Neurologa. 2010;25(4):239247

NEUROLOGAwww.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Aspec

A.L. MU. Gm

a Unidad dJalisco, CIAb Laboratoc Centro U

Recibido e

PALABREncefalhepticAmonioManganNeurotoEstrs o

KEYWOHepaticencephaAmmon

Autor paCorreo e

0213-4853/doi:10.1016

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.tos moleculares de la encefalopata heptica

rquez-Aguirrea, A.A. Canales-Aguirrea,ez-Pinedob y F.J. Glvez-Gastlumc,

e Biotecnologa Mdica y Farmacutica, Centro de Investigacin y Asistencia en Tecnologa y Diseno del Estado deTEJ, Guadalajara, Mxico

rio de Morfologa Celular, Unidad Mixta CIPF-UVEG, CIBERNED, Valencia, Espananiversitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Mxico

l 5 de diciembre de 2009; aceptado el 21 de diciembre de 2009

AS CLAVEopataa;;eso;xinas;xidativo

ResumenIntroduccin: La brosis heptica y su etapa nal, la cirrosis, representan un enorme problemade salud mundial. La encefalopata heptica (EH) o encefalopata portosistmica es una afeccinclnica de la cirrosis a largo plazo. En esta revisin se destacan las bases moleculares de la EH,as como el papel del estrs oxidativo en el desarrollo de esta enfermedad.Fuentes: Diversos estudios senalan que la EH es de origen multifactorial, las alteraciones en labarrera hematoenceflica, sustancias como el amonio y el manganeso, as como alteracionesen la neurotransmisin de dopamina, glutamato y GABA, se han implicado en la patogenia deesta enfermedad.Desarrollo: La EH es una complicacin severa de la insuciencia heptica tanto aguda comocrnica. Neuropatolgicamente, se caracteriza por cambios astrocitarios conocidos como astro-citosis Alzheimer tipo II y por la expresin alterada de protenas especcas de astrocito, comola protena acdica brilar glial, la glutamina sintetasa, los inhibidores de la monoaminooxidasay los receptores perifricos tipo benzodiacepina.Conclusiones: La EH es un sndrome neuropsiquitrico complejo asociado a una falla heptica.Estas alteraciones son producto de un incremento de estrs oxidativo en el cerebro como con-secuencia de la accin de neurotoxinas. La principal estrategia para el tratamiento de la EHse dirige a la reduccin del amonio, ya sea por la disminucin de su absorcin/produccin opromoviendo su eliminacin. 2009 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechosreservados.

RDS

lopathy;ia;

Molecular aspects of hepatic encephalopathy

AbstractIntroduction: Liver brosis and its end stage, cirrhosis, is an enormous worldwide health pro-blem. Hepatic encephalopathy (HE) or portal-systemic encephalopathy continues to be a major

ra correspondencia.lectrnico: galvez gastelum @hotmail.com (F.J. Glvez-Gastlum).

$ see front matter 2009 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados./j.nrl.2009.12.001

240 A.L. Mrquez-Aguirre et al

Manganese;Neurotoxins;Oxidative stress

clinical problem of long-term cirrhosis. In this review we emphasise the molecular basis of HEand the involvement of oxidative stress in the development of this disease.Background: Several studies suggest that the pathogenesis of HE could be multifactorial andhave implicated different factors, such as alterations in blood brain barrier, substances; such asammonia and manganese, neurotransmission disorders such as dopamine, glutamate and GABA.Development: HE is a severe complication of both acute and chronic liver failure. Neuropat-hologically, it is characterized by astrocyte changes known as Alzheimer type II astrocytosis.In addition, astrocytes manifest altered expression of astrocyte-specic proteins, such as,

e sy

sychioxid

ted an ora. P

Introduc

La brosistan un enoMxico esedad produrespuesta duna variedde la hepanico de alcbiliar prolosis hepticalterada dmente coleste tejidode Disse dcambio desinusoidalbroso en eblicas deel impactoEstas condlas variceshipertensiEH o encegrave de lcaracterstcit motor,muscular dsica en cuavanzado dse clasicagen o causheptica aportosistmsis y la hipeAdicionalmcuya prevacon cirrosissis Child-PEl objetivoque ha lle

efaloos meda

eni

ogenomoenosa pemetala

alidara enalma cegenerab

opa

troccorte

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.glial brillary acidic protein, glutaminbenzodiazepine receptors.Conclusions: HE is a complex neuropalterations are products of increases inmain strategy for HE treatment is direcby decreasing its absorption/productio 2009 Sociedad Espanola de Neurolog

cin

heptica y su etapa nal, la cirrosis, represen-rme problema de salud en todo el mundo. Enla segunda causa de muerte en la poblacin enctiva1. Esta enfermedad es consecuencia de unae cicatrizacin a una lesin heptica crnica porad de causas, como las infecciones por los virustitis B (VHB) y la hepatitis C (VHC), el abuso cr-ohol o la colestasis inducida por la obstruccinngada2,3. La siopatologa molecular de la cirro-a se caracteriza por el aumento y la deposicine protenas de la matriz extracelular, principal-geno tipo I, III y IV. La deposicin excesiva debroso en el espacio subendotelial o espacio

a como resultado una disminucin en el inter-ujo sanguneo entre los hepatocitos y la sangre(g. 1). Los efectos de esta deposicin de tejidol hgado, no slo origina las caractersticas meta-la enfermedad heptica avanzada, sino tambinen rganos distantes, incluido el cerebro46.

iciones inducen diversas complicaciones, comoesofgicas, esplenomegalia, ascitis, colestasis,n portal y encefalopata heptica (EH)510. Lafalopata portosistmica es un problema clnicoa cirrosis a largo plazo. Una de las principalesicas observadas en esta enfermedad es el d-

la encaspectenferm

Patog

La patxinas cfenmsin, len elnia desu totles paAdiciobiologde imaconsidEH16.

Neur

Los asde laque incluye rigidez, asterixis y una coordinacineciente11. En la prctica clnica, la EH se cla-atro categoras, con un deterioro cada vez msel estado mental de cada categora (tabla 1) yen tres tipos principales en fun

a; el primero, tipo A, se asociaguda, el tipo B, est relacionadoica, y el tipo C, que se relacionrtensin portal con derivacin poente, se ha descrito una etapa sulencia se estima que vara del 14Child-Pugh A, al 45%, en los paci

ugh B/C segn clasicacin de Cde esta revisin es analizar

vado al esclarecimiento de la

cin paraen diversodel cerebrlar, particnthetase, monoamine oxidase and peripheral type

atric syndrome associated with liver failure. Theseative stress in brain due to neurotoxin activity. Thet ammonia reduction, which can be achieved eitherincreasing its removal.ublished by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

pata heptica, con un especial nfasis en losoleculares involucrados en el desarrollo de estad.

a de la encefalopata heptica

ia de la EH involucra la accin de las neuroto-el amonio y el manganeso, adems de diversosque incluyen alteraciones en la neurotransmi-rmeabilidad de la barrera hematoenceflica obolismo energtico (g. 2). Aunque la patoge-EH es complicada y an no se comprende end, se han utilizado numerosos modelos anima-l estudio del desarrollo de esta enfermedad.ente, el advenimiento de tcnicas modernas delular y molecular, as como el uso de tcnicasologa en neurosiologa, ha permitido avancesles en la comprensin de la patogenia de la

tologa

itos ocupan cerca de un tercio del volumenza cerebral y forman una barrera de segrega-

las neuronas del ambiente externo. Participans procesos esenciales para el funcionamientoo, mantienen y regulan el medio extracelu-ipan en la captacin de radicales libres, lacin de su ori-con una lesincon derivacina con la cirro-rtosistmica12.bclnica de EH,%, en pacientesentes con cirro-hild-Pugh1315.la informacinsiopatologa de

retencin de metales, la modulacin de la respuesta inmu-nitaria y la inamacin, e inuyen en la excitabilidadneuronal y la neurotransmisin11,17,18. Estas clulas presen-tan diferentes cambios morfolgicos, durante la cirrosisheptica se presenta astrocitosis Alzheimer tipo II y eninsuciencia heptica aguda, los astrocitos adquieren unaapariencia de clulas hinchadas51. Se ha documentadoque en la EH los astrocitos presentan una expresinalterada de protenas especcas de astrocito, como laprotena acdica brilar glial (GFAP), enzimas como la glu-tamina sintetasa (GS), inhibidores de la monoaminooxidasa

Aspectos moleculares de la encefalopata heptica 241

Tabla 1 Grados clnicos de encefalopata heptica.

Grado I Falta de conciencia, euforia o ansiedad y tiempo reducido de atencinGrado II Letargo, apata, desorientacin mnima del tiempo y el espacio, cambios de personalidad y

comportamiento inapropiadoGrado III Somnolencia, confusin y desorientacinGrado IV Coma

(MAO) y receptores perifricos tipo benzodiacepnicos(PBR)19.

Papel de los astrocitos

Entre los diferentes tipos de clulas en el sistema ner-vioso central (SNC), los astrocitos son una fuente importantede protenas extracelulares y molculas de adhesin. stosdesempenan un papel central en la formacin de cicatrizglial posterior a numerosas formas de lesin para preser-var la integridad del tejido y delimitar la zona de lesin,en un proceso llamado astrogliosis reactiva. La cicatriz glialque se sita alrededor de la lesin intenta rescatar al tejidosano del SNC de lesiones secundarias; sin embargo, al mismo

tiempo, inhibe la posible regeneracin axonal despus de lalesin20.

Papel de las neuronas

En contraste con las alteraciones morfolgicas descri-tas en los astrocitos, las neuronas no presentan cambiosen su arquitectura celular durante la EH. En estudioshistopatolgicos del cerebro de pacientes con dano hep-tico crnico, las neuronas se observan en condiciones ycantidades normales, adems de que algunos marcado-res de integridad neuronal como la N-acetilaspartato nomodican en estos pacientes. Los estudios en modelos ani-males de EH proporcionan pruebas convincentes de que

Figura 1 n se odel espacio ocinclulas cere n unreclutamien o lasclulas ina eptmiobroblaclulas enden los sinusculminan ccomponent

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Fisiopatologa molecular de la brosis heptica. A: en la imageDisse en un hgado normal donde se puede llevar a cabo la rembrales. B: los cambios en la arquitectura heptica comienzan coto y estimulacin de las clulas inamatorias en el hgado, commatorias conllevan la transformacin de las clulas estelares h

sto. Las HSC activadas proliferan y secretan grandes cantidades de poteliales sinusoidales pierden sus fenestraciones, y con ello producoides hepticos. C: la prdida de la arquitectura del tejido normal con penetracin de neurotoxinas (amonio y manganeso) al cerebro yes de la matriz extracelular; HSCa: clulas estelares hepticas activbserva la representacin grca de la arquitecturade sustancias (neurotoxinas) que podran danar las

a lesin de los hepatocitos que da como resultado elclulas de Kupffer. Los factores liberados por estas

icas (HSC por sus siglas en ingls) a un fenotipo tipo

rotenas de matriz extracelular. Posteriormente lasen un aumento de la resistencia al ujo sanguneoontribuye al deterioro de la funcin de rganos queproducen estrs oxidativo y muerte celular. CME:

adas; HSCi: clulas estelares hepticas inactivas.

242 A.L. Mrquez-Aguirre et al

Figura 2 nciotos del fun tra phematoence ue imhacia el tej ra deenfermedad o eloxidativo al neunalmente

los mecanobservadosexcitotoxicoxidativo/ncitocinas p

Neurotox

Amonio. Elen la patogprogresosgnesis delfulminantedemostradcraneal pueeste fenmfato de meconcepto den la desinosmtico alugar al edLos cambiocomo resulde intensasgliales queel aumentoraciones en

rans

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Alteraciones en el desarrollo de la encefalopata heptica. El fucionamiento normal del hgado. Aunque el cerebro se encuenflica (caracterstica de los vasos sanguneos en el cerebro q

ido cerebral), algunas neurotoxinas pueden penetrar esta barreheptica induce un incremento de sustancias neurotxicas comatravesar la barrera hematoenceflica, y producen danos en la

la muerte celular.

ismos de muerte neuronal son similares a los neurot

en la isquemia. Estos mecanismos incluyen la

idad mediada por receptores NMDA, el estrsitrosativo, la acidosis lctica y la presencia deroinamatorias21.

inas

amonio (NH3) es la neurotoxina clave implicadaenia la EH. En los ltimos anos se han realizadoimportantes para denir su participacin en laedema cerebral durante la insuciencia heptica13,22,23. El uso de infusiones de amonio en ratas hao que el edema cerebral y la hipertensin intra-den ser inducidos de manera experimental y queeno puede inhibirse con la administracin de sul-toximina, un inhibidor de la GS. Esto ha llevado ale que la glutamina que deriva del SNC participatoxicacin de amonio al producir un gradientetravs de la barrera hematoenceflica, que daema cerebral y la hinchazn de astrocitos11,22.s estructurales y neuroqumicos en el cerebro,tado de la exposicin al amonio, han sido objetoinvestigaciones. El amonio induce cambios astro-contribuyen a la hinchazn de la clula mediantede la glutamina intracelular, lo que produce alte-la barrera hematoenceflica que inuyen en la

de la xidoMangan

rotxico,neurolgicala marcha5

den dar coexposicincon trastobasales decontenidolacionadovitro indicoxidativa,Mn2+ aumede ATP. Enla compartalgunos invles poseenpor el Mn2

de hasta 20traciones inhan revelarado en lael citoplassicin que(incluidos Mtrivalentedel metal qnamiento cerebral normal depende en varios aspec-rotegido de sustancias neurotxicas por la barrerapide el paso de muchos compuestos de la sangrespus de una lesin al hgado como la cirrosis. Estaamonio y el manganeso que a su vez inducen estrsrotransmisin, el fracaso en la sntesis de energa y

misin glutamatrgica y aumentan la expresin

ntrico sintetasa neuronal22.

eso. El manganeso (Mn2+) es un metal neu-cuya exposicin crnica produce alteracioness como la rigidez, el temblor y alteraciones de. Tanto la deciencia como el exceso de Mn pue-mo resultado efectos profundos en el SNC. Laindustrial o experimental a Mn2+ se ha asociadornos afectivos y psiquitricos24. En los gangliospacientes cirrticos se ha encontrado un mayorde Mn2+ que en los no cirrticos, y se ha corre-con los sntomas extrapiramidales. Estudios inan que Mn2+ inhibe la fosforilacin mitocondrialmientras que la administracin intracerebral denta el lactato y disminuye las concentracionesla actualidad, no se ha comprendido del todoimentacin celular de la acumulacin de Mn2+,estigadores han comunicado que las clulas glia-un mecanismo de transporte de alta anidad

+, con capacidad de acumulacin de este metal0 veces la concentracin extracelular y concen-tracelulares de 50-75mol. Estudios adicionales

do que el 60-70% del Mn2+ acumulado es captu-mitocondria, mientras que el resto se localiza enma18,25. El manganeso es un elemento de tran-puede tener diferentes estados de oxidacinn2+, Mn3+ y Mn7+). La transicin de Mn2+ a Mn3+

conduce a un aumento de la capacidad oxidanteue puede ocasionar una produccin de especies

Aspectos moleculares de la encefalopata heptica 243

reactivas de oxgeno (ERO), lipoperoxidacin y/o dano a lamembrana celular25. El mecanismo de neurotoxicidad deMn2+ no se ha comprendido del todo, aunque se ha pro-puesto que una disfuncin dopaminrgica en los gangliosbasales sera una posible causa5,22. Finalmente, se ha des-crito que(DA) en laacompanaprotenas ulactico (D

Estrs ox

Si bien es cparticipaciEH, diversatiene un pha documegenia de ldisminuir lpacin exael amonioal28, as code amonioduccin deal30,31 repode enzimamanganesocomo un adel glutatiron que la eratas tratanes de estren el trat(ascorbatodimetilsulfron valorescapacidadtica alcohla implicacamonaco sLos astrocbles al estlas mitoconlpidos, proy la funcioxidativo eSin embargcon la hincdel edema(IHF), asmeabilidadcon la faltble que ottengan relatar tanto dEs importainduccinforma depecomo la vifenmeno,

en la TPM inducido por Mn2+. La vulnerabilidad selectiva delos astrocitos al Mn2+ no es clara36, aunque, como se senalanteriormente, la presencia de transportadores de alta a-nidad para Mn2+ en los astrocitos, as como la alta capacidadde acumular Mn2++, puede explicar la predisposicin de los

itos a

nci

in

aniserads. Ellopamtsoreo qunte u

mat

amamin

menta unamanas;lo dransstasina espcuennoc

cin

rgic

o gaibidoinsioneuedalopada porecelectie aba pogica

mie

nceen laateg

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.el Mn2+ estimula la autooxidacin de dopaminas neuronas dopaminrgicas, un proceso que sede un aumento en la formacin de quinonas ynidas: cistena-DA y cistena-cido dihidroxifeni-OPAC)26,27.

idativo

ierto que hasta la fecha hay poca evidencia de lan directa del estrs oxidativo en pacientes cons investigaciones indican que el estrs oxidativoapel clave en la patogenia de la EH. Aunque sentado que los factores involucrados en la pato-a EH son capaces de generar radicales libres ya capacidad antioxidante en el SNC, la partici-cta de las ERO generadas por neurotoxinas comono es del todo clara. Recientemente Kosenko etmo Hilgier et al29, han demostrado que la infusinen el cuerpo estriado de ratas da lugar a la pro-radicales hidroxilo. Adicionalmente, Kosenko et

rtaron una dismnucin signicativa en la actividads antioxidantes como la glutatin peroxidasa, el-superxido dismutasa (SOD-Mn) y la catalasa, asumento de la peroxidacin lipdica y disminucinon (GSH). Por su parte Warskulat et al32 observa-xpresin de hemoxigenasa-1 (HO-1) disminua en

das con amonio, un fenmeno comn en condicio-s oxidativo. Se han observado efectos positivosamiento de EH experimental con antioxidantes, alfatocoferol, deferoxamina, butilhidroxianisol,xido y dimetilurea)33,34. Negru et al35 identica-elevados de radicales libres, en relacin con la

antioxidante disminuida por la enfermedad hep-lica, en pacientes con EH. La mayor evidencia dein del estrs oxidativo en la neurotoxicidad pore ha derivado de estudios con cultivos celulares.itos cultivados han demostrado ser muy sensi-rs oxidativo, con afeccin particularmente dedrias. Aunque se conoce que la oxidacin de lostenas y cidos nucleicos afecta a la estructuran celular, las consecuencias precisas del estrsn HE/hiperamonemia no se conocen del todo.o, se sabe que el estrs oxidativo est asociadohazn de astrocitos, un componente importantecerebral en la insuciencia heptica fulminante

como con la induccin de la transicin de per-mitocondrial (TPM), un fenmeno en relacin

a de energa mitocondrial. Por lo que es proba-ras alteraciones en un estado de hiperamonemiacin con el estrs oxidativo. La TMP puede resul-el estrs oxidativo como del estrs nitrosativo.nte senalar que estudios recientes demuestran lade la TPM por Mn2+ en cultivo de astrocitos, dendiente de la concentracin, y que tanto el SOD

tamina E ofrecen una proteccin parcial en estelo que indica un posible papel del estrs oxidativo

astroc

Disfu

Dopam

El mecconsidmisoreencefados aroprecurdescritmedia

Gluta

El glutsores aBsicaunidoEl glutendgedel cicneurotnas. ELa accmdullos cinse recoexcita

Gaba

El cidsor inhalteracen lacas yenfermencefamediaGABAAcos secanal sneurongabar

Trata

Los avatradoLa estrla toxicidad del Mn2+.

n de la neurotransmisin

rgica

mo de la disminucin de la DA en la EH se hao causa de la acumulacin de falsos neurotrans-aumento de conversin de DA en pacientes conta aumenta la concentracin de los aminoci-icos fenilalanina y tirosina en el cerebro, amboss del neurotransmisor DA. Adicionalmente, se hae el Mn2+ altera la transmisin dopaminrgican aumento en la conversin de DA5.

rgica

to es un aminocido y uno de los neurotransmi-oacdicos en el cerebro con efecto excitatorio.e, se compone de un tomo de carbono centralgrupo carboxilo (COOH) y un grupo amino (NH3).to cerebral se deriva nicamente de las fuentesprincipalmente de cetoglutarato, un producto

e Krebs37. El glutamato neuronal acta como unmisor durante la comunicacin entre las neuro-neuronas pueden ser excitatorias o inhibitorias.excitadora del glutamato en el cerebro y en lainal de los mamferos se conoce desde la dcadata37, pero no fue hasta nales de los setenta quei que el glutamato es el principal transmisor deen el sistema nervioso en los vertebrados38.

a

mma-aminobutrico (GABA) es el neurotransmi-r predominante en el SNC de los mamferos. La

de la neurotransmisin gabargica est implicadapatologa de varias enfermedades neurolgi-ropsiquitricas como epilepsia, esquizofrenia,des neurodegenerativas, trastornos del sueno yta heptica. La neurotransmisin gabargica esr el GABA, que activa el complejo postsinpticoptor (GRC), un ligando especco de canales ini-vos para el cloruro, despus de la activacin, elre y permite que el cloruro entre para inhibir a lastsinptica. La alteracin de la neurotransmisinen la EH se propuso hace ms de dos dcadas39.

nto de la encefalopata heptica

s recientes en el tratamiento de la EH se han cen-modicacin de los desequilibrios metablicos.ia principal para el tratamiento de la EH se dirige

244 A.L. Mrquez-Aguirre et al

Tabla 2 Frmacos utilizados para el tratamiento de la encefalopata heptica.

N-acetilcistena Restaura los almacenes de glutatinBenzoato de sodio Potencia la excrecin de amonioIndometacina Normaliza la presin intracranealCarnitina la pLactulosa delNeomicina oras

Rifaximina inuy

a la reduccproduccinnalmente,sitio de practuales secin/absortratamientla dieta (tason los disaque actanafecta al my la absorcmicina, tetcon el n dconsecuencnas. NuevoL-aspartatoblica delabsorbiblesSin embargcomo tratarevisin sislactulosa/lNielsen etpara recom

Modelosheptica

En un modles de expde la enfebios neuroltipo II. A coms utiliza

Modelos

Estos modsenalados auno de losvena portapor el hgahecho de qel tipo detes. Un m

la dporimieral dado

los

comcionlopae caranasos aaninentaentomongre,arroleptpresebsergo, aatral, co, h

ina

binacone EH(asoamien tochaa, taportB.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Mejora la funcin mitocondrial y disminuyeDisminuye la absorcin de amonaco, luegoInhibe el crecimiento de bacterias productproducido en el tracto gastrointestinalAntibiticos orales no absorbibles que dism

in de amonio, que se puede lograr al disminur su/absorcin o aumentar su eliminacin. Tradicio-se conoce que la cavidad gstrica es el principaloduccin de amonio, por lo que las estrategiasdirigen a los mtodos de reduccin de la produc-cin del amonio en el intestino. La prioridad delo se ha centrado en la restriccin protenica enbla 2). En la prctica, los agentes ms utilizadoscridos no absorbibles, como lactulosa y lacitol,promoviendo el movimiento del intestino, queetabolismo bacteriano, incluidas la produccin

in de amonio11,22,23. Los antibiticos como neo-raciclina, metronidazol y vancomicina se utilizane reducir la ora bacteriana y la amoniognesisia de la degradacin de la urea y otras prote-s agentes, como benzoato de sodio y L-ornitina(LOLA), estn destinados a la eliminacin meta-

amonio. Por ms de 25 anos, los disacridos nohan sido los principales tratamiento empleados.o, estos disacridos no absorbibles se han usadomiento sin la base de pruebas adecuadas. En unatemtica de 22 estudios aleatorizados del uso deacitol para la encefalopata heptica, Bodils Als-al40 concluyeron que no hay pruebas sucientesendar o rechazar su uso.

experimentales de encefalopata

elo adecuado para el estudio de la EH los anima-erimentacin deben exhibir los sntomas tpicosrmedad heptica adems de presentar los cam-gicos como la presencia de astrocitos Alzheimerntinuacin se describen algunos de los modelosdos para el estudio de la EH.

quirrgicos

utilizapuenteprocedtempoapropi

Mode

Se hacentraencefaruro d10 semnocidfenilalincremEl aumhiperaen sanel desdano h(TAA)a los oembarglutamrimentfrmac

Comb

La comlizadotipos dtipo Ael tratrizaciA la fecrnicvacinde tipoelos no se ajustan plenamente a los criteriosnteriormente para un modelo animal de EH. enmodelos quirrgicos, la sangre se deriva de ladirectamente a la vena cava caudal, sin pasardo. Esto tiene como principales desventajas elue solo puede ser revertida por el trasplante,coma es diferente al observado en los pacien-odelo quirrgico ms apropiado es el que se

de la venaPor ltimo,(en relaciuso de hepen su defeccierto ques misma lajunto conroduccin de radicales libres por la mitocondriacambio de pH intestinal (catrticos osmticos)de ureasa y disminye la cantidad de amonaco

en la concentracin de amonaco srico

esvascularizacin completa del hgado por unto-cava permanente en la arteria heptica. Estento es irreversible, de modo que la ligadurae la arteria heptica es el modelo quirrgico mspara el estudio de la EH41.

de hepatotoxicidad

unicado que hay correlacin entre las con-es cerebrales de aminocidos aromticos y lata heptica experimental inducida por tetraclo-bono (CCl4, 1ml/kg 3 veces por semana durante). Las concentraciones cerebrales de los ami-romticos, especialmente la tirosina (Tyr) y laa (Phe), en ratas con encefalopata heptica seron respecto a los controles correspondientes.de Tyr y Phe en el cerebro, producido por la

emia, as como los valores elevados de Phe y Tyrpuede ser un acontecimiento fundamental paralo de la encefalopata heptica42. El modelo deico inducido por el tratamiento con tioacetamidanta inamacin y cambios astrocticos similaresvados en los cerebros de pacientes con EH43. Sinunque la EH inducida con TAA afecta al sistemagico cerebral, las diferencias en el diseno expe-omo el nmero de administraciones o la dosis delan dado resultados diferentes44.

cin qumica y quirrgica

cin de modelos quirrgicos y qumicos se ha uti-resultados satisfactorios en cada uno de los tresclasicados. Los modelos propuestos para EH delciada a la insuciencia heptica aguda) incluyennto con frmacos hepatotxicos, la desvascula-tal o parcial y la hepatectoma parcial o total.no hay un buen modelo para el estudio de la EHl vez el ms ecaz y ms utilizado es el de la deri-o-cava, pero esto es slo un buen modelo para EHOtros modelos de tipo B realizan ligadura parcial

porta para simular la derivacin porto-sistmica.los modelos propuestos para la EH crnica tipo Cn con cirrosis e hipertensin portal) requieren elatotoxinas, como la intoxicacin por CCl4 o TAA o,to, la obstruccin del conducto biliar. Si bien esla ligadura de las vas biliares puede inducir porEH, la exposicin a neurotoxinas, como el Mn2+,

el dano heptico (por hepatotxicos o mtodos

Aspectos moleculares de la encefalopata heptica 245

quirrgicos), es el que simula en mayor medida la patogeniade la HE45.

Inyeccin intravenosa de clorhidrato degalactosa

Aunque ensimilares aten muchahan comunespecies anmaco y lasheptica46.

Exposici

Se ha descrtoxinas derse encuentque contride modelodrome delde endotoxcirrticos47

Nuevas e

La EH es uen pacientLos tratamadems dems til encia heptidesaparecetica en paAunque seticos paraincluyen lanocidos padministratobacillusque actanuna formadietas enriEl trasplanradical parcia hepticuna mejorpuede sercin crnictratamientgraves connos investiderivado ntro de acty anaerbiLa rifaximia seguridalosa y, pos

propuesto un compuesto cuaternario de amonio L-acil-carnitina como un potente tratamiento alternativo de bajocosto y seguro para pacientes con cirrosis y EH50. En unestudio realizado por Glvez-Gastlum et al, se evalu losefectos de la terapia gnica con vectores de adenovirales

ntienocintivamuence DAquerecin2).

ticosresulronlar yronA ytic

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istmenis (b, asrdide laendeos anestusercomciasamindel eacci

debacioreal pe amto due eco ptodoco e

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este modelo los animales presentan efectosla encefalopata heptica aguda grave; exis-

s objeciones para utilizarlo, debido a que seicado diferentes tipos de respuestas entre lasimales empleadas, adems del alto costo del fr-dicultades en la generacin de la encefalopata

n crnica y sistmica a endotoxinas

ito que las concentraciones plasmticas de endo-ivadas del intestino (lipopolisacridos) a menudoran elevadas en pacientes con cirrosis y se creebuyen en el establecimiento de la EH. Este tipoexperimental fue desarrollado para imitar el sn-intestino permeable, es decir la translocacininas de la circulacin sangunea en los pacientes.

strategias teraputicas en EH

na causa signicativa de morbilidad y mortalidades con enfermedad heptica crnica avanzada.ientos actuales conllevan efectos secundarios,l alto costo y una ecacia incompleta. La terapiala EH debe incluir la curacin de la insucien-

ca debido a que los signos de edema cerebraln rpidamente cuando hay una mejora hep-

cientes con insuciencia heptica aguda y EH48.han utilizado diferentes procedimientos terapu-la EH, muchos de ellos son complementarios emanipulacin de la produccin intestinal de ami-ara modicar las bacterias del colon mediante lacin de altas dosis de ureasa en bacterias (Lac-acidophilus), as como la utilizacin de frmacossobre el ciclo de la urea para mejorar la EH de

similar a la administracin de lactulosa y algunasquecidas con aminocidos de cadena ramicada.te heptico es, obviamente, el tratamiento msa la mejora de las manifestaciones de insucien-a pero, en algunos casos crnicos no se producea en los signos neurolgicos o la recuperacinparcial48. Por otra parte, aunque la administra-a de antibiticos ha demostrado ser ecaz en elo de la EH, se han reportado efectos adversosla utilizacin de neomicina o metronidazol. Algu-gadores han examinado el uso de rifaximina, uno absorbible de rifamicina con un amplio espec-ividad contra bacterias grampositivas aerbicascas y gramnegativas para el tratamiento de EH.na parece ofrecer mayores benecios en cuantod, ecacia y perl de tolerabilidad que lactu-iblemente, neomicina49. Adicionalmente, se ha

que cotipo urrespecconseclismo dWistar(BDL),(BDL/MfalopComomostramuscuminuyeAd-huPsis hepmayorestriadterapiauna mdel estla expha dismdisminmientoencefa

Conc

La EHse relamedadportossutilesasterixcientey la pAunqucomprmodeldos depodratores,sustande dopductode lamientoperturque seprincipcin daumensado qamonalos mamonaen ADNc humano del activador del plasmingenoasa y de metaloproteasa 8 (Ad-huPA y Ad-MMP8,ente) en la brosis heptica y los sntomas comoia de la EH (acumulacin de Mn2+ y metabo-). En ese trabajo, se utilizaron ratas de la cepa, despus de una ligadura del conducto biliarbieron 1mg/ml de MnCI2 en el agua de beberPosteriormente los animales cirrticos y ence-fueron tratados con los vectores teraputicos.tado se encontr que los animales con BDL/Mn2

alteraciones motrices, como temblores, rigidezalteraciones de la marcha, sntomas que dis-

notablemente despus de la terapia gnica conAd-MMP8. Adems, se encontr que la bro-

a disminuy despus del tratamiento, as comoncentraciones de dopamina en el cerebro (cuerpon comparacin con las ratas con encefalopata sins animales cirrticos sin tratamiento presentaronoga anormal de los elementos celulares (gliosis)o y la sustancia nigra, donde se ha incrementadon de la protena acdica brilar glial (GFAP) yido la de tirosinhidroxilasa (TH). Estas anomalason con Ad-huPA y Ad-MMP8, por lo que el trata-ecaz en revertir la brosis experimental y la

ta heptica (datos no publicados).

ones

un sndrome neuropsiquitrico complejo quea con insuciencia heptica fulminante, enfer-ptica crnica del parnquima o derivacinica. Los sntomas de EH varan, desde cambios

la mentalidad y dcit motor, como la rigidez,atido, temblor) y coordinacin muscular de-como alteraciones del ritmo circadiano siolgicoa completa de la conciencia (coma heptico).patogenia de la EH es complicada y an no sepor completo, se han desarrollado numerososimales para el estudio de la EH. Los resulta-dios previos indican que la patogenia de la EHmultifactorial y estn implicados diversos fac-o alteraciones en la barrera hematoenceflica,como amonaco y manganeso, y neurotransmisina, glutamato y GABA. Estas alteraciones son pro-strs oxidativo en el cerebro como consecuencian de neurotoxinas. Las terapias para el trata-EH se han centrado en la modicacin de lasnes metablicas en la EH (neurotransmisin), yaeren a la hiptesis de amonaco. La estrategiaara el tratamiento de la EH se dirige a la reduc-onio, ya sea por disminucin de su absorcin oe su eliminacin. Tradicionalmente, se ha pen-l intestino es el principal sitio de produccin deor lo que las estrategias actuales se dirigen as de reduccin de la absorcin/produccin den el intestino.

246 A.L. Mrquez-Aguirre et al

Conicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

Bibliogra

1. Social Se2. Bataller

2005;113. Rodrigue

Mdel C,the Dura2002;13

4. Butterwcation2003;27

5. Montes Snese accthe cirrh

6. Salgadourokinas2000;2:5

7. Hendersprogress

8. LotersztHepaticRev Phar

9. Garcia-Mtion of trats. Bra

10. Siller-Lhuman mmental r

11. Jalan R,hepatic

12. MndezalteratioBrain Re

13. Crdoba2008;28

14. Groenewclinical

15. Clasicahepatiti

16. Haussingencepha

17. Brusilow2002;81

18. Chun-Juastrocyt2002;17

19. Hazell AInt. 2002

20. Su-Jin Y,h3 (ig-response

21. ButterwMetab B

22. Ong J, MHepatol

23. Shawcrotic ence

24. Sassine Mtuates ause diso

25. Hazell A, Butterworth R. Hepatic encephalopathy: an upda-teof pathophysiologic mechanism. Proc Soc Exp Biol Med.1999;222:99112.

26. Ramesh G, Ghosh D, Gunasekar P. Activation of early signa-ling transcription factor, NF-kB following low level manganese

osurson Ke and4;33enkoicals. 200giermonilic Gatumenkos preoxicaenkon ande Radrskulagenaivo.g Gws atertex o7.er SWene. 200ru Ttabol9;36enbepath4;19ldrumiew071rk LP,itotororaouchopathtab B-Nielshepals. Bes B,g Gynamoatic0;61tsushthe d9;34gier Wma d4;62ntes Se acc. Neuzerinan

8;74

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.fa

curity Online. Disponible en: http://www.ssa.gov.R, Brenner DA. Liver brosis. J Clin Invest.

5:20918.z-Hernandez H, Jacobo-Karam JS, Castann-Santillnet al. [Survival in patients with liver cirrhosis atngo, IMSS Regional General Hospital]. Gac Med Mex.

8:32530.orth RF. Hepatic encephalopathya serious compli-of alcoholic liver disease. Alcohol Res Health.:1435., Alcaraz-Zubeldia M, Muriel P, Ros C. Striatal manga-umulation induces changes in dopamine metabolism inotic rat. Brain Res. 2001;891:1239.S, Garcia J, Vera J, et al. Liver cirrhosis is reverted bye-type plasminogen activator gene therapy. Mol Ther.4551.on NC, Iredale JP. Liver brosis: cellular mechanisms ofion and resolution. Clin Sci (Lond). 2007;112:26580.ajn S, Julien B, Teixeira-Clerc F, Grenard P, Mallat A.brosis: molecular mechanisms and drug targets. Annumacol Toxicol. 2005;45:60528.oreno LM, Conejo NM, Gonzlez-Pardo H, et al. Evalua-wo experimental models of hepatic encephalopathy inz J Med Biol Res. 2005;38:12732.pez F, Sandoval A, Salgado S, et al. Treatment withetalloproteinase-8 gene delivery ameliorates experi-

at liver cirrhosis. Gastroenterology. 2004;126:112233.Shawcross D, Davies N. The molecular pathogenesis ofencephalopathy. IJBCB. 2003;1471:17.M, Mndez-Lpez M, Lpez L, et al. Spatial memoryns in three models of hepatic encephalopathy. Behavs. 2008;188:3240.J, Mnguez B. Hepatic encephalopathy. Sem Liver Dis.

:7080.eg M, Moerland W, Quero JC, et al. Screening of sub-

hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2000;32:74853.cin de Child-Pugh. Disponible en: http://www.s.cl/child-pugh.htm.er D, Schliess F, Kircheis G. Pathogenesis of hepaticlopathy. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:S2569.

S. Hyperammonemic encephalopathy. Medicine.:2409.ng C, Su-Lan L. Oxidative stress involves ines alterations induced by manganese. Exp Neurol.5:21625.. Astrocytes and manganese neurotoxicity. Neurochem;41:2717.Kim M, Kim S, et al. Induction of TGF--inducible gene-

h3) by TGF-1 in astrocytes: implications for astrocyteto brain injury. Mol Brain Res. 2002;107:5764.

orth RF. Neuronal cell death in hepatic encephalopathy.rain Dis. 2007;22:30920.ullen D. Hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol

. 2001;13:332534.ss D, Jalan R. Dispelling myths in the treatment of hepa-phalopathy. Lancet. 2005;365:4313.P, Mergler D, Bowler R, Hudnell HK. Manganese accen-

dverse mental health effects associated with alcoholrders. Biol Psychiatry. 2002;51:90921.

exp27. Erik

sur200

28. KosradRes

29. Hilamcycstri

30. Kostorint

31. KostioFre

32. Waoxyin v

33. Sonshomitcor730

34. Rytof gnal

35. Negme199

36. Northe200

37. MerevS10

38. MaexcNeu

39. AhbhalMe

40. Alsfortria

41. GigSur

42. Yamhep199

43. Main199

44. Hilede199

45. Monesrat

46. Blitfulm197e. Toxicol Lett. 2002;136:1518., Dobson AW, Dorman DC, Aschner M. Manganese expo-induced oxidative stress in the rat brain. Sci Tot Env.

4:40916.E, Venediktova N, Kaminsky Y, et al. Sources of oxygenin brain in acute ammonia intoxication in vivo. Brain3;981:193200.W, Anderzhanova E, Oja SS, et al. Taurine reducesa- and N-methyl-D-aspartate-induced accumulation ofMP and hydroxyl radicals in microdialysates of the rat. Eur J Pharmacol. 2003;468:215.E, Kaminski Y, Lopata O, et al. Blocking NMDA recep-vents the oxidative stress induced by acute ammoniation. Free Radic Biol Med. 1999;26:136974.E, Kaminsky Y, Kaminsky A, et al. Superoxide produc-antioxidant enzymes in ammonia intoxication in rats.ic Res. 1997;27:63744.t U, Grg B, Bidmon HJ, et al. Ammonia-induced hemese-1 expression in cultured rat astrocytes and rat brainGlia. 2002;40:32436., Dhodda VK, Blei AT, et al. GeneChip analysisltered mRNA expression of transcripts of neurotrans-and signal transduction pathways in the cerebralf portacaval shunted rats. J Neurosci Res. 2002;68:

, Choi AM. Heme oxygenase-1: molecular mechanismsexpression in oxygen-related stress. Antioxid Redox Sig-2;4:62532., Ghiea V, Pasarica D. Oxidative injury and otheric disorders in hepatic encephalopathy. Rom J Physiol.:2936.rg MD, Jayakumar AR, Rama Rao KV. Oxidative stress inogenesis of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis.:31329.

BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain:of physiology and pathology. J Nutr. 2000;130:5.Prost RW, Ulmer JL, et al. Pictorial review of glutamatexicity: fundamental concepts for neuroimaging. Am Jdiol. 2001;22:181324.a S, Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encep-y: a new look at GABA from the molecular standpoint.rain Dis. 2004;19:33143.en B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharidestic encephalopathy: systematic review of randomisedMJ. 2004;328:1046.Dein HL, Sborov VM, et al. Experimental hepatic coma.ecol Obstet. 1953;97:7638.to HA. Brain phenylalanine and tyrosine levels andencephalopathy induced by CCl 4 in rats. Toxicology.:2417.ita M, Yamamoto T, Gemba H. The role of astrocytesevelopment of hepatic encephalopathy. Neurosci Res.:27180., Olson JE. Brain ion and amino acid contents duringevelopment in hepatic encephalopathy. J Neurochem.:197204., Alcaraz-Zubeldia M, Muriel P, Rios C. Role of manga-umulation in increased brain glutamine of the cirrhoticrochem Res. 2003;28:9117.BL, Waggoner JG, Jones EA, et al. A model oft hepatic failure in the rabbit. Gastroenterology.

:66471.

Aspectos moleculares de la encefalopata heptica 247

47. Lindros KO, Jarvelainen HA. Chronic systemic endotoxin expo-sure: an animal model in experimental hepatic encephalopathy.Metab Brain Dis. 2005;20:3938.

48. Antoni M. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology totreatment. Digestion. 2006;73:8693.

49. De Melo RT, Charneski L, Hilas O. Rifaximib for the treat-mentof hepatic encephalopathy. Am J Health Syst Pharm.2008;65:81822.

50. Shores NJ, Keeffe EB. Is oral L-acyl-carnitine an effective the-rapy for hepatic encephalpathy? Review of the literature. DigDis Sci. 2008;53:23303.

51. Camacho-Munoz B, Hernndez-Ramos FJ, Ortega-Martnez deVictoria L. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y encefalopa-ta heptica: coexistencia en la misma paciente. Rev Neurol.2001;33:5404.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 27/05/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.