Inmutrición

Miguel Echenique,MD,FACS

T Cell Activation

0

20

40

60

80

100

120

Pre op Op Day 1 Day 4 Day 7

Adapted From: Daly et al. Immune and Metabolic Effects of Arginine in the Surgical Patient. Ann Surg 1988;208:512-522

Immune Function Following Surgery

Who Is At Risk?

5.28

10.7 11.6

18.9

02468

101214161820

General Surgery Trauma ICU

Infection Rates in High-Risk Patient Populations

Patients who are undergoing surgery,who have experienced a traumaticinjury, or are being treated in an ICUunit are at elevated risk of developinga nosocomial infection.

Need:Reduce the Risk for Nosocomial Infections in Major Surgical, Trauma, and Medical ICU Patients

ICU patients with infections have an increased risk of dying compared to uninfected patients.

Need: Reduce the Risk for Nosocomial Infections in Major Surgical, Trauma, Medical ICU Patients

The treatment of infections can significantly increase cost of hospital care.

Patients with infections can cost between 1.8 and 6.6 times more than uninfected patients.

Adapted from: Moore FA. Effects of Immune-Enhancing Diets on Infectious Morbidity and Multiple Organ Failure. JPEN 2001;25(2):S38.

Early Enteral

Feeding IED

“Reduce nosocomial infections”

Immune Function Following Trauma/Illness

Tube feeding formula used most often in Surgical,

Medical and Trauma Patients

Standard (with and without fiber) are used most often. Immune enhancing formula were used most in Trauma, and only by 20 mentioned (10%) for surgical patients.

Surgical ICU # of Mentions

0 10 20 30 40 50 60

Standard

Std/Fiber

Immune

Renal

Pulmonary

Elemental

Trauma ICU # of Mentions

0 10 20 30 40 50

Standard

Std/Fiber

Immune

Renal

Pulmonary

Elemental

• Nutrition Week 2003 Clinician Survey

• Definition?• L-Arginine• Glutamine• Dietary Nucleotides• N-3 Fatty Acids

Immune Modulating Ingredients

Nutrición farmacológicaNutrición farmacológica

AminoácidosAminoácidos : :

• Síntesis protéicaSíntesis protéica

• Fuente de energíaFuente de energía

• Propriedades farmacológicasPropriedades farmacológicas

argininaarginina

glutaminaglutamina

NutrientesNutrientes

DrogasDrogas

GlutaminaGlutamina

SíntesisSíntesis y y metabolismometabolismo::• Practicamente en todos los tejidos, Practicamente en todos los tejidos, principalmente, en la musculatura principalmente, en la musculatura esqueléticaesquelética

O=C-CH2-CH2-CH-COOHO=C-CH2-CH2-CH-COOH

NH2NH2

Aminoácido libre Aminoácido libre

más abundante más abundante

en la sangre (600 uM) en la sangre (600 uM)

y no esencialy no esencial

GLN sintetasaGLN sintetasa

GlutaminasaGlutaminasaGlutamato + NHGlutamato + NH44 GLN GLN + H+ H22OO

NH2NH2

• Constituición de proteinas corporales

• Regulación de síntesis protéica

• Fuente de energía para células de rápida proliferación (linfocitos, macrófagos, enterocitos)

• Ofrece nitrógeno para síntesis de purinas, pirimidinas y nucleótídos

Importancia fisiológica

Bergstrom et alJ Appl Physiol 1974;36:693-7

• Transporte de nitrógeno entre varios tejidos

• Precursora - ureagénesis hepática• Gluconeogénesis

• Amoniogénesis urinaria

• Neuromediadores (GABA, glutamato)

Importáncia fisiológica

Bergstrom et alJ Appl Physiol 1974;36:693-7

Potencial efecto de la glutamina en cada órgano

Biolo et alBiolo et alIJBCB. 2005;37:2169-79IJBCB. 2005;37:2169-79

Metabolismo glutamina y glutamato

Biolo et alBiolo et alIJBCB. 2005;37:2169-79IJBCB. 2005;37:2169-79

Flujo de glutamina en el catabolismo

“Pool” glutamina vascular

PulmonesMúsculos

Intestino

Hígado

Riñones

MacrófagosLinfocitosEritrocitos

Balance de glutamina en el trauma PO

Stehle et alStehle et alAnn Surg 1996;227:302-6Ann Surg 1996;227:302-6

Liberación de glutaminaLiberación de glutaminaConsumo de glutaminaConsumo de glutamina

MúsculoMúsculo

Células inmunológicasCélulas inmunológicas

RiñonRiñon

IntestinoIntestino

BalanceBalance

- 12 hacía 15 g - 12 hacía 15 g 8 - 10 g8 - 10 g11 - 1

5 g11 - 1

5 g

6 - 8 g6 - 8 g

Con base en paciente de 70 KgCon base en paciente de 70 Kg

Depleción de glutamina en el postoperatorio

20

10

0

Stehle et alLancet. 1989;1:231-3

19.7

12.0

Gln

(m

mo

l/l

Gln

(m

mo

l/l

Ág

ua

intr

acel

ula

rÁ

gu

a in

trac

elu

lar

pre OPpre OP 3 Días PO3 Días PO

P < 0.001P < 0.001

Indicaciones

• Trauma

• Grandes operaciones

• Enfermedades gastrointestinales

• Quemados

STRESS500mg/kg/día500mg/kg/día

Fórmulas con glutamina

• Enterales– Con otros imunonutrientes– Simples

• Parenterales– Aminoácido libre (inestable)– Dipéptideos

Glutamina

• 70% de la glutamina enteral es

extraida por el intestino

Hankard RG et al

Am J Physiol 1995;269:663

Glutamina parenteral vs enteral

• Estudio clínico randomizado, con 17 pacientes PO de cirugía gástrica o pancreática, por cáncer

• Fórmulas iso-nitrogenadas e iso-calóricas, ofrecida por más de cinco días

• Evaluación del perfil de aminoácidos

Jensen et alJ Clin Nutr 1997;65:977-83

Glutamina parenteral vs enteral

• Las concentraciones de glutamina no fueron diferentes en los dos grupos

• Hubo una tendencia a la recuperación más lenta de la glutamina en el grupo en enteral

• Los otros aminoácidos no presentaron diferencias

Fish J et alAm J Clin Nutr 1997;65:977-83

Meta-análisis de estudios con glutamina

• 14 estudios clínicos randomizados, en humanos

• Pacientes quirúrgicos y críticos• Redución de los índices de infección (RR –

0,91; IC=0,64 a 1,00)• Tiempo de hospitalización reducido (-2,6

días; IC=-4,5 hacia -, 07• Reducción de la mortalidad

Heyland et alAm J Clin Nutr 2002;75(S);416-7(S)

Glutamine and Cancer

• Restores glutathione levels preventing or repairing damage to the bowel,ameliorating some side effects

• Increase tumor sensitivity to chemotherapy and radiation by decreasing tumor glutathione levels and natural killer cell activity

Klimberg et al Am J Surg 172:418-424,1996

Glutamine and Cancer

• Glutamine supplemented PN bone marrow transplant improved NB, length of stay, incidence of infectio (Ziegler,Ann Intern Med 1992:116)

• “Swish and swallow” therapy useful for chemotherapy induced stomatitis(J Lab Clin Med 1996:127)

• Taxol induced symptoms relieved 30g Glutamine/d

Glutamina corporal en situaciones fisiológicas

Biolo et alBiolo et alIJBCB. 2005;37:2169-79IJBCB. 2005;37:2169-79

Glutamine

• Conditionally essential

• GI tract

• Unstablein solution

Efecto farmacológico de los nutrientes

ARGININA

• Aa condicionalmente esencial, proveniente de fuentes endógenas y exógenas

• Es un nutriente esencial durante el crecimiento y en estados catabólicos

• Substrato para síntesis de proteínas, aminoácidos, poliaminas, óxido nítrico

• Intermediario en el ciclo de la urea

C OO-C OO-

NHNH33 - C - H - C - H

(C H(C H22))33

NHNH

C = NHC = NH22++

NHNH22

Figura 1:Figura 1: Estructura química de Estructura química de la arginina y del grupo la arginina y del grupo

guanidinoguanidino

CICLO UREA

Arginina OrnitinaArginasa

NH3

NO

SIN

TE

TA

SA

NO+Citrulina

Glutamina

OAT

Glutamato

GS

1 2

Aa dietéticos Citrulina Arginina

y glutamina circulante

intestino riñones

1- Argininosuccinato sintetása

2- Argininosuccinato liasa

Metabolismo de la arginina - síntesis

EVOY et al.; 1998; ZALOGA et al.; 2004

Metabolismo de la arginina - catabolismo

NIEVES JR & LANGKAMP-HENKEN, 2002

ME

MB

RA

NA

CE

LU

LA

R

NADPH

O2-

Fe++ H2 O 2

OH

Fe+++

-

NO

ONOO -

MEDIADORES TEMPRANOS DE RI

DSO

Peróxidación de lípidos Fe

Cu

DAÑ

Zn,Cu

superóxidohidroxilo

Peróxido de nitrito

REF.Grimble RF.,New Horizóns,Vol.2(2):1994;175-183.

Arginina

O

Arginina – propriedades funcionales

En situaciones de stress:

• Mejora el balance nitrogenado• Función inmunológica

– Induce la mitogénesis de linfocitos T, macrófagos, células NK (OCHOA et al., 2004)

– Esencial para la síntesis de IFN-γ e IL-2• Función inmunológica intestinal – linfocitos en las placas de

Peyer, peso de NLM y síntesis de Ig-A (GURBUS et al.,1998 ; SHANG et al., 2004)

• Actua en el proceso de cicatrización, reparo y crecimiento de la mucosa intestinal (GURBUS et al.,1998; ERSIN et al., 2000; MAÑÉ et al., 2001)

• Aumenta el flujo sanguíneo en el íleon (RHODEN et al.; 2002; MATERSON et al. 2003)

Respuesta inflamatória• + bacterias sépsis• Problema de salud grave – costos y mortalidad altos• Necesita tratamiento intensivo• Aumenta el consumo de arginina

– Aparentemente hay deficit de arginina• Producción de óxido nítrico aumentada, estimulada

por la iNOS, inducida por la produción de citocinas, como consecuencia a la presencia de bacterias

Luiking et alJPEN.2005;29:70S-4

Óxido nítrico

• ARGININA es la ÚNICA y ÚNICA percursora del óxido nítrico

• Potente vasodilatador– Induce la hipotensión y disfunción miocárdica

• Directamente relacionado con ARDS (SARA)• Aumenta la producción de radicales libres (peroxinitrito),

principalmente en estados de deficiencia de arginina– Disfunción mitocondrial– Enpeora la hipoxia

• Niveles de 3-nitrotirosina (NT) se encuentran muy elevados en la sépsis, secundaria al aumento del ON

Duma D et alCrit Care Med. 2004;32:2304-10

ON versus respuesta inflamatória• ON controla el tono vascular, modula transmisiones

nerviosas y regula la actividad de varias proteínas y enzimas– Por la vía del óxido nítrico sintetása (NOS) – eNOS (endotelio

vascular) y nNOS (neuronal)– LPS, citocinas inducen la producción del 3er. tipo - iNOS (óxido

nítrico sintestása inducida)

Weitzberg EAct Anest Scand. 2005;49:434-6

Mata bactérias, hongos y células tumorales

Induce vasodilatación y stress oxidativo

Arginina y óxido nítrico

Stechmiller et alAm J Crit Care. 2004;13:17-23

Arginina y efectos inflamatórios

Stechmiller et alAm J Crit Care. 2004;13:17-23

Nitración de la tirosina

Nitro-tirosina

Arginina

*2-6 % calorias totales

*500mg /Kg/dia (25-30 g/dia)

Kirk SJ,Barbul AJPEN 1990;14:226S-229S

Arginine

• Conditionally essential

• T-cell function

• Wound healing

• Nitrogen balance

Fatty Acids and Immunity

• Fatty acids are the major components of cell membranes.

• Involved in a large number of cell processes.

• Essential fatty acid ratio important– n-6 (linoleic, arachidonic)– n-3 (alpha-linolenic, EPA, DHA)

• Linoleic and arachidonic acid

• Needsmall amounts

• Less desirable eicosanoids are produced

• EPA/DHA• Compete with

arachidonicacid

• Favorableeicosanoids

• Beneficial for patients

Dietary Nucleotides• Building

blocksof DNA

• Acquired endogenoussynthesis

• Need dietary source during metabolic stress

Synergistic Effects of Specialized Nutrients

Trauma:

● Increases inflammation

● Increases arginase expression and leads to arginine depletion

Omega 3 fats:

● Reduce the risk of an inflammatory response

● May decrease arginase expression and thus risk of arginine deficiency

Arginine:

● May restore patient arginine levels

● May stimulate synthesis of nucleotidesSources: Bansal et al., 2005; Yamauchi et al., 2002

Fórmula con arginina, glutamina, Fórmula con arginina, glutamina, AACR, RNA y omega-3AACR, RNA y omega-3

Moore et alJ Trauma 1994;37:607-15

Aumento de los linfocitos totales y de los Aumento de los linfocitos totales y de los

linfocitos Tlinfocitos T

Menos infecciones intraabdominalesMenos infecciones intraabdominales

Menos falla de múltiples órganosMenos falla de múltiples órganos

Sin alteraciones en la mortalidadSin alteraciones en la mortalidad

FORMULA CON ARGININA, GLUTAMINA, FORMULA CON ARGININA, GLUTAMINA, RNA Y OMEGA-3RNA Y OMEGA-3

Estudio prospectivo randomizado con 35 pacientes de trauma, dietas iso-calóricas y isónitrogenadas

Kudsk et at Ann Surg 1996;224:531-43

Dieta enriquecida Dieta normal

41% complicacionesinfecciosas

6% complicacionesinfecciosas

Menor hospitalizaciónUso de antibioticos

FORMULAS INMUNOMODULADORASFORMULAS INMUNOMODULADORAS vs. vs.

CONVENCIONALESCONVENCIONALES

Atkinson et alCrit C Med 1998;26:1164(UTI.; fórmula iso-calórica y isónitrogenada)

infecciones

16% x 24%

dias ventilación

infecc. respir.

hospitalización

Braga et al Crit C Med 1998;26:24(cirugia G.I.; fórmula iso-calórica y isónitrogenada)

Resultados - HeylandResultados - Heyland

La inmunonutrición fue asociada a:La inmunonutrición fue asociada a:

• Reducción de las complicaciones infecciosas – RR = Reducción de las complicaciones infecciosas – RR = 0,66; IC = 0,54 –0,800,66; IC = 0,54 –0,80

• No hubo cambios en la mortalidadNo hubo cambios en la mortalidad

• Las fórmulas con arginina estuvieron asociadas con Las fórmulas con arginina estuvieron asociadas con disminución de las complicaciones infecciosas y disminución de las complicaciones infecciosas y tendencia a mortalidad disminuída, en tendencia a mortalidad disminuída, en pacientes pacientes quirúrgicosquirúrgicos no complicados no complicados

Heyland et alJAMA 2001

Resultados - HeylandResultados - Heyland

• Los benefícios fueron mejores en el Los benefícios fueron mejores en el postoperatorio de operaciones electivas que en postoperatorio de operaciones electivas que en pacientes críticamente enfermospacientes críticamente enfermos

• Los estudios con mejor metodología Los estudios con mejor metodología demostraron demostraron incidencia aumentada de la incidencia aumentada de la mortalidadmortalidad en pacientes críticamente enfermos en pacientes críticamente enfermos

Heyland et alJAMA 2001

Inmunonutrición enteral temprana en pacientes con sepsis severa

• Estudio randomizado multi-céntrico 33 unidades de intensivo en Italia

• Se comparó nutrición parenteral con nutrición enteral temprana con inmunonutrientes en 237 pacientes 39 de ellos con sepsis severa o shock séptico

• Fórmulas enterales con Arginina,omega-3,vit E, Beta-caroteno,zinc selenium

Bertolini et al 2003,Intensive Care Med;29:834-40

Inmunonutrición en el paciente séptico

• Pacientes con nutrición enteral con inmunonutrientes se observó una mortalidad de 44.4% vs 14.3% con nutrición parenteral

• Debido a estos resultados se dejaron de incluir pacientes sépticos en el estudio

• Se demostró que los pacientes con nutrición enteral con inmunonutrientes puede producir un aumento en la mortalidad

Bertolini et al 2003,Intensive Care Med;29:834-40

Resultados de Montejo• Disminución de la incidencia de infecciones• Disminución del tiempo de ventilación mecánica (mediana de

2,25 días)• Disminución del tiempo de hospitalización en CTI (mediana

1,6 días)• Disminución del tiempo de hospitalización global (mediana

3,4 días)• Sin alteraciones en mortalidad

Montejo et al Clin Nutr 2003;22:221-33

Dietas enterales altas en Arginina en el paciente séptico

• Estudio prospectivo y randomizado

• Fórmulas altas en Arginina vs fórmulas convencionales

• Mortalidad 19% fórmulas con Arginina vs 32% convencionales

• Infecciones adquiridas 52% fórmulas con Arginina 78 % convencionales

Galban et al Crit Care Med 2000,28:643-648

Uso de fórmulas enriquecidas con Arginina en el pre-operatorio

Inmunonutrición peri-operatoria• Estudio randomizado usando fórmulas inmunomoduladoras el

el pré y post-operatorio de pacientes con cáncer de estómago y colon

• 1 litro al día de las fómulas por via oral fórmula sin inmunonutrientes vs fórmulas con los mismos

• Post-operatoriamente se continuaron las mismas fórmulas por siete dias por via yeyunal

• Alimentación peri-operatoria con inmunonutrientes moduló la respuesta inflamatoria,aumentó la respuesta inmune y mejoró la síntesis de proteínas

Gianotti 1999 JPEN ;23:314-20

Inmunonutrición peri-operatoria

• 54 pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal superior fueron estudiados

• I litro/d de fórmula con inmunonutrientes vs fórmulas convencionales preoperatoriamente por 5 días

• Se continuaron las mismas por 10 dias por yeyunostomía• Las complicaciones infecciosas fueron menores en los

pacientes con inmunonutrientes

Senkal 1999 Arch Surg;134:1309-16

Inmunonutrición perioperatoria

• 200 pacientes con cáncer de colon• Grupo A : Fórmula con inmuno nutrientes x 5D

preoperatorios no post-op• Grupo B:Misma fórmula + post-op vía

yeyunostomía• Grupo C : Fórmula convencional x 5D

preoperatorios• Grupo D : No suplementación Braga 2002

Surgery;132:805-14

Inmunonutrición perioperatoria

• Pacientes con inmunonutrición pre y peri-operatoria tuvieron mejor respuesta inmune,oxigenación intestinal y microperfusión que en los grupos con dietas convencionales o no suplementados

• Infecciones se observaron en 12 % pre-op,10 % peri-op,32% dietas convencionales y 30 % no suplementados

Braga 2002 Surgery;132:805-14

Inmunonutrición pre y postoperatoria

• Reduce las complicaciones infecciosas

• Mejora la oxigenación y perfusión intestinal

• Reduce el costo y estadía hospitalaria

Patient Benefits and Outcomes: The use of Immune formulas is Associat Reduced Need for Medical Tests and Procedures

Source: Shulkin et al., 199314 .Note: Costs included are for microbiological and other laboratory tests and radiology procedures.

T RACT O GASTROINT EST INAL COM PROM ET IDODI_T RIPEPT IDOS

G LUT AM INAAG CC(FOS),M CT,LIPIDOS EST RUCT URADOS

ARG .,RNA,n3,G LUT AM INA

Fe,Cu,T AURINA,HBCAA

Inm unocom prom etidoT em prano despues del insulto

(<7dias)

T em pranaLIPIDOS EST RUCT URADOS

A R G IN IN A ,Vit. C,E ,A,AGCC(FOS)G LUT AM INA

LIPIDOS M ODIFICADOSVIT .E ,A,C, Zn,Se,GLUT AM INA

AM INOACIDOS SULFURADOS,T AURINA OT ROS ANT IOXIDANT ES

Avanzada S ignos de SARA,FM O,DPS

Respuesta inflam atoria

?Inm unocom prom etido

T iem po despues del insultoPrecencia de respuesta inflam atoria