencia habitual en los pacientes con IRA es a presentar hipocalcemia. Los mecanismos que la producen incluyen déficit de 1-25 dihidroxicolecalciferol (Vit D3), resistencia esquelética a la hormona paratiroidea, secuestro de calcio en tejidos injuriados, y precipitación tisular cuando el producto de las concentraciones séricas de calcio y fósforo, medidos ambos en mg/dl, supera el valor de 70.

La rabdomiólisis suele acompañarse de hipocalcemia fuera de proporción con la IRA. La marcada hiperfosfatemia puede ser el factor desencadenante para el depósito de calcio en los músculos injuriados. La pancreatitis es otra situación que suele acompañarse de severa hipocalcemia, asociada habitualmente a la forma necrohemorrágica de la enfermedad con

hipoalbuminemia e hipoparatiroidismo. La nefrotoxicidad con glicoles, metoxifluorano y mitramicina puede asociarse con cuadros de severa hipocalcemia.

La hipocalcemia habitualmente es asintomática, probablemente por el efecto aditivo de la acidosis sobre la excitabilidad neuromuscular y por el desplazamiento del calcio de la albúmina haciendo que una mayor fracción del calcio plasmático se encuentre en forma iónica. Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia incluyen parestesias periorales, calambres musculares, convulsiones, alucinaciones, confusión, intervalo QT prolongado en el electrocardiograma y cambios inespecíficos en la onda T. En los pacientes con alto riesgo de hipocalcemia sintomática se deben investigar los signos de Chvostek y de Trousseau, ya que son marcadores útiles de tetania latente.

Se puede reconocer la presencia de hipercalcemia en algunos pacientes durante la fase oligúrica de la IRA. Se suele encontrar esta alteración en la fase poliúrica de la IRA producida por rabdomiólisis. La causa de este trastorno es desconocida. La hipercalcemia encontrada en la fase de recuperación de la rabdomiólisis se asocia a niveles de fósforo en descenso, por lo que el riesgo de depósito en tejidos blandos es bajo. Por el contrario, la hipercalcemia hallada en la fase oligúrica suele asociarse a la hiperfosfatemia característica de esta etapa, con un riesgo alto de calcificaciones de tejidos blandos y de órganos vitales. La IRA asociada al mieloma múltiple también puede cursar con hipercalcemia. Otras neoplasias asociadas a hipercalcemia son los tumores de mama, pulmón, riñón y las leucemias y linfomas. La depleción de volumen causada por las náuseas y vómitos generadas por el estado neoplásico, sumado a la hipercalcemia pueden desencadenar rápidamente un cuadro de fallo renal agudo.

Una leve hipermagnesemia es habitual en la IRA oligúrica, reflejando la excreción alterada del magnesio ingerido, ya sea como magnesio dietético, contenido en laxantes o antiácidos. Esta hipermagnesemia no adquiere relevancia sintomatológica a pesar de que los valores plasmáticos pueden llegar a ser dos y tres veces los valores normales.

La hipomagnesemia ocasionalmente complica la forma no oligúrica de NTA producida por cisplatino o anfotericina B. Como en el caso de la hipokalemia, probablemente refleje una injuria de la porción gruesa ascendente del asa de Henle, el sitio principal para la reabsorción del magnesio. La hipomagnesemia habitualmente es asintomática, pero puede manifestarse ocasionalmente como inestabilidad neuromuscular, calambres, convulsiones, arritmias cardíacas o hipokalemia o hipocalcemia resistentes al tratamiento de reposición.

La retención aguda de fosfato (hiperfosfatemia) es un fenómeno habitual en la IRA. Además de la falta de excreción por el riñón afectado, puede haber una excesiva liberación desde los tejidos por catabolismo celular aumentado, tal el caso de la rabdomiólisis y de la lisis celular aguda que se produce en el síndrome de lisis tumoral. En los casos de neoplasias hematológicas tratadas con quimioterapia, se pueden encontrar valores plasmáticos extremadamente altos, alcanzando en algunos casos a más de 20 mg/dl. La acidosis aguda, con disminución de la tasa glicolítica y aumento de la tasa de hidrólisis de azúcares fosfatados intracelularmente, puede también contribuir a este fenómeno. Por último, existen cuadros de hiperfosfatemia severa acompañados de hipernatremia e hipocalcemia y aumento del intervalo aniónico, producidos por el uso de enemas catárticos que contienen fosfato, en pacientes con IRA.

Puede existir hipofosfatemia en la etapa temprana de la IRA producida por toxicidad por aminoglucósidos y cisplatino. Existen dos trastornos que asocian habitualmente IRA e hipofosfatemia, que son la sepsis y la insolación grave o golpe de calor. Ambos se presentan con severa hiperventilación y alcalosis respiratoria, lo que provoca traslocación del fósforo hacia el compartimiento intracelular.

FACTORES PRONOSTICOS

Los factores de riesgo que se asocian con la evolución de un paciente con IRA instalada han sido investigados en numerosos estudios. No obstante, los resultados no son homogéneos debido a las diferentes poblaciones evaluadas. Los pacientes con IRA adquirida en la comunidad tienen una tasa de sobrevida mucho mayor que aquéllos que la adquieren durante la internación. Igualmente, los pacientes que se presentan con la forma no oligúrica parecen tener mejor pronóstico que los que desarrollan la forma oligúrica (Fig. 5).

Los factores de riesgo independientes demostrados en numerosos estudios son la sepsis, edad avanzada, insuficiencia respiratoria con o sin ventilación asistida, coma, oliguria, insuficiencia cardíaca, afectación hepática, depleción de volumen, neoplasias, disfunción hematológica y otras de menor frecuencia (Tabla 11).

Fig. 5. Mortalidad en la IRA en función de la forma clínica, oligúrica o no oligúrica.

Tabla 11. Factores de riesgo para mortalidad en IRAReferencia Nº Ptes Estudio Variables Observaciones

Cioffi, 1984 65 Retrospectivo/ prospectivo

Edad, número de transfusiones y órganos en falla, ICC, cirugía no cavitaria, creatinina previa a la primer diálisis, score de severidad de la injuria

Validación con 18 pacientes

Bullock, 1985

462 Retrospectivo Edad, oliguria, complicaciones pulmonares y cardiovasculares, ictericia, hipercatabolismo.

Lien, 1985 58 Retrospectivo Edad, depresión del SNC, hipotensión arterialRasmussen, 1985

261 Retrospectivo/ prospectivo

Oliguria, insuficiencia respiratoria, cirugía, trauma, evento cardíaco agudo, pancreatitis, neoplasia, enfermedad renal.

148 retrospectivos, 113 prospectivos

Lange, 1987 36 Retrospectivo Insuficiencia respiratoria, disfunción SNC, hipotensión arterial, cirugía cardíaca, infección.

Corwin, 1988

232 Retrospectivo/ prospectivo

Sepsis, oliguria, ictericia 151 retrospectivos, 81 prospectivos

Lohr, 1988 126 Retrospectivo Hipotensión arterial, ventilación asistida, sepsis, insuficiencia cardíaca, disfunción gastrointestinal

Liaño, 1989 228 Prospectivo Hipotensión arterial, coma, ventilación asistidaSchaefer, 1991

134 Prospectivo Ventilación mecánica, hipotensión arterial 75% de los pacientes con sepsis

Liaño, 1993 353 Prospectivo Coma, ventilación asistida, oliguria, ictericia Validación con 25 pacientes de otro hospital

Chertow, 1995

132 Prospectivo Ventilación asistida, presencia de neoplasia, número de órganos en falla

Brivet, 1996 360 Prospectivo Edad avanzada, enfermedad previa, internación previa a UTI, IRA retardada, sepsis, oliguria, APACHE II elevado

Paganini, 1996

635 Retrospectivo/ prospectivo

Sexo masculino, ventilación asistida, disfunción hematológica, bilirrubina > 2,0 mg/dl, IRA no relacionada a cirugía, creatinina en 1º HD, número de órganos en falla, urea elevada en el ingreso.

Score realizado con 512 pacientes, validación con 88 y testeado con 35

Bagshaw S. y col. 2005

240 Retrospectivo Indice de comorbilidad de Charlson, presencia de enfermedad hepatica, APACHE II mas elevado, shock septico, necesidad de reemplazo renal

Se han diseñado varios escores de severidad para evaluar poblaciones heterogéneas en UTI, tales como el Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), el Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) y el Mortality Probability Model. Sin embargo, la exactitud de estos sistemas para la IRA ha sido cuestionada, debido a que sólo una pequeña fracción de sujetos con IRA fueron incluidos en las bases de datos originales. Con el fin de superar esta dificultad, se han creado sistemas de escores de severidad específicos para la insuficiencia renal aguda. Paganini y col. (Clin Nephrol, 1996) desarrollaron un modelo utilizando la mortalidad como punto final (Tabla 12).

Cuando se aplicaron las variables indicadas en 512 pacientes, se comprobó que aquéllos que tenían escores muy bajos (< de 4) o muy altos (> de 15) presentaron una sobrevida del 78% y

del 0%, respectivamente, independiente del método dialítico utilizado. Los individuos con escores intermedios, en cambio, demostraron una mayor sobrevida cuando se utilizaron sistemas de diálisis de alto rendimiento, definidos por una relación de reducción de la urea de más del 58% para la hemodiálisis intermitente, o menos de 45 mg/dl de concentración promediada en el tiempo de la urea (TACurea) para las terapias de reemplazo continuo. Otro estudio utilizando el mismo escore demostró una elevada predictividad de la mortalidad en 507 pacientes evaluados luego del año 1993.

Tabla 12. Factores de riesgo asignados para establecer el escore de riesgo en IRA.Variable EscoreSexo masculino 2Intubación, ventilación mecánica 3Hematología Recuento plaquetario < 50.000 Leucocitos < 2.500 Diátesis hemorrágica

3

Bilirrubina > 2,0 3Ausencia de cirugía 1Número de órganos en falla 1 0 2 o 3 2 4 a 7 3Cambio en la urea sanguínea 0 a 50 1Cambio en la urea sanguínea > 50 2Creatinina sérica < 2 0 2-5 1 5 3

Liaño y col. (1993), por su parte, desarrollaron un score de discriminación a partir del estudio prospectivo de 228 pacientes, usando modelos de regresión lineal múltiple, con una fase posterior de 100 pacientes control y la validación con otros 25 pacientes pertenecientes a otra institución. Este estudio mostró que el estado de coma, la ventilación asistida, la hipotensión arterial, la oliguria y la ictericia influencian en forma independiente la mortalidad, mientras que la etiologia nefrotóxica de la IRA y el estado de conciencia normal son factores de buen pronóstico. El modelo consiste en la generación de un índice de severidad individual (ISI). Un valor superior a 0,9 de este índice discriminaba a los muertos de los sobrevivientes con una sensibilidad del 27%, una especificidad del 100% y un valor predictivo positivo del 100%. Los factores analizados incluyen la edad en décadas, el sexo, la etiología nefrotóxica, y la presencia de oliguria, hipotensión, ictericia, coma, conciencia normal y ventilación asistida.

Liaño considera que si bien actualmente la vida puede prolongarse artificialmente en pacientes sin posibilidad de cura y que estas medidas implican un enorme costo físico y psicológico

para los pacientes y sus familiares y un gran costo económico para los sistemas de salud, los índices de severidad no pueden ni deben usarse para privar a los enfermos individuales de las medidas de soporte mayores, pero pueden servir para una adecuada información sobre pronóstico a los pacientes y/o a sus familiares.

Otros dos escores desarrollados, similares al de Liaño y col., son el de Mehta y col., y el de Chertow y col. Por su parte, el estudio The Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (B.E.S.T. Kidney) es un ensayo multicéntrico, multinacional, prospectivo y epidemiológico destinado a evaluar múltiples aspectos de la IRA a nivel internacional. La gran base de datos creada tiene, entre otros objetivos, el propósito de validar los escores de severidad específica descritos anteriormente. Desgraciadamente, los resultados obtenidos hasta la fecha establecen que ninguno de los sistemas de escores tienen una discriminación y una capacidad de calibración adecuados para predecir la mortalidad en pacientes con insuficiencia renal aguda. Se admite que se requiere el desarrollo de una base de datos nueva para obtener un sistema de escore más robusto en este sentido (Uchino y col., Crit Care Med 2005).

MORTALIDAD

Las tasas de mortalidad en pacientes con IRA fueron extremadamente altas desde el principio del siglo hasta los años ’50, fundamentalmente durante los períodos de conflictos bélicos. La mortalidad de un soldado herido con NTA era superior al 90%. La introducción de la diálisis entre los años 50 y 60 permitió disminuir esas tasa al 50 a 60% aproximadamente.

En la actualidad la tasa de mortalidad en la insuficiencia renal aguda varía desde aproximadamente el 7% en pacientes admitidos a un hospital con azotemia prerrenal a más del 80% en pacientes con fallo renal agudo postoperatorio. A pesar de los mayores avances en diálisis y terapia intensiva, la mortalidad de los pacientes con insuficiencia renal aguda, primariamente de origen isquémico, que requieren diálisis no ha disminuido apreciablemente en los últimos 50 años. Esto puede ser explicado por dos cambios demográficos: la edad de los pacientes continúa aumentando, y las enfermedades graves coexistentes son comunes en esta población de pacientes. Cuando la falla renal se produce en el contexto de la falla multiorgánica, especialmente en pacientes con severa hipotensión o con síndrome de dificultad respiratoria aguda, la mortalidad oscila entre 50 y 80%.

Antes del desarrollo de las terapias dialíticas, las causas más comunes de muerte en los pacientes con IRA eran la uremia progresiva, la hiperkalemia y las complicaciones de la sobrecarga hídrica. Con el advenimiento de la diálisis, las causas más comunes de muerte son la sepsis, la disfunción cardiovascular y pulmonar, y el retiro de las medidas de soporte en pacientes terminales.

Un estudio reciente (McCarthy, 1996) comparó 71 casos de IRA producidos durante el período 1977-1979 con la misma cantidad de casos producidos durante el período 1991-1992. El grupo más antiguo tuvo mayor mortalidad (68 vs 48%) y menor tasa de recuperación funcional renal en los sobrevivientes al año ( 78 vs 96%), a pesar de tener menor edad (58,6 vs 64,1 años, p<

0,05), el mismo score APACHE II y el mismo tiempo de internación tanto en el hospital como en la UTI. El grupo más reciente tuvo mayor cantidad de pacientes con dos o más causas productoras de IRA. Este estudio demuestra un mejor resultado en la sobrevida de pacientes que sufren IRA en la actualidad, a pesar de tener edades mayores y más factores de riesgo que hace 20 años atrás.

En la serie de Bagshaw y col., de Canadá, sobre 240 pacientes con IRA grave, definida por la necesidad de técnicas de reemplazo renal, el 50% fallecieron durante su estadía en UTI, y el 60% antes de la descarga del hospital. La mortalidad a 28 días, 90 días y un año alcanzó al 51%, 60% y 64%, respectivamente. De los pacientes que sobrevivieron, el 38% y el 68% recuperaron su función renal al salir de UTI y del hospital, respectivamente. De 87 pacientes que sobrevivieron al menos un año luego de la admisión a UTI, el 78% no requirieron diálisis luego de una media de 11 días, mientras que el resto requirió diálisis crónica.

De Mendonca y col., en su estudio de 1.411 pacientes en UTI, reportaron una mortalidad en UTI del 43% y en el hospital del 49% en pacientes con IRA, en comparación con 14 y 17,7%, respectivamente, en pacientes sin IRA; estos autores también notaron una mayor mortalidad en los pacientes infectados.

En la Tabla 13 se muestran algunas relaciones existentes entre las diferentes situaciones clínicas en las que puede desarrollarse la IRA y la mortalidad.

Tabla 13. Influencia sobre la mortalidad de algunas características de la IRALugar de origen Incidencia Causa Mecanismo Mortalidad

De la comunidad Baja Simple pre> post> renal 10 – 30%De la hospitalización Moderada (1 a 5%) Múltiple pre> NTA > post 50 – 70%De la UTI Alta (10 a 20%) FMO FMO + NTA 50 – 80%UTI: Unidad de Terapia Intensiva; FMO: falla multiorgánica; NTA: necrosis tubular aguda; pre: prerrenal; post: posrrenal

Existe una marcada controversia respecto a si el exceso de mortalidad en los pacientes críticos con IRA es meramente un reflejo de la severidad de la enfermedad de base o si debe ser atribuido a la insuficiencia renal por si (los pacientes con insuficiencia renal aguda mueren “con“ o “de“ insuficiencia renal aguda?). La IRA en la UTI rara vez se presenta como una disfunción de un órgano aislado, sino como una complicación de un amplio espectro de enfermedades, tales como la sepsis o el síndrome de dificultad respiratoria aguda; en general, la IRA es un elemento del síndrome de disfunción orgánica múltiple.

En definitiva, la IRA es un indicador de la severidad del proceso de enfermedad. Sin embargo, existe una evidencia creciente que sugiere un efecto específico y profundo de la disfunción renal aguda sobre la mortalidad. En un grupo de pacientes que fueron sometidos a procedimientos con contraste radiológico, el desarrollo de insuficiencia renal aumentó el riesgo de desarrollo de complicaciones extrarenales y se asoció con un incremento en cinco veces de la

mortalidad aun cuando los pacientes fueron estratificados por la severidad de la enfermedad. En pacientes sometidos a cirugía cardiaca, el desarrollo de IRA que requiere diálisis fue identificado como el factor de riesgo independiente más importante para mortalidad postoperatoria. En el estudio de Metnitz y col., que incluyó 17.126 pacientes admitidos a 30 UTI en Austria en un periodo de dos años, los pacientes que requirieron diálisis presentaron una mortalidad hospitalaria del 62,8%, versus el 15,6% para aquellos que no requirieron métodos de reemplazo dialítico. Este aumento del riesgo de muerte no pudo ser explicado exclusivamente por una mayor severidad de enfermedad. En definitiva, a pesar del considerable avance técnico en los métodos de depuración estracorporea, la incidencia de mortalidad en los pacientes con IRA en UTI continúa siendo elevada: 40 al 70%.

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