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INDEX ALPHABETIQUE DES ABREVIATIONS UTILISEES

1) TP : Tuberculose pulmonaire

2) TPM+ : Tuberculose pulmonaire à microscopie positive

3) TPM+ : Tuberculose pulmonaire à microscopie positive

4) TPM0 : Tuberculose pulmonaire à microscopie négative

5) PI : Primo-infection tuberculeuse

6) TEP : Tuberculose extra-pulmonaire

7) LAT : Lutte antituberculeuse

8) PNLAT : Programme national de lutte antituberculeuse

9) BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive

10) CDST : Centre de diagnostic spécialisé de la tuberculose

11) CS : Centre de santé

12) CSI : Centre de santé intégré

13) CSI.3 : Centre de santé intégré de type 3

14) BAAR : Bacilles acido-alcoolo-résistants

15) DCI : Dénomination commune internationale

16) DDB : Dilatation des bronches (bronchectasie)

17) ECG : Electro-cardiographe ou électro-cardiogramme

18) IM : Voie intra-musculaire

19) IRA : Infection respiratoire aiguë

20) IV : Voie intra-veineuse

21) MRC : Maladie respiratoire chronique

22) OMS : Organisation mondiale de la Santé

23) SC : Voie sous-cutanée

24) SIDA : Syndrome d‟immuno-déficience acquise

25) VIH : Virus de l‟immuno-déficience humaine

26) H : Isoniazide

27) R : Rifampicine

28) Z : Pyrazinamide

29) S : Streptomycine

30) E : Ethambutol

1

INTRODUCTION

La tuberculose est une maladie infectieuse évitable dont le poids en santé publique est

croissant à l‟échelon de la planète. D‟après les estimations de l‟OMS (Organisation Mondiale

de la Santé), avec dix millions de personnes nouvellement infectées chaque année et plus de

trois millions de décès par an, la tuberculose est la première cause de mortalité dans le monde

liée à un agent infectieux unique : Mycobacterium tuberculosis, exceptionnellement M. bovis

et M. africanum. Plus de 95% de la mortalité et de la morbidité s‟observent dans les pays en

développement et la co-infection par le VIH amplifie l‟épidémie.

Au Maroc, comme dans beaucoup de pays à revenu intermédiaire et à développement

humain moyen, la tuberculose demeure un problème majeur de santé publique : 26099 cas ont

été enregistrés en 2006 soit une incidence de 85 nouveaux cas pour 100000 habitants.

La situation épidémiologique Khénifrais et son évolution récente ne sont pas aussi

préoccupantes (figure 1;partie II) mais certaines caractéristiques épidémiologiques

nécessitent la mise en place de recommandations pour que puisse être mieux maîtrisée la

maladie. En effet, comme partout au Maroc, la tuberculose demeure un problème de santé

majeur pour certaines populations et dans des zones géographiques limitées. L‟amélioration et

le renforcement de la surveillance épidémiologique sont indispensables à la mise en place de

mesures de contrôle et de prévention adaptées auprès des populations les plus touchées.

C'est dans cette optique que nous nous sommes proposés de mener une étude

rétrospective des nouveaux cas de tuberculose déclarés au niveau de la province de Khénifra

sur une période de 5 ans (2002-2006). Mais on estime qu‟une revue préalable de la littérature

semble utile pour essayer de mieux comprendre la maladie.

2

PARTIE I :

LA TUBERCULOSE ?

SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE

3

I. DEFINITION

Le terme « tuberculose » a été employé pour la première fois en 1839 par

J. L SCHOENLEIN, se référant à l‟aspect des lésions anatomiques, comparables du fait de

leur aspect arrondi et ferme, à des « tubercules » de pomme de terre [1].

La définition est à l‟heure actuelle bactériologique, regroupant l‟ensemble des lésions

secondaires à une infection par Mycobacterium tuberculosis, les autres variétés d‟infections à

Mycobacterium (bovis, microti, africanum) sont trop rares pour être isolées.

II. HISTORIQUE

L‟histoire de la tuberculose est des plus difficiles à exposer de manière systématique et

synthétique. Elle porte, en effet, sur une infection dont les origines semblent remonter à celle

du genre humain et de la vie en société, mais dont l'unité nosologique et la cause effective

n‟ont été connues qu'à partir du XIXe siècle. La tuberculose a été isolée des autres maladies

pulmonaires par Laennec en 1819. En 1839, le médecin allemand Schönlein donne son nom

définitif à la maladie, réunissant en une description unifiée ses manifestations cliniques

disparates.

En 1865, le médecin Jean-Antoine Villemin prouve par la méthode expérimentale la

transmission de la tuberculose et affirme en conséquence que cette maladie, de nature

jusqu'alors inconnue, est due à un microbe invisible avec les moyens techniques de l'époque.

On peut donc s'en protéger par des mesures visant à éviter la contagion.

Enfin, à la suite des travaux de Pasteur, c'est un médecin allemand, Robert Koch, qui

découvre le bacille, en 1882 : à ce moment, la tuberculose était en Europe la cause d'un décès

sur sept [2].

Selon une étude de l'Institut Pasteur, basée sur les souches africaines, les bacilles de la

tuberculose existaient il y a trois millions d'années, alors que les précédentes estimations

tablaient sur une apparition datant seulement de 35 000 ans. La souche originelle serait

apparue en Afrique de l'Est, considérée aussi comme le berceau de l'humanité. La maladie

serait donc aussi vieille que l'humanité et son expansion à travers le monde serait intimement

liée à celle de l'homme [2].

4

III. AGENT ETIOLOGIQUE

Les bactéries du genre Mycobacterium appartiennent à la famille des Mycobacteriacea

et à l‟ordre des Actinomycetales. Beaucoup de ces mycobactéries sont facilement isolées de

l‟environnement. Si la plupart des animaux sont susceptibles d‟être atteints par certaines, les

germes varient selon les espèces touchées. La plupart des germes ne sont pas pathogènes pour

l‟homme. Une trentaine d‟espèces pathogènes pour l‟homme est bien caractérisée, et de

nombreuses autres ne sont pas encore classées, d‟où l‟ancien terme de «mycobactérie

atypique » ou de « mycobactérie anonyme ». Parmi les espèces pathogènes du complexe

Mycobacterium, c‟est le M. tuberculosis (bacille de Koch) qui provoque la tuberculose, tout

comme le font M. bovis et M. africanum. M. tuberculosis n‟existe que dans l‟espèce humaine,

mais peut se transmettre de l‟homme aux animaux familiers comme le chien ou le chat. De

nombreuses autres espèces de mycobactéries sont pathogènes pour l‟homme [4] ; citons

M. leprae, agent de la lèpre, classée à part, et les mycobactéries dites non tuberculeuses, dont

la détermination est devenue familière du fait de leur pathogénie opportuniste.

Les caractéristiques morphologiques des mycobactéries sont reprises avec les éléments

du diagnostic.

Les lipides de membrane des mycobactéries sont reliés à des arabinogalactanes et des

peptidoglycanes sous-jacents, ce qui confère aux parois une très faible perméabilité, et de ce

fait une absence d‟efficacité de la plupart des antibiotiques. D‟autres composants sont

impliqués dans la virulence des mycobactéries et dans leur résistance aux mécanismes de

défense par divers mécanismes de mieux en mieux compris [3].

M. tuberculosis ne libère aucune toxine et la maladie résulte essentiellement de la

prolifération des mycobactéries et de leur interaction avec les cellules de l‟hôte [3].

IV. PATHOGENIE ET IMMUNITE

Alors que la majorité des bacilles inhalés sont retenus dans les voies aériennes

supérieures et éliminés par les cellules muqueuses ciliées, moins de 10 % de ceux-ci

atteignent l‟alvéole pulmonaire. À ce niveau, les macrophages, activés non spécifiquement,

les phagocytent. À ce stade, l‟interaction est non spécifique, soit que la multiplication des

bacilles phagocytés reste contenue par des enzymes protéolytiques et des cytokines, soit que

les bacilles commencent à se multiplier, finissant par lyser le macrophage, ce qui attire par

divers facteurs chimiotactiques des monocytes sanguins non activés. Ces monocytes

5

phagocytent les bacilles libérés lors de la lyse du macrophage. Ces phases initiales d‟infection

sont en général asymptomatiques. Les facteurs qui permettent à la mycobactérie de pénétrer

dans les macrophages et d‟y persister impliquent des gènes du bacille impliqués dans la

synthèse de lipides de la paroi, ce qui montre l‟importance de la surface du bacille dans la

pathogénie [5].

Deux à 4 semaines après cette infection primaire, alors que les bacilles continuent leur

multiplication intracellulaire, deux réponses nouvelles apparaissent.

La première est une réaction tissulaire (tissue-damaging response) d‟hypersensibilité

retardée à divers antigènes du bacille limitant la croissance des bacilles dans les macrophages

non activés, finissant par détruire ces macrophages infectés [3].

La deuxième est une réaction cellulaire d‟activation des macrophages locaux

(macrophage-activating response) par les lymphocytes T activés (CD4+) qui les rend capables

de tuer et digérer les bacilles tuberculeux [3].

Ces deux réactions déterminent l‟apparition de lésions granulomateuses, les

« tubercules », constitués de lymphocytes et de macrophages activés, comme les cellules

épithélioïdes et les cellules géantes. Au centre du tubercule, se développe une zone de nécrose

secondaire à la réaction tissulaire. Cette nécrose modifie le microenvironnement des bacilles

survivants (tension en oxygène basse, pH acide, autres facteurs) et inhibe leur croissance.

Autour de cette zone de nécrose d‟aspect caséeux, s‟agrègent des macrophages locaux activés

qui neutralisent les bacilles du tubercule sans provoquer de nouvelle destruction tissulaire. La

formation d‟un granulome est importante pour empêcher la dissémination de l‟infection. À ce

stade, certaines lésions guérissent par fibrose puis calcification tardive, tandis que d‟autres

peuvent éventuellement poursuivre leur évolution. Le bacille peut rester vivant et dormant

dans ces lésions guéries du parenchyme pulmonaire et des ganglions hilaires, pendant des

années, voire toute une vie [3].

La réaction cellulaire d‟activation des macrophages locaux lors de l‟infection primaire

peut être trop faible dans une minorité des cas, et seule une réaction d‟hypersensibilité

retardée intense peut inhiber la croissance du bacille, avec destruction tissulaire. La lésion

tend alors à s‟élargir, avec liquéfaction et cavitation du centre caséeux, riche en bacilles, et

déversement dans une bronche. La paroi de la cavité est elle-même riche en bacilles qui se

multiplient et passent dans les expectorations [3].

6

Aux stades initiaux de l‟infection, les bacilles sont habituellement transportés par les

macrophages aux ganglions satellites. Si la dissémination bactérienne n‟est pas contenue à ce

niveau, les bacilles passent alors dans la circulation sanguine et une large dissémination

s‟ensuit dans beaucoup d‟organes et de tissus. Ces bacilles disséminés peuvent ensuite se

développer, surtout dans les territoires où les conditions sont les plus favorables à leur

croissance (champs pulmonaires supérieurs, parenchyme rénal, lignes épiphysaires, cortex

cérébral) ; d‟autres organes se défendent bien contre la multiplication du bacille (foie, rate,

moelle osseuse) [3].

Ces lésions de tuberculose disséminée peuvent suivre la même évolution que les

lésions pulmonaires, mais cicatrisent en général, bien qu‟elles constituent des foyers

potentiels de réactivation ultérieure. La dissémination peut aussi conduire d‟emblée à une

tuberculose méningée ou miliaire, surtout chez le nourrisson et le jeune enfant à l‟immunité

naturellement plus faible, avec une morbidité et une mortalité potentiellement importantes [3].

V. MANIFESTATIONS CLINIQUES

Les manifestations pathologiques évidentes n‟apparaissent que chez moins de 5 % des

sujets primo-infectés, en général au cours des 2 premières années suivant la primo-

contamination. La forme pulmonaire constitue 85 % des cas, tandis que les formes

extrapulmonaires représentent 15 % des cas [3].

1) TUBERCULOSE PULMONAIRE

Celle-ci est subdivisée en forme primaire (ou primo-infection tuberculeuse

pulmonaire) et en forme post primaire ou secondaire. Seuls quelques éléments fondamentaux

sont évoqués ici.

a) Tuberculose pulmonaire primaire ou primo-infection

Elle suit l‟infection initiale par le bacille tuberculeux. Elle atteint généralement

l‟enfant dans les zones endémiques. Elle guérit spontanément dans la majorité des cas, en

laissant parfois un petit nodule parenchymateux calcifié avec éventuellement un ganglion

hilaire calcifié (complexe de Ghon).

En cas d‟altération de l‟immunité (nourrisson, malnutrition, infection par le VIH, etc),

l‟extension locale peut s‟aggraver et s‟étendre, tant au niveau du parenchyme pulmonaire et

7

de la plèvre que des adénopathies satellites, avec dissémination hématogène, souvent

asymptomatique mais parfois très sévère (tuberculose miliaire, méningite tuberculeuse).

Dans les régions de faible prévalence, la tuberculose primaire survient fréquemment

chez des adultes. Elle peut évoluer directement vers une maladie qui a les caractéristiques

d‟une réactivation.

b) Tuberculose post-primaire ou secondaire

Appelée aussi tuberculose de réactivation ou de type adulte, elle était décrite autrefois

sous le terme de phtisie pulmonaire commune. Elle peut également s‟étendre localement,

avec cavitation lobaire apicopostérieure.

Les manifestations générales sont souvent plus marquées que les symptômes

respiratoires : amaigrissement, fébricules, transpiration nocturne de l‟extrémité supérieure du

corps plusieurs fois par semaine. La présence d‟une cavitation est d‟autant plus fréquente que

la symptomatologie est ancienne. Son extension locale peut se compliquer d‟hémoptysies, de

pleurésie. Les formes très bacillifères peuvent donner, par voie canalaire ou hématogène, une

tuberculose bronchique, une laryngite tuberculeuse, une tuberculose intestinale, des fistules

anales. L‟évolution chronique peut être très débilitante et très extensive et se compliquer

d‟insuffisance cardiaque droite ou, rarement, d‟amyloïdose. Un cancer bronchique

(adénocarcinome) peut compliquer les tuberculoses cicatricielles ou réactiver d‟anciennes

lésions « dormantes ». Chez le patient VIH positif, une radiographie du thorax normale

n‟exclut pas le diagnostic de tuberculose pulmonaire.

Le diagnostic différentiel radiologique est celui des nodules pulmonaires (dans les

champs supérieurs pour la tuberculose), des infiltrats pulmonaires (moins labiles, moins

ouatés et plus nodulaires que dans les pneumonies virales), des foyers ronds (une clarté

lamellaire ou une calcification concentrique plaident pour une tuberculose), des clartés à

parois épaisses (apicopostérieures avec ensemencements régionaux fréquents), des lobites

(résorption très lente dans la tuberculose).

2) TUBERCULOSE EXTRAPULMONAIRE

Celle-ci résulte, selon les sites concernés, de l‟extension de voisinage ou de la

dissémination hématogène. Les sites le plus souvent impliqués sont, en dehors du parenchyme

pulmonaire et selon une fréquence décroissante, les ganglions lymphatiques, la plèvre, le

tractus urogénital, les os et les articulations, les méninges, le péritoine. Tous les autres

8

organes ou systèmes peuvent cependant être affectés. Les formes extrapulmonaires sont plus

fréquentes de nos jours qu‟il y a quelques années, du fait des cas de co-infection par le VIH

favorisant la dissémination hématogène du bacille tuberculeux.

La lymphadénite tuberculeuse constitue l‟une des présentations extrapulmonaires les

plus fréquentes. Les autres formes de tuberculose extrapulmonaire ne sont qu‟évoquées ici,

mais restent des éléments de diagnostic à connaître et à reconnaître. Les localisations buccales

et maxillofaciales sont reprises dans chacune de ces localisations, lorsqu‟elles peuvent être

concernées.

A) LYMPHADENITE TUBERCULEUSE

Les adénopathies tuberculeuses se présentent sous deux formes cliniques, soit

satellites de lésions tuberculeuses, soit apparemment « primitives ».

Les adénopathies peuvent être la simple lésion satellite de lésions tuberculeuses

reconnues du squelette ou des parties molles. Sous mandibulaires, elles peuvent ainsi

accompagner l‟exceptionnel « chancre d‟inoculation » de la cavité buccale, habituellement

amygdalien ou gingival mandibulaire, historiquement secondaire au M. bovis du lait non

pasteurisé. Ces adénopathies satellites sont indolores, mobilisables au stade initial, puis

progressivement fixées par la périadénite. Elles évoluent vers le ramollissement puis la

fistulisation avec l‟écoulement d‟un pus grumeleux verdâtre.

Les adénopathies tuberculeuses peuvent aussi être primitives en apparence, étant alors

le témoin d‟une dissémination hématogène préalable à la suite d‟une primo-infection

inaperçue ou reconnue, avec éventuellement de nouvelles localisations extrapulmonaires dans

le cours de – ou même de longues années après leur guérison apparente.

Cette lymphadénite tuberculeuse « primitive » peut se voir à tout âge, mais est surtout

fréquente chez le jeune adulte ou chez l‟enfant en zone endémique, caricaturalement celui

répondant au type « scrofuleux » des anciens auteurs (lèvres bouffies, oedématiées, dents

cariées, cuir chevelu bourré d‟impétigo, pharynx déformé par les végétations), que les

mauvaises conditions d‟hygiène prédisposent à l‟infection. Cette localisation ganglionnaire

est également fréquente chez les patients infectés par le VIH [6].

La région cervicale est le siège le plus fréquent, avec l‟atteinte des ganglions sous-

mandibulaires surtout , parfois des ganglions parotidiens , jugulaires, sus-claviculaires,

9

rétromastoïdiens, voire même, mais plus rarement, des ganglions occipitaux. Les ganglions

autres que cervicaux représentent environ 35 % des adénites tuberculeuses.

Par ordre de fréquence respective, on les voit dans les régions axillaires, inguinales ou

épitrochléennes. À la région cervicale, il existe deux formes principales d‟adénopathie

tuberculeuse « primitive » sans réaction de voisinage, avec toutes les présentations

intermédiaires possibles. Une troisième forme, plus rare, s‟accompagne de périadénite

importante.

Dans le premier cas donc, il n‟existe qu‟un seul ganglion, indolore, perceptible sous

la forme d‟une masse régulière bien délimitée, d‟un volume variant d‟une amande à une noix,

isolé des plans superficiels et profonds. Il est, au début, de consistance ferme puis, au bout de

quelques semaines ou de quelques mois, il peut ou bien rétrocéder avec une très grande

lenteur et se scléroser ou, au contraire, se ramollir, devenir fluctuant, et tôt ou tard aboutir à la

suppuration puis à la fistulisation, réalisant le scrofuloderme : la peau devient rouge puis

s‟effondre, se nécrose et s‟ulcère, avec un bord déchiqueté et un fond granulomateux.

L‟évolution lente se fait vers la cicatrisation, la fibrose, avec des brides rétractiles et des

chéloïdes.

Dans le deuxième cas, il existe de multiples ganglions uni- ou bilatéraux, aux

différents stades de leur évolution : phase de « crudité », phase de ramollissement, phase de

fistulisation. Plusieurs ganglions adhérant entre eux peuvent former une masse volumineuse

qui s‟ulcère et s‟ouvre en plusieurs endroits par des orifices déchiquetés à bords violacés et

amincis. C‟est la forme répondant aux descriptions anciennes des « écrouelles ».

L‟évolution spontanée est alors très longue, pendant des années, laissant des lésions

cicatricielles tout à fait caractéristiques. Lorsqu‟il constituait une cause importante de

maladie, M. bovis donnait avec prédilection des écrouelles.

À côté de ces deux formes habituelles sans réaction de voisinage, une périadénite

intense peut se rajouter à l‟adénite proprement dite : la tuméfaction est alors considérable, le

cou prenant l‟aspect « proconsulaire » lors d‟extension bilatérale. La régression est très lente

et n‟aboutit que très exceptionnellement au ramollissement et à la fistulisation.

Le diagnostic différentiel est celui des adénopathies cervicales et, chez l‟enfant, une

mycobactériose non tuberculeuse est évoquée. La découverte fortuite d‟une adénopathie

cervicale calcifiée suggère, outre la tuberculose, l‟une des affections suivantes : lymphome

10

traité, carcinome métastatique de la thyroïde, adénocarcinome métastatique du sein ou du

poumon, carcinome épidermoïde [7].

L‟ultrasonographie peut donner des éléments orientant le diagnostic [8], tout comme

l‟échodoppler, les index de pulsatilité et de vascularisation élevés plaidant pour une

adénopathie métastatique [9].

En présence d‟une adénopathie cervicale nécrosée sur une image de résonance

magnétique nucléaire (RMN), la localisation périphérique de cette nécrose, ainsi que la

présence d‟un oedème des tissus mous avoisinants, constituent un argument pour une

lymphadénite tuberculeuse, différenciant celle-ci d‟adénopathies métastatiques [10].

La régression partielle d‟une lymphadénite mycobactérienne cervicale, tuberculeuse

ou non, est possible sous antibiothérapie classique à base d‟association amoxicilline-acide

clavulanique ou de certains macrolides comme la clarithromycine, ces antibiotiques faisant

partie des agents antituberculeux de deuxième ligne. Cette régression ne doit pas faire exclure

l‟hypothèse d‟une mycobactériose.

Si le diagnostic est posé avant l‟adénectomie, par exemple par l‟examen et la culture

d‟une cytoponction à l‟aiguille fine d‟une adénopathie fluctuante chez l‟enfant, le traitement

médicamenteux est instauré selon les schémas classiques ou courts. Les nouvelles techniques

de biologie moléculaire d‟amplification et de détection génique augmentent considérablement

la sensibilité et la spécificité de la cytoponction à l‟aiguille fine, avec beaucoup moins de faux

négatifs, et permettent plus souvent d‟éviter un traitement chirurgical [11].

Avant l‟ère des chimiothérapies antituberculeuses, la répétition d‟une simple ponction

diagnostique évacuatrice (par une aspiration suffisamment modérée pour ne pas déterminer

d‟hémorragie) au niveau d‟une adénopathie suppurée unique donnait souvent des guérisons

parfaites sans cicatrice visible, au contraire d‟une adénectomie chirurgicale, aux séquelles

cicatricielles disgracieuses, que l‟on évite actuellement par l‟administration d‟agents

antituberculeux avant l‟intervention chirurgicale, autant que possible. Un traitement

chirurgical (adénectomie, curage du groupe ganglionnaire, voire curage ganglionnaire

cervical) est actuellement réservé aux adénopathies résiduelles.

Même de nos jours, le traitement chirurgical d‟emblée reste d‟actualité : lui seul

permet en général le diagnostic, si l‟on n‟évoque pas une tuberculose au préalable ou si les

autres procédures n‟ont pas donné de diagnostic. L‟adénectomie chirurgicale est préférable à

une biopsie partielle. Le prélèvement doit être soumis à la mise en culture spécifique, ainsi

11

qu‟à l‟examen histologique : présence de follicules de cellules épithélioïdes et de cellules

géantes sans nécrose caséeuse au début, puis avec formation de caséum. La radiothérapie est

exceptionnellement utilisée, avec succès localement, dans les cas suffocants réfractaires à tous

les agents antituberculeux, en particulier chez les patients infectés par le VIH en phase

terminale.

B) LYMPHADENITE MYCOBACTERIENNE NON

TUBERCULEUSE

M. scrofulaceum, M. intracellulare (ou M. avium) et M. malmoense sont fréquemment

la cause de lymphadénite suppurée, surtout chez l‟enfant. Des adénites secondaires à M.

interjectum et à M. szulgai ont été sporadiquement rapportées.

Les symptômes pulmonaires et généraux sont absents dans l‟infection par M.

scrofulaceum et M. interjectum à moins d‟une pathologie sous-jacente sévère. En revanche,

dans l‟infection par M. intracellulare, le tableau clinique est similaire à celui de la tuberculose

pulmonaire et extrapulmonaire, depuis les formes inapparentes jusqu‟aux formes disséminées,

et peut compliquer l‟évolution d‟une infection par le VIH.

La lymphadénite suppurée chez l‟enfant survient habituellement avant l‟âge de 5 ans,

dans deux tiers des cas avant 3 ans. Beaucoup d‟enfants de plus de 2 ans semblent faire une

primo-infection latente avec immunisation, sans la moindre manifestation clinique, comme en

témoigne la positivité des intradermoréactions (IDR) aux sensitines de mycobactéries

atypiques.

Les formes cliniquement manifestes d‟adénites suivraient une primo-infection dont la

porte d‟entrée serait cutanée (cuir chevelu, oreille externe, face) ou muqueuse (voies

aériennes supérieures) pour M. scrofulaceum. La porte d‟entrée serait pulmonaire pour M.

intracellulare. Comme dans la tuberculose, les 2 Volumineuses adénopathies tuberculeuses

sous-mandibulaires chez un jeune enfant. 3 Adénopathie tuberculeuse de la région

parotidienne chez un adolescent. Notez le discret oedème facial homolatéral.

Les ganglions cervicofaciaux supérieurs sont le plus fréquemment concernés, surtout

au niveau prétragien, sous-mental, sous-angulo-mandibulaire ou cervical supérieur. Une

adénopathie est fréquemment la manifestation inaugurale. L‟adénite froide, isolée, ferme et

mobile, est habituellement indolore. La progression est lente, en 1 à 2 mois, avec nécrose du

ganglion et développement de trajets fistuleux. L‟évolution reste bénigne et localisée mais

peut durer des mois, avec cicatrisation puis réapparition des fistules. La résolution est

spontanée après la puberté. Les séquelles sont esthétiques. Le diagnostic est évoqué devant le

tableau clinique chez un enfant très jeune, après l‟élimination d‟autres causes d‟adénopathies

12

suppurées sans altération de l‟état général, comme la tuberculose proprement dite

(M. tuberculosis, IDR à la tuberculine), la maladie des griffes de chat (Rochalimaea henselae,

IDR à l‟antigène spécifique de Reilly, test sérologique spécifique), la tularémie (Francisella

tularensis, IDR à la tularine, test sérologique spécifique).

L‟IDR à la tuberculine est habituellement faible ou négative, alors que celle aux

sensitines de mycobactéries atypiques est positive dès le quatrième jour.

L‟examen direct du liquide de ponction ganglionnaire, ainsi que la mise en culture de

prélèvements (y compris par tubage gastrique) sur milieux de culture bien spécifiques

confirment le diagnostic après plusieurs semaines. Ce diagnostic peut être facilité et

considérablement accéléré par l‟amplification et la détection de segments spécifiques d‟ADN

de la bactérie. L‟histologie ressemble à celle des lésions tuberculeuses, avec quelques

nuances: présence de micro-abcès, granulomes mal définis, granulomes non caséeux, petit

nombre de cellules géantes [12].

Les germes responsables ne sont habituellement pas sensibles aux agents

antituberculeux classiques, malgré des schémas thérapeutiques comportant de nombreux

produits, et le traitement, lorsqu‟il est nécessaire, est l‟excision chirurgicale. Le traitement des

cas chirurgicaux d‟exérèse incomplète peut bénéficier d‟une antibiothérapie complémentaire

par des agents antituberculeux de deuxième ligne (clarithromycine, rifabutine et

protionamide, ou clarithromycine seule). Dans les formes non localisées, en particulier dans

les cas de syndrome d‟immunodéficience humaine (sida), le traitement est difficile et fait

appel à trois à six antituberculeux auxquels le bacille est sensible, choisis parmi les

antituberculeux de première et/ou deuxième ligne(s), y compris les nouveaux antituberculeux.

C) PLEURESIE TUBERCULEUSE

Elle est fréquente et survient généralement par pénétration de quelques bacilles à partir

d‟une lésion de tuberculose primaire. Tous les degrés de gravité sont possibles, avec même

des guérisons spontanées. Les antituberculeux sont très efficaces. L‟empyème tuberculeux

constitue une complication de tuberculose secondaire, par rupture d‟une cavité ou par fistule

bronchopleurale à partir d‟une lésion pulmonaire, avec l‟arrivée massive de bacilles. Un

drainage chirurgical est généralement indispensable, en association avec les antituberculeux.

Les séquelles peuvent être sévères (fibrose pleurale, syndrome restrictif).

13

D) TUBERCULOSE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES

Elle survient le plus communément dans le décours d‟une tuberculose pulmonaire

cavitaire avancée, comme le résultat de l‟inoculation par l‟expectoration bacillifère. Elle est

donc rare chez l‟enfant, et frappe surtout actuellement des sujets âgés. Elle atteint surtout le

larynx, le pharynx ou l‟épiglotte, avec raucité de la voix, dysphagie, toux chronique

productive. Les lésions varient de l‟hyperémie muqueuse aux ulcérations localisées ou aux

plages granulomateuses. Les bacilles sont généralement présents à l‟examen direct des

expectorations, signant le haut degré de contagiosité de ces patients. Une biopsie peut

cependant s‟avérer nécessaire. En effet, un cancer peut aussi se présenter sous cet aspect, tout

en étant généralement indolore. L‟association d‟un carcinome épidermoïde laryngé ou

pulmonaire à une tuberculose des voies aériennes supérieures est également possible. Le

pronostic est favorable sous chimiothérapie antituberculeuse.

L‟otite moyenne tuberculeuse est rare. La contamination s‟effectue par la trompe

d‟Eustache. Elle se manifeste par des perforations multiples du tympan avec otorrhée

persistante. Elle peut aboutir à une surdité de conduction profonde, et même à des

complications intracrâniennes.

Au niveau du nasopharynx, la tuberculose peut simuler une granulomatose de

Wegener.

E) TUBERCULOSE OSSEUSE

Si l‟atteinte osseuse ou articulaire était responsable de 8 à 9% des localisations

extrapulmonaires tuberculeuses, ces lésions ne se retrouvent pratiquement plus de nos jours

que chez les patients infectés par le VIH. Ces atteintes sont secondaires à la réactivation d‟un

foyer hématogène, ou sont parfois la conséquence de la propagation d‟une lésion de

voisinage, comme un ganglion para-vertébral pour le mal de Pott. Jadis, la tuberculose

osseuse et articulaire était fréquemment due au M. bovis, rarement impliqué actuellement.

Les localisations osseuses sont favorisées par les régions métaboliquement actives

osseuses, avec historiquement une prédilection chez les enfants, au niveau des épiphyses et

des régions juxta-épiphysaires. Les techniques d‟imagerie médicale ne permettent pas

d‟orienter le diagnostic de ces lésions lytiques, et seule la bactériologie donne le diagnostic de

certitude. Deux localisations cliniques intéressent particulièrement le chirurgien maxillo-facial

: les localisations maxillo-faciales et les localisations vertébrales cervicales hautes.

14

Tuberculose osseuse maxillo-facial

La tuberculose attaque de préférence le tissu spongieux des parties jeunes des os

jeunes. Elle entreprend rarement les os de la face, qui renferment peu de tissu spongieux. Les

rares localisations décrites sont la mandibule, et encore plus rarement, les maxillaires et les

malaires. Elle n‟est habituellement chez l‟enfant qu‟une des localisations de la tuberculose à

foyers multiples qui lèsent les petits os.

Au niveau mandibulaire, la lésion peut former une gomme, avec un aspect lacunaire

central, mal circonscrit, dans la branche montante ou à l‟angle, surtout chez l‟enfant.

L‟évolution se fait à bas bruit et la fistulisation possible par une fistule généralement unique.

Elle peut plus fréquemment être diffuse et sous-périostée, douloureuse, fébrile, surtout chez le

sujet âgé, avec des adénopathies satellites, des fistulisations cutanées ou muqueuses multiples

atones à bords décollés, et des séquestres osseux, voire des hyperostoses.

Le diagnostic différentiel avec une ostéomyélite subaiguë ou chronique banale

d‟origine dentaire est alors difficile, d‟autant qu‟une localisation apicale est possible,

exacerbée par l‟extraction de la dent sus-jacente. Une troisième forme, alvéolaire, est décrite,

par propagation à l‟os d‟une ulcération tuberculeuse gingivale ; en l‟absence de traitement,

elle annonce la fin prochaine des tuberculeux avérés qui la portent [13].

Mal de Pott sous-occipital

Le mal de Pott, ou tuberculose vertébrale, concerne habituellement la colonne

vertébrale moyenne, avec fréquemment l‟atteinte de deux corps vertébraux adjacents ou plus,

et la destruction des disques intervertébraux. L‟érosion antérieure des corps vertébraux

conduit au collapsus vertébral, avec ses conséquences orthopédiques et neurologiques. Seule

sa forme sous-occipitale est décrite ici.

Dans cette localisation, le mal de Pott atteint en tout ou en partie les condyles

occipitaux, de l‟atlas, de l‟axis et des articulations qui réunissent ces os entre eux. Ces lésions

évoluent comme au niveau des autres vertèbres, avec des déplacements vertébraux (et

ascension de l‟apophyse odontoïde dans la lumière du trou occipital dans la variété

occipitoatloïdienne, ou luxation atloïdoaxoïdienne dans la variété atloïdoaxoïdienne) et des

signes de compression nerveuse : douleurs, névralgies sous-occipitales d‟Arnold, irradiations

vers la parotide ou le cou, contractures musculaires, torticolis. Les abcès « froids »

paravertébraux, dans cette localisation sous-occipitale particulière, peuvent glisser sur les

parties latérales du pharynx (abcès latéropharyngiens) et venir faire saillie en arrière du

15

muscle sterno-cléido-mastoïdien, et même atteindre le thorax. Ils peuvent aussi rester médians

(abcès rétropharyngiens avec suffocation possible), repousser en avant la partie toute

supérieure du pharynx et déterminer de véritables accidents de suffocation.

En l‟absence de traitement, après la phase de destruction osseuse, le mal de Pott entre

spontanément en quelques mois dans une phase de réparation, sauf complication fatale : les

abcès s‟assèchent progressivement et les surfaces osseuses, partiellement détruites, se soudent

définitivement dans la position qu‟elles occupent. Le diagnostic, évoqué par les images du

CT-scan ou de la RMN, est confirmé par l‟aspiration d‟un abcès ou une biopsie osseuse. S‟il

n‟y a pas de complications orthopédiques ou neurologiques, le mal de Pott peut être traité

uniquement par antituberculeux et par l‟immobilisation de la région atteinte (minerve). Si la

colonne est instable, une stabilisation orthopédique est nécessaire, urgente en présence d‟une

paraparésie récente. Les abcès, lorsqu‟ils sont volumineux et gênants, sont ponctionnés par

voie latérale ou pharyngienne, selon leur localisation [14].

Tuberculose articulaire

L‟arthrite tuberculeuse débute en général dans l‟extrémité osseuse. Elle est plus

rarement le fait d‟une réactivation d‟un foyer hématogène. Elle affecte le plus souvent les

grosses articulations porteuses, comme les hanches et les genoux. Plusieurs formes cliniques

sont décrites : hydarthrose tuberculeuse, synovite tuberculeuse aux formes variées (tubercules,

fongosités, sclérose), abcès froid articulaire, pseudotumeur. La synovite tuberculeuse peut

survenir indépendamment de l‟arthrite tuberculeuse. La tuméfaction des ganglions satellites à

la racine du membre survient précocement dans les formes douloureuses. Les atteintes de

l‟articulation temporomandibulaire sont exceptionnelles.

F) TUBERCULOSE GASTRO-INTESTINALE

Les lésions intestinales sont la conséquence de l‟ingestion des bacilles produits par

une maladie pulmonaire cavitaire extensive avec altération de l‟état général. Une

contamination hématogène est possible, et très rarement l‟ingestion de lait contaminé par M.

bovis est en cause. Chacune des portions du tube digestif peut développer une tuberculose,

mais l‟estomac est extrêmement résistant à l‟infection tuberculeuse et les lésions se

développent surtout au niveau de l‟iléon terminal et du cæcum, avec l‟apparition d‟une

douleur abdominale, d‟une masse abdominale, d‟une diarrhée chronique et de fistules, voire

d‟une occlusion. Le diagnostic différentiel avec une appendicite ou une maladie de Crohn

peut être difficile. Une localisation rectale est possible, avec des fistules anales. Une péritonite

16

tuberculeuse au départ d‟adénopathies mésentériques ou par voie hématogène peut survenir ;

elle est de diagnostic difficile (biopsie nécessaire) lorsqu‟elle accompagne une cirrhose

d‟autre étiologie, éthylique par exemple.

G) MÉNINGITE TUBERCULEUSE ET TUBERCULOSE DU

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

La tuberculose du système nerveux central, d‟origine hématogène, constitue 5 % des

cas de localisation pulmonaire et concerne surtout le jeune enfant ou le patient VIH positif. Le

tableau de méningite tuberculeuse diffère cliniquement de celui d‟une méningite bactérienne

par sa durée de 1 ou 2 semaines, la fréquence de la parésie des nerfs crâniens (nerfs oculaires

en particulier), de l‟hydrocéphalie et de l‟oedème cérébral. Dans plus de la moitié des cas, des

lésions pulmonaires anciennes ou une miliaire sont retrouvées sur une radiographie du thorax.

La ponction lombaire doit parfois être répétée pour donner le diagnostic, sa culture étant

positive dans 80 % des cas. Non reconnue, la méningite tuberculeuse est fatale. Elle guérit

sous traitement bien conduit, avec l‟association de glucocorticoïdes en cas d‟oedème cérébral

ou de taux de protéines élevé dans le liquide de ponction céphalorachidienne. Des séquelles

neurologiques sont possibles [15].

H) TUBERCULOSE UROGÉNITALE

Constituant 15 % des localisations extrapulmonaires, la tuberculose urogénitale peut

intéresser n‟importe quelle partie de l‟appareil urogénital masculin ou féminin. Elle relève en

général d‟une contamination par voie hématogène consécutive à l‟infection primaire. Les

signes locaux prédominent et les patients peuvent même être asymptomatiques.

La tuberculose rénale peut rester longtemps silencieuse et peut s‟étendre

éventuellement par voie canalaire à l‟uretère et à la vessie, ainsi qu‟à l‟urètre. La tuberculose

génitale est plus fréquente chez la femme, avec atteinte des trompes de Fallope et de

l‟endomètre. La salpingite tuberculeuse conduit souvent à la stérilité chez la femme.

La tuberculose génitale chez l‟homme concerne le plus souvent l‟épididyme, avec

fistulisation éventuelle ; les autres localisations sont le testicule, la prostate et les vésicules

séminales. La tuberculose urogénitale répond bien aux antituberculeux.

17

I) TUBERCULOSE OCULAIRE

La choriorétinite, l‟uvéite, la panophtalmie et la kératoconjonctivite phlycténulaire

douloureuse d‟hypersensibilité sont les manifestations oculaires les plus fréquentes. Ces

manifestations ne peuvent pas être distinguées cliniquement de la sarcoïdose ou des mycoses

systémiques, mais une kératite phlycténulaire suggère fortement le diagnostic. La recherche

de tubercules choroïdes est utile au diagnostic de tuberculose miliaire. Le traitement des

formes oculaires est médicamenteux.

J) TUBERCULOSE CUTANÉOMUQUEUSE

Les lésions cutanées ou muqueuses de tuberculose, primaires ou secondaires, sont

rares. Leur description générale est faite ici avec leurs lésions faciales ou buccales

éventuelles. Un paragraphe est consacré ensuite aux localisations linguales.

Tuberculose cutanéomuqueuse primitive

La tuberculose cutanée primitive, par inoculation cutanéomuqueuse directe (aiguille

contaminée, tatouage, percement d‟oreille, lait non pasteurisé, circoncision rituelle, voire par

transmission vénérienne) de bacilles tuberculeux est rare. Elle produit un chancre tuberculeux,

souvent sur les zones exposées, en bouche ou dans l‟oropharynx (lait contaminé par M.

bovis), ou encore au niveau génital. Cette primo-infection tuberculeuse buccale ou

oropharyngée a pratiquement disparu avec la quasi-disparition de la tuberculose bovine.

L‟ulcération est indolore, rapidement de 0,5 cm au début, pouvant atteindre plusieurs

centimètres. La base non indurée est rouge rosé, le fond est granuleux, sanieux, parfois

croûtelleux dans les localisations cutanées. Les cas d‟inoculation en bouche donnent des

lésions surtout amygdaliennes ou gingivales mandibulaires. Les cas d‟inoculation

amygdalienne peuvent évoluer vers la fistulisation en région parotidienne. Une adénopathie

régionale se développe rapidement, essentiellement en région sous-angulomandibulaire dans

les cas d‟inoculation dans la cavité buccale, et évolue à bas bruit, avec ramollissement et

fistulisation, suppuration puis guérison lente laissant des cicatrices chéloïdes. Un abcès plus

profond est possible en cas d‟inoculation profonde, et une lésion gingivale peut ainsi s‟étendre

à l‟os alvéolaire sous-jacent, qui se dénude et s‟élimine avec la dent. Les complications

systémiques telles que l‟érythème noueux, la miliaire, la méningite ou l‟ostéomyélite sont

exceptionnelles.

Le diagnostic différentiel de ces tuberculoses cutanées ou muqueuses primitives se fait

avec les mycoses, la syphilis, la tularémie, les leishmanioses et surtout les mycobactéries non

18

tuberculeuses (surtout M. ulcerans donnant l‟ulcère de Buruli ou de Bairnsdale en Australie

ou en Afrique, et M. marinum donnant le granulome des piscines ou des viviers, que l‟on

attrape dans les eaux fraîches et salées, et d‟autres mycobactéries opportunistes comme M.

fortuitum et M. haemophilum). Dans le granulome des piscines, l‟IDR à la tuberculine est

souvent faussement positive, par hypersensibilité croisée.

Le traitement fait appel aux schémas antituberculeux classiques.

Tuberculoses cutanéomuqueuses secondaires

Elles n‟apparaissent le plus souvent qu‟au cours d‟une évolution prolongée. Elles sont

dues à une dissémination hématogène (tuberculose miliaire, tuberculose gommeuse) d‟un

foyer pulmonaire ou viscéral, à une extension d‟un foyer de voisinage ganglionnaire ou

osseux (lichen scrofulosorum ou écrouelle), à une réactivation tardive (lupus vulgaire) ou à

une réinfection par réinoculation cutanée (tuberculose verruqueuse) ou par auto-inoculation

(tuberculose orificielle). La tuberculose miliaire est décrite.

L‟association de ces tuberculoses cutanéomuqueuses secondaires à des affections

immunodéprimantes ou aux infections par le VIH est régulièrement rapportée.

Tuberculose gommeuse

La tuberculose gommeuse (ou abcès tuberculeux métastatique) touche également les

enfants dénutris, au départ d‟un foyer pulmonaire ou viscéral. Plusieurs nodules sous-cutanés

se développent sur les extrémités et le tronc, et se ramollissent pour fistuliser à la peau ou les

muqueuses, prenant l‟aspect des scrofulodermes.

Le scrofuloderme ou l‟écrouelle, déjà décrits plus haut, proviennent de l‟extension

cutanée ou muqueuse d‟une lésion généralement ganglionnaire ou ostéoarticulaire. Ces

lésions peuvent être multiples et, pour rappel, siègent plutôt dans les régions parotidiennes,

supraclaviculaires ou sur les faces latérales du cou. Les gommes sont très rares en bouche et

localisées uniquement à la langue.

Tuberculose verruqueuse

C‟est une maladie de l‟adulte. Elle survient par réinoculation cutanée accidentelle ou

professionnelle (médecins, vétérinaires, bouchers, fermiers, techniciens de laboratoire) ou par

autoinoculation chez un tuberculeux. La lésion est donc généralement unique, plutôt sur le dos

des mains, les membres inférieurs, les fesses ou encore la face, en particulier les lèvres et les

19

commissures : un petit nodule dur, corné, évoluant en plaque dure hyperkératosique à

contours irréguliers, avec affaissement central progressif puis croûteux et bords

inflammatoires. Les lésions peuvent prendre un aspect leucoplasique sur le versant muqueux

des lèvres. Un cordon de lymphangite peut les relier à une adénopathie satellite, sous-

mandibulaire pour les localisations faciales.

Le diagnostic différentiel comprend les mycoses profondes, la leishmaniose, les

halogénides, les pyodermites végétantes, la syphilis tertiaire, le lichen verruqueux, les

lichénifications verruqueuses.

Tuberculose orificielle

Elle survient dans le décours, parfois ignoré, d‟une tuberculose pulmonaire, intestinale

ou urogénitale, par auto-inoculation cutanée ou muqueuse, principalement de la bouche

(langue, palais, gencive), de la région périanale, du méat urinaire, de la vulve. Cliniquement,

il s‟agit d‟un nodule rouge qui s‟ulcère rapidement, donnant un ulcère tuberculeux de 1 à 2

cm, douloureux, inflammatoire, irrégulier, à bords à pic, à fond sanieux, sans tendance à la

guérison [16, 17].

Complications cutanées dues au BCG

Les complications cutanées dues au BCG, utilisé comme vaccin ou comme

immunothérapie anticancéreuse, sont rares et reproduisent des lésions tuberculeuses typiques

(abcès, adénite, lupus vulgaire, « tuberculose » verruqueuse ou gommeuse, lichen

scrofulosorum, BCGite disséminée), ou des lésions non spécifiques (urticaire, rash, eczéma,

érythème polymorphe, érythème noueux, kyste épidermique, chéloïde, carcinome

basocellulaire, tumeur de Darier-Ferrand).

K) TUBERCULOSE MILIAIRE

Elle survient classiquement d‟emblée lors de l‟infection primaire chez un enfant

souvent pauvre ou chez un adulte à l‟état général relativement bien conservé, suite à une

dissémination hématogène diffuse, mais est possible chez l‟adulte au décours d‟une infection

pulmonaire ou viscérale débilitante. L‟évolution, synchrone dans tout l‟organisme, est plus

fulminante chez l‟enfant ou le sujet préalablement malade ou VIH positif. On distingue une

forme classique aiguë, une forme subaiguë et une forme chronique, ainsi qu‟une tuberculose

généralisée non réactive, sans granulome et avec pancytopénie, de pronostic sombre. Des cas

de BCGite disséminée ont également été rapportés.

20

La forme classique, aiguë, présente souvent une fièvre inexpliquée avec double

oscillation quotidienne, transpiration nocturne, anorexie, faiblesse, amaigrissement, anémie,

splénomégalie, adénopathies. Des signes respiratoires, abdominaux ou du méningisme sont

possibles. Les lésions disséminées dans tout l‟organisme ont l‟aspect d‟un grain de mil,

jaunâtre, de 1 à 2mm, et n‟apparaissent radiologiquement que 4 à 6 semaines plus tard au

niveau pulmonaire. Elles sont absentes chez les patients atteints par le VIH, qui présentent

plutôt des infiltrats disséminés.

La tuberculose miliaire peut aussi provoquer des tuberculomes extensifs, avec

épilepsie et signes focaux, dont le diagnostic est donné par la biopsie.

L‟atteinte hépatique élève les phosphatases alcalines. Une anémie avec leucocytose

neutrophile ou leucopénie est possible, voire une coagulation intravasculaire disséminée. Les

expectorations ne contiennent des bacilles que dans 20 % des cas. Le fond d‟oeil peut montrer

dans un tiers des cas des tubercules choroïdiens, pathognomoniques. L‟anergie tuberculinique

est fréquente et l‟hypersensibilité tuberculinique peut réapparaître avec le traitement et la

stabilisation des patients. Le diagnostic nécessite souvent des lavages bronchoalvéolaires, des

biopsies transbronchiques, hépatiques et/ou ostéomédullaires. Sur le plan cutanéomuqueux,

l‟éruption généralisée, papuleuse puis pustuleuse, purpurique ou lichénoïde, prédomine sur le

tronc. Des lésions buccales sont possibles, surtout sur la langue. Elles sont plus rarement

gingivales, palatines, commissurales ou labiales. En principe l‟ulcère est douloureux, ovalaire,

unique, à fond granulomateux, à bords décollés et festonnés, avec une extension radiaire. Des

formes atypiques fissurées, papillomateuses et pseudotumorales sont possibles.

Bien traitée selon les schémas classiques, la tuberculose miliaire répond au traitement.

Les glucocorticoïdes sont associés en cas d‟oedème cérébral ou de liquide céphalorachidien

riche en protéines. Sans traitement, elle est fatale.

L) TUBERCULOSE DE LA LANGUE

Quoique les occasions de contamination linguale soient fréquentes chez le patient

bacillifère, la tuberculose linguale est très rare et ne s‟observe guère que chez les patients

immunodéprimés (transplantés, sidéens). M. avium-intracellulare peut également se localiser

à la langue au cours du sida. La tuberculose de la langue est la conséquence d‟une tuberculose

ouverte laryngée ou pulmonaire. Elle est plus rarement secondaire à une localisation voisine

(amygdalite tuberculeuse, lupus vulgaire de la face) ou même à distance, par voie hématogène

21

(tuberculose miliaire, par exemple). Les cas d‟inoculation directe par des bacilles venus du

dehors (lait non stérilisé par exemple) sont tout à fait exceptionnels.

Toutes les causes d‟irritation locale (traumatismes, tabac, caries dentaires) favorisent

son développement. Des cas de carcinome épidermoïde coexistant ont été rapportés. La

tuberculose linguale atteint l‟adulte et revêt quatre aspects principaux : l‟ulcération, de

beaucoup la plus fréquente, puis le lupus, la gomme et les lésions miliaires qui sont

exceptionnels [18]. L‟ulcération tuberculeuse linguale, toujours douloureuse, siège sur le dos,

les bords ou la pointe, et peut s‟accompagner de dysphagie. D‟aspect souvent caractéristique,

elle réalise une perte de substance allongée, fissuraire, aux bords irréguliers très découpés,

minces, décollés et violacés. Elle a un fond grisâtre, exsudatif, raviné. De petits abcès

miliaires peuvent donner, près des bords, de petits points jaunes de la grosseur d‟une tête

d‟épingle, les « grains jaunes » de Trélat. Il n‟y a pas d‟induration sous-jacente. Généralement

unique, la lésion peut être multiple et s‟accompagner de lésions analogues de la joue, du

palais, du pharynx. Sauf surinfection, il n‟y a pas d‟adénopathie satellite. Son évolution en

l‟absence de traitement est fatale dans les 2 ans. L‟excision large peut s‟avérer nécessaire, en

particulier dans les infections à M. avium intracellulare chez un sidéen, cette mycobactérie

étant résistante à la plupart des agents antimycobactériens.

Le lupus de la langue est en règle associé à un lupus du voile du palais ou du pharynx,

ou encore à un lupus de la face. Quelques cas de lésion linguale isolée ont cependant été

décrits. Le lupus débute par un semis de petits nodules jaunâtres qui ne tardent pas à s‟ulcérer

et à former une vaste ulcération très superficielle, à bords découpés. Le centre cicatrise, tandis

que les bords continuent à progresser. La guérison peut survenir spontanément. La gomme

tuberculeuse linguale (ou abcès froid lingual) est aussi exceptionnelle, quoique la langue soit

le lieu d‟élection des gommes tuberculeuses au niveau buccopharyngé. Elle est souvent

unique et profonde, et la croissance est lente, non douloureuse. On sent dans la profondeur de

l‟organe une petite tumeur mal limitée, peu douloureuse. Dure au début, elle se ramollit

bientôt et son contenu apparaît jaunâtre sous la muqueuse. Elle finit par s‟ouvrir à la face

dorsale en laissant évacuer un pus grumeleux contenant des bacilles. Il en résulte une fistule

ou une ulcération profonde, sans tendance spontanée à la guérison. L‟exérèse chirurgicale

sous chimiothérapie antituberculeuse constitue le traitement de choix. Les lésions miliaires de

la langue peuvent accompagner celles de la muqueuse buccale dans les tuberculoses miliaires,

sous la forme de petites papules blanc-gris. Elles sont également exceptionnelles.

22

M) TUBERCULOSE DES GLANDES SALIVAIRES

Elle est exceptionnelle. En 1930, période de pandémie tuberculeuse, seuls 30 ou 40

cas étaient reconnus, les trois quarts observés au niveau de la glande parotide. La

contamination se fait par voie lymphatique ou exceptionnellement canalaire. Dans tous les cas

connus, il s‟est toujours agi d‟une localisation apparemment primitive et unique de la

tuberculose. Des formes nodulaires (abcès froid glandulaire) et des formes diffuses sont

décrites, pouvant parfois entraîner une paralysie faciale, un trismus, des névralgies faciales.

La sialographie n‟est pas spécifique, tout comme la scintigraphie au technétium 99m ou au

gallium 67. L‟ultrasonographie peut suggérer le diagnostic, chez un patient à risque, en

présence de lésions intraglandulaires hétérogènes hypoéchogènes.

Le diagnostic différentiel des formes diffuses envisage surtout la parotidite lithiasique

ou un carcinome, la forme circonscrite évoquant plutôt un kyste, une adénite, une tumeur

mixte par exemple. La mise en culture du liquide de ponction ou du matériel de ponction-

biopsie à l‟aiguille fine donne généralement le diagnostic.

Le traitement chirurgical doit être évité. Dans les cas cliniques non distinguables d‟un

carcinome mais à haute suspicion de tuberculose, un essai thérapeutique par antituberculeux

peut donner le diagnostic et éviter une parotidectomie difficile avec sacrifice éventuel du nerf

facial. En l‟absence de contexte clinique évocateur, le diagnostic n‟est cependant souvent

posé qu‟après une parotidectomie superficielle ou totale dans les formes nodulaires ou

diffuses. Le traitement antituberculeux guérit l‟affection [19,20].

N) AUTRES FORMES DE TUBERCULOSE

EXTRAPULMONAIRE

La tuberculose surrénale, rare, survient au décours d‟une tuberculose pulmonaire

prolongée et extensive, et peut entraîner une insuffisance surrénalienne.

La rare tuberculose congénitale, acquise par voie transplacentaire ou par ingestion de

liquide amniotique infecté, réalise une tuberculose miliaire néonatale fébrile avec éruption,

hépatosplénomégalie, adénopathies, atteintes organiques diverses et état général altéré.

O) TUBERCULOSE ASSOCIÉE AU VIH

La tuberculose est une infection opportuniste importante parmi les patients infectés par

le VIH. Une personne atteinte d‟une infection tuberculeuse documentée par un test cutané

positif à la tuberculine, et qui contracte une infection à VIH, présente un risque annuel de 3 à

23

15 % de développer une tuberculose active. La séropositivité VIH peut également être plus

fréquente parmi les patients tuberculeux que dans la population générale : 50 % à New York,

près de 60 à 70 % en Afrique. Les régions endémiques d‟infection par le VIH présentent un

accroissement de l‟incidence de la tuberculose.

Le VIH attaque directement les mécanismes immunitaires fondamentaux de protection

contre la tuberculose. Lorsque l‟immunité à médiation cellulaire n‟est que partiellement

compromise, la maladie se présente sous son aspect d‟infiltrat typique lobaire supérieur avec

cavitation, sans adénopathie significative ou pleurésie. À un stade très avancé d‟infection par

le VIH, un aspect de tuberculose primaire est habituel, avec une atteinte diffuse ou inférieure

interstitielle ou une miliaire, peu ou pas de granulomes et de cavitation et des adénopathies

intrathoraciques. L‟examen des crachats peut s‟avérer négatif dans 40 % des cas, tout comme

le test cutané à la tuberculine, ce qui complique et retarde le diagnostic de ces lésions

pulmonaires, retrouvées dans d‟autres pathologies associées à l‟infection par le VIH. Une

tuberculose extrapulmonaire, isolée ou associée à une tuberculose pulmonaire, a pu être

documentée dans 40 à 60 % des cas de tuberculose chez le sidéen. Les atteintes sont

préférentiellement ganglionnaires, disséminées, pleurales, péricardiques, bactériémiques et

méningées.

La réponse aux schémas classiques et courts de traitement est identique à celle du

patient séronégatif. Les effets secondaires médicamenteux peuvent cependant être plus

marqués, comme les réactions cutanées sévères et parfois fatales à l‟amithiozone.

24

VI. DIAGNOSTIC

Le diagnostic de la tuberculose est la reconnaissance d‟un cas évolutif, c‟est-à-dire

d‟un patient présentant la maladie clinique due à M. tuberculosis.

Devant un tableau clinique évocateur de tuberculose. Le médecin praticien

entreprendra des examens cliniques, radiologiques, bactériologiques et/ou anatomo-

pathologiques.

Une tuberculose est confirmée chez un malade lorsqu'une culture a montré la

présence de bacilles tuberculeux (Mycobacterium tuberculosis, bovis ou africanum).

Cependant, dans une certaine proportion des cas, la confirmation bactériologique n'est pas

obtenue et la mise au traitement est décidée sur des arguments cliniques et radiologiques.

A) ELEMENTS D’ORIENTATION

1. EXAMEN CLINIQUE

Les signes généraux : fièvre vespérale, asthénie, amaigrissement, anorexie, sueurs

nocturnes peuvent s'observer quelle que soit la localisation de la maladie tuberculeuse. Face à

une tuberculose pulmonaire, les circonstances du diagnostic sont très variables et peuvent être

regroupées sous 3 rubriques :

un début subaigu, progressif qui est la manifestation la plus commune avec toux,

expectoration évoluant dans un contexte d'altération de l'état général ;

un début asymptomatique révélé seulement par l'examen radiologique

systématique ;

des manifestations aiguës, plus rares, se traduisant par une complication à type

d'hémoptysie de pneumothorax ou de pleurésie, ou plus exceptionnellement par

une insuffisance respiratoire aiguë (dans les formes miliaires ou broncho-

pneumoniques).

Les symptômes des localisations extra-pulmonaires : osseuse, ganglionnaire, séreuse,

urogénitale, etc., sont peu spécifiques. Dans le cas de tuberculose extra-pulmonaire, certains

signes peuvent orienter vers le diagnostic : adénopathie superficielle ou profonde, hépato-

splénomégalie, leucocyturie, ascite, péricardite, méningite lymphocytaire ou panachée, etc.

Les tableaux cliniques des méningites tuberculeuses sont variés et d'évolution

insidieuse : céphalées, troubles psychiatriques, signes d'atteinte basilaire.

25

Chez les patients à sérologie V.I.H. positive, la symptomatologie peut être atypique.

Une fièvre inexpliquée prolongée constitue un signe d'appel suffisant pour initier une

recherche de tuberculose.

2. EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Devant toute suspicion de tuberculose, une radiographie pulmonaire doit être

pratiquée, ainsi qu‟une recherche bactériologique et une intradermo-réaction (I.D.R.) à la

tuberculine.

2.1. L’INTRADERMO-REACTION (TEST DE MANTOUX)

Le diagnostic bactériologique de la tuberculose apporte une certitude, mais il est

rarement obtenu chez l‟enfant. Le médecin est amené à faire la synthèse sur plusieurs

arguments. Un parmi d‟autres est le test cutané à la tuberculine qui est utilisé depuis la fin du

19e siècle.

La première tuberculine préparée par Robert Koch est connue sous le nom d‟“old

tuberculin”. Von Pirquet décrit l‟utilisation de ce produit pour la détection des personnes

infectées par la tuberculose et en 1907 Mantoux introduit la technique intradermique qui porte

son nom et qui constitue la méthode de référence.

2.1.1. TUBERCULINE

La tuberculine est extraite de la culture des bacilles tuberculeux. La fraction protéique

purifiée, appelée PPD (Purified Protein Derivative) est préparée pour l‟usage clinique après

standardisation. Le seul produit disponible en France jusqu‟en 2002 était la tuberculine

Mérieux à la dose de10 unités pour 0,1 ml ce qui équivaut à 5 unités de l‟antigène standard ou

PPD-S ou à 2 unités de la tuberculine OMSRT23 du Statens Institut de Copenhague. En

comparaison avec RT23 ce test a provoqué une réaction plus importante. Dans le but de

mieux standardiser les performances du diagnostic du test tuberculinique, en terme de

sensibilité et spécificité une nouvelle tuberculine PPD Tubertest® a été mise à disposition en

France. Cette tuberculine est obtenue à partir d‟une souche humaine de Mycobacterium

tuberculosis. Elle est sous la forme de liquide et contient du Tween 80. La comparaison avec

la tuberculine RT23 a montré une bonne concordance des résultats des tests avec une

équivalence en sensibilité et spécificité supérieure à 90 %.

26

2.1.2. LES MÉCANISMES IMMUNS DE LA RÉACTIONÀ LA TUBERCULINE

Le test à la tuberculine entraîne une réaction d‟hypersensibilité retardée aux protéines

dérivées de mycobactéries. La réaction d‟hypersensibilité retardée est une réponse

immunitaire à l‟antigène polypeptidique spécifique auquel le sujet a été préalablement exposé.

Ce test d‟allergie à la tuberculine est positif en cas d‟infection tuberculeuse ou de tuberculose

maladie. Chez un sujet infecté, l‟injection intradermique de tuberculine provoque une

infiltration par des lymphocytes sensibilisés du sang circulant. Ces événements cellulaires et

moléculaires font appel aux CD4 et CD8 T lymphocytes, monocytes et macrophages.

L‟oedème et l‟érythème sont la conséquence de la libération de médiateurs inflammatoires

(cytokines). Cette réaction est locale et l‟induration est visible dans les 48–72 heures sur le

site de l‟injection. La réponse est obtenue seulement si le sujet est infecté par un

mycobactérie tuberculeuse, une mycobactérie non tuberculeuse ou s‟il est vacciné par le

BCG. La sensibilité à la tuberculine se développe entre 2–12 semaines après l‟infection [21].

2.1.3. TECHNIQUE DU TEST À LA TUBERCULINE ET RÉACTIONS

INDÉSIRABLES

La technique du test doit être faite d‟après des règles suivantes :

o Mode d‟administration strictement intradermique « Peau d‟orange » ;

o Lieu d‟application : l‟avant-bras antérieur ;

o Quantité de tuberculine : 5 UI correspond à 0,1 ml de Tubertest® ;

o Délai de la lecture : 48–72 heures après l‟injection ;

o Lecture de l’induration (le diamètre transversal en millimètres).

Les réactions indésirables sont exceptionnelles. L‟incidence des réactions allergiques

sévères est rare par rapport aux nombres de tests réalisés. D‟après les données de la littérature

on l‟estime à un cas d‟allergie par million de doses. Les réactions adverses sont plutôt de type

d‟un rash local observé chez les personnes avec antécédents d‟atopie. Une réaction locale

exagérée comme phlyctène ou nécrose est observée chez les patients avec une tuberculose

avérée. Une anaphylaxie a été reportée dans trois cas. Au total 1–2 % de patients ayant un test

tuberculinique positif ont des réactions avec phlyctène et même ulcération [22].

2.1.4. L’INDICATION DU TEST À LA TUBERCULINE

La découverte d‟une IDR positive chez un enfant doit conduire à la recherche d‟un

contaminateur essentiellement dans l‟environnement familial et à étudier l‟allergie

27

tuberculinique de la fratrie. Le dépistage d‟un cas de tuberculose chez un adulte nécessite une

IDR chez les enfants de la famille.

Un test tuberculinique est également à pratiquer électivement dans les groupes à

risque : « nouveaux arrivants » préalablement à leur scolarisation, enfants nés en pays

d‟endémie ou dont les parents sont issus de ces mêmes pays, enfin séjours de vacances dans

les régions du monde où l‟incidence de la tuberculose est élevée.

Il convient de souligner l‟intérêt de la pratique du test intradermique en milieu scolaire

dans les centres de vaccination et de protection maternelle et infantile. Sur 17 503 IDR

pratiquées à Paris en 2001 dans ces structures 77 cas de tuberculose infection et six cas de

tuberculose maladie ont été dépisté. [23]

Il est enfin prudent d‟étudier l‟allergie tuberculinique avant la mise en place d‟un

traitement immunodépresseur ou une corticothérapie de longue durée.

2.1.5. INTERPRÉTATION DU TEST TUBERCULINIQUE

Une bonne interprétation du test tuberculinique nécessite un interrogatoire précis,

permettant de connaître les antécédents de vaccination par le BCG, le résultat éventuel du test

précédant, l‟état immunitaire du sujet et la situation épidémiologique de l‟entourage.

Le résultat inférieur à 5 mm est considéré comme négatif, le sujet n‟est pas sensibilisé

à la tuberculine. Le résultat entre 5–10 mm correspond à une sensibilisation induite par le

BCG ou une mycobactérie non tuberculeuse. L‟induration supérieure à 10 mm signifie une

infection par le bacille tuberculeux d‟autant plus certaine que cette réaction est supérieure à

15 mm. La conversion (virage) de l‟intradermoréaction est retenue si l‟augmentation de

l‟induration est de l‟ordre de 10 mm par rapport au test précédent à l‟intervalle de 12

semaines. [24]

28

(Tableau 1).

2.1.6. VARIATION DU TEST TUBERCULINIQUE

Plusieurs facteurs peuvent modifier le résultat de test tuberculinique.

2.1.6.1. Problèmes techniques

Les problèmes liés à la technique sont : la tuberculine mal conservée, injection sous-

cutanée ou trop superficielle, lecture après 72 heures ou limitée à l‟érythème ou la lecture

dans l‟axe non transversal de l‟avant-bras.

2.1.6.2. La réponse immunitaire de l’hôte dans les situations

particulières

La variation de la sensibilité pour le diagnostic d‟une infection tuberculeuse active est

de 50–90 %. Diminution de la réponse où le test est faussement négatif :

o Si l‟activité de la maladie est importante, particulièrement dans les manifestations

cliniques telles que la pleurésie ou les formes disséminées, il peut y avoir séquestration des

lymphocytes T (CD4) sur le lieu de l‟infection. La conversion du test tuberculinique peut

apparaître dans un délai de 6–8 semaines dès que la population de lymphocytes sensibilisées

au BK est suffisante;

o Si le test est réalisé dans la phase pré-allergique de moins de 8 semaines après la

contamination ou la vaccinations par le BCG.

29

Une anergie temporaire est bien connue chez les enfants malnutris. Celle-ci est rétablie

après normalisation de l‟état nutritionnel. Une infection virale (rougeole, oreillons, varicelle,

mononucléose) ou la vaccination par les vaccins vivants donne une anergie temporaire qui

disparaît en 1–2 mois.

Plusieurs autres facteurs pathologiques peuvent perturber l‟équilibre de la réponse

immunitaire de l‟organisme. Le déficit cellulaire congénital ou acquis prolongé ou transitoire

est associé à différentes maladies : sarcoïdose, lymphomes, les maladies virales chroniques

comme l‟infection VIH, le traitement immunodépresseur, corticothérapie au long cours ou

chimiothérapie anticancéreuse.

La réactivité à la tuberculine diminue avec l‟âge et on observe au-delà de 65–70 ans

une intradermoréaction négative dans 30–40 % des cas d‟infection tuberculeuse.

2.1.7. « L’EFFET BOOSTER » OU AMPLIFICATEUR OU

HYPERSENSIBILITÉ RÉACTIVÉE

Il est défini par l‟augmentation du diamètre de l‟induration d‟au moins 6 mm entre

deux tests tuberculiniques réalisés dans un intervalle de 1–4 semaines (maximum de réponse)

sans relation avec une nouvelle infection par le BK. Ce phénomène est instable et inconstant.

Certains auteurs recommandent de provoquer un effet booster dans les groupes à risque élevé

d‟infection tuberculeuse comme le personnel soignant en respectant bien le délai entre les

deux tests pour découvrir l‟infection tuberculeuse [25].

2.1.8. BCG ET TEST TUBERCULINIQUE

Le BCG pose des difficultés dans l‟interprétation de l‟intradermoréaction. Il induit

une réponse tuberculinique dans un délai de 6–8 semaines qui est en général entre 5 et 10 mm.

Il existe une variabilité individuelle de diamètre pouvant atteindre 15 mm comme réponse

post vaccinale. Le délai entre la vaccination et le test joue un rôle important. L‟induration

diminue à distance de la vaccination et disparaît en moins de 10 ans.

2.2. L'EXAMEN RADIOLOGIQUE

Les anomalies radiologiques sont de morphologie et d'étendue très variables souvent

sans relation avec l'intensité des signes cliniques. Il s'agit habituellement d'opacités

infiltratives et nodulaires, parfois excavées, réalisant alors l'aspect classique de la caverne

tuberculeuse. Ces lésions prédominent dans les régions apicales et postérieures. A côté de

cette forme ulcéro-caséeuse, d'autres aspects radiologiques peuvent être observés qui

évoquent le diagnostic de tuberculose : chez un sujet jeune, une adénopathie hilaire, parfois

30

associée à un trouble de ventilation dans le territoire adjacent et s'inscrivant dans un contexte

de primo-infection symptomatique ; un épanchement pleural ou un syndrome interstitiel fait

de la dissémination de micronodules répartis régulièrement dans les 2 champs pulmonaires

réalisant l'aspect de la miliaire tuberculeuse.

Chez les sujets infectés par le V.I.H., l'aspect radiologique est souvent atypique, les

formes excavées sont rares, l'atteinte des 2 lobes inférieurs plus fréquente. Les signes

semblent d'autant plus atypiques que l'immunodépression est importante. La radiographie de

thorax peut apparaître normale du fait de l'absence de réaction granulomateuse.

La radiographie standard suffit généralement à faire le bilan initial des lésions

thoraciques ; les tomographies sont inutiles. La tomodensitométrie permet dans certains cas de

mieux faire le diagnostic, de préciser le caractère excavé des lésions (cette donnée n'apparaît

pas toujours à l'évidence sur les clichés standard) ; elle constitue aussi un document de

référence pour les contrôles ultérieurs. La tomodensitométrie apparaît surtout utile à l'arrêt du

traitement : elle autorise un bilan exact des séquelles (séquelles fibronodulaires,

bronchectasies, mais surtout cavités résiduelles).

B. DIAGNOSTIQUE DE CERTITUDE

1) Diagnostic bactériologique

Les arguments cliniques, radiologiques et anatomo-pathologiques ne sont pas

spécifiques de la tuberculose et ne peuvent donc permettre qu'un diagnostic présomptif. C'est

la mise en évidence de bacilles de la tuberculose dans les produits pathologiques qui constitue

le diagnostic définitif. De plus, le suivi bactériologique d'un patient mis sous antituberculeux

est indispensable pour confirmer la stérilisation des lésions.

a) Choix des prélèvements bactériologiques et/ou histologiques

Comme les émissions de bacilles de la tuberculose sont souvent discontinues, la

réalisation des examens bactériologiques doit s'effectuer sur 3 jours consécutifs avant la mise

en route du traitement antituberculeux.

Dans les formes pulmonaires, le choix des prélèvements doit privilégie les produits de

l'expectoration spontanée collectée au réveil à jeun. A défaut, on aura recours à

l'expectoration provoquée (après aérosol et/ou après une séance de kinésithérapie). Les

prélèvements d'aspect salivaire ne peuvent convenir et doivent être écartés. Les prélèvements

31

doivent être faits dans de bonnes conditions d'hygiène (récipient large, hermétique) afin

d'assurer la sécurité du personnel.

En cas de difficulté d'obtention d'une expectoration, ou si la recherche de B.A.A.R.

revient négative malgré un contexte clinique évocateur, 2 méthodes sont proposées:

- le tubage gastrique réalisé le matin au réveil, à jeun, avant le lever du patient, ce

qui nécessite une hospitalisation. Il est plus volontiers effectué en milieu pédiatrique ;

- la fibroscopie bronchique avec aspiration des sécrétions bronchiques et

éventuellement biopsie d'une lésion endobronchique suspecte. En l'absence de sécrétions, il

est procédé à un lavage broncho-alvéolaire avec un faible volume (20 ml d'eau distillée de

préférence. le sérum salé isotonique inhibant la croissance ultérieure du bacille tuberculeux).

Le recours à la fibroscopie bronchique n'est justifié qu'après 3 bacilloscopies négatives. Il est

contre-indiqué en cas de tuberculose évidente à la radiographie pulmonaire en raison des

risques de contagion pour l'opérateur. La fibroscopie est plus volontiers réalisée chez l'enfant,

car elle permet de repérer une adénopathie fistulisée ou une volumineuse adénopathie

latérotrachéale droite pouvant faire courir un risque vital.

En cas de suspicion de tuberculose rénale, les urines sont prélevées proprement à mi-

jet, 3 jours de suite, si possible après restriction hydrique.

- Pour le diagnostic de méningite tuberculeuse, le liquide céphalo-rachidien (L.C.R.)

est prélevé par ponction lombaire qui doit être effectuée si possible 2 ou 3 fois. Afin

d'optimiser la découverte de bacilles de la tuberculose à l'examen microscopique et en culture,

il est souhaitable de prélever au moins 1 ml de L.C.R. et de signaler au laboratoire la

suspicion de tuberculose pour un examen attentif des lames.

- En cas d'abcédation froide accessible cliniquement. une ponction-aspiration du

caseum peut être réalisée.

Dans les formes disséminées, fréquentes chez les immunodéprimés, notamment les

patients séropositifs pour le V.I.H., M. tuberculosis peut être recherché par hémoculture. Cette

recherche est réalisée soit par centrifugation-lyse et étalement sur milieu solide soit par

méthode radiométrique (Bactec, Becton Dickinson).

Les prélèvements susceptibles de contenir d'autres germes, comme les prélèvements

broncho-pulmonaires, les urines, les collections purulentes de lésions ouvertes sont

décontaminés avant d'être ensemencés pour culture. Les autres prélèvements normalement

32

stériles comme le L.C.R., le sang, les ponctions ou biopsies internes peuvent être ensemencés

directement sans traitement préalable.

En cas de biopsie d'un organe suspect de localisation tuberculeuse (plèvre, péritoine,

bronche, os, séreuse, foie, ganglion lymphatique, etc.), il convient de fractionner le

prélèvement :

- un premier fragment doit être placé dans un tube contenant quelques gouttes

d'eau distillée stérile (et non de sérum salé isotonique) pour l'examen bactériologique ;

- un second fragment peut être placé dans le Bouin pour examen anatomo-

pathologiques. Seule la culture positive du prélèvement apportera la preuve formelle du

diagnostic de tuberculose. Cependant, la présence de granulomes tuberculoïdes est un fort

argument diagnostique dans un contexte clinique évocateur. La nécrose caséeuse est un

argument beaucoup plus spécifique.

b) Méthodes classiques

Le diagnostic bactériologique de la tuberculose repose sur l'isolement des bacilles de

la tuberculose, à savoir M. tuberculosis, M. bovis ou M. africanum. Les méthodes

bactériologiques classiques décrites, évaluées et appliquées de longue date restent les

méthodes de référence ; mise en évidence de l'acido-alcoolo-résistance des bacilles par

l'examen microscopique (après coloration de Ziehl-Neelsen ou auramine), mise en culture sur

milieu de Lowenstein-Jensen, identification biochimique et antibiogramme selon la méthode

des proportions.

Les temps de croissance particulièrement longs des mycobactéries imposent

d'importants délais à l'obtention des résultats bactériologiques. Il faut de 2 à 4 semaines pour

isoler M. tuberculosis d'un prélèvement et 3 semaines supplémentaires pour identifier la

culture et en effectuer l'antibiogramme. Ainsi l'identification définitive de l'espèce

mycobactérienne et la sensibilité aux antibiotiques ne sera connue, en moyenne, que 5 à 7

semaines après le recueil des prélèvements.

Cependant ces délais sont diminués pour un nombre important de cas. En effet dans

environ 50 % des formes pulmonaires de tuberculose, les mycobactéries présentes dans les

sécrétions broncho-pulmonaires peuvent être mises en évidence au microscope grâce à leur

propriété d'acido-alcoolo-résistance. Il faut souligner l'importance du rendu immédiat du

résultat de l'examen microscopique, car en pratique clinique, cette détection équivaut très

généralement à un diagnostic de tuberculose (sauf en cas de sida avancé où se pose le

diagnostic différentiel de M. avium).

33

Les antibiogrammes des produits pathologiques à examen microscopique positif

peuvent être réalisés directement s il est détecté de 1 à 10 bacilles pour 10 champs. Cet

ensemencement direct permet l'interprétation de l'antibiogramme 3 semaines après le recueil

du prélèvement, un délai à comparer aux 6 à 7 semaines nécessaires à l'antibiogramme

indirect décrit plus haut.

c) Nouvelles techniques bactériologiques

De nouvelles techniques sont actuellement disponibles, qui tendent à diminuer les

délais des méthodes classiques. Il s'agit de :

La détection radiométrique en milieu liquide

La méthode radiométrique utilise un milieu liquide contenant de l'acide palmitique

marqué au 14C. Elle réduit le développement de la primo-culture à un délai moyen de 7 à 10

jours à comparer avec les 3 semaines de délai nécessaire au développement sur milieu solide

(nos 1241 et 1242 de la nomenclature des actes de biologie médicale). Cette méthode permet

également la détermination de la sensibilité aux antibiotiques. C'est actuellement la méthode

la plus rapide pour la réalisation de l'antibiogramme qui peut ainsi être effectué en 7 jours.

La détection non radiométrique en milieu liquide

Des systèmes de détection non radioactive de la croissance bactérienne en milieu

liquide ont été développés. Plusieurs milieux sont commercialisés actuellement. A savoir :

- Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT): Repose sur l‟utilisation d‟un milieu

liquide dans un tube comportant un sel de ruthénium émettant une fluorescence d‟autant

plus intense qu‟il y a multiplication de mycobactérie [26].

- MB Check : Dispositif constitué d‟un système diphasique liquide et solide dont

l‟atmosphère est enrichie en CO2.ce système est équivalent à respirométrie radiométrique

mais le délai de détection est plus long. [27]

- Bactec 9000MB (Becton Dickinson) : c‟est une adaptation de la série des Bactec 9000 aux

mycobactéries. Le principe est identique à celui du MGIT, la croissance est détectée par

l‟apparition d‟une fluorescence liée à la diminution de la teneur en oxygène. [28]

Sondes nucléiques

Les techniques d'hybridation avec des sondes spécifiques ont démontré leur intérêt

pour l'identification des cultures mycobactériennes qui est ainsi réalisée en quelques heures.

34

Ces méthodes sont aujourd'hui largement utilisées. Les performances de sensibilité et de

spécificité des sondes commercialisées sont satisfaisantes, au moins pour les bacilles de la

tuberculose, Mycobacterium avium et M. gordonae (n° 4101 de la nomenclature des actes de

biologie médicale). Parmi les techniques commercialisées actuellement on site :

- La technique Inno-LipaTM

Mycobacteria : les sondes spécifiques sont immobilisées sur

une bandelette ,la réaction d‟hybridation se fait après une amplification d‟une région de

l‟ADN codant pour l‟espace intergénique 16-23S [28]. Elle permet l‟identification des

mycobactéries du complexe avium-intracellulare ainsi que de sept espèces de mycobactéries

non tuberculeuses [29].

- Test Accuprobe : c‟est une technique d‟hybridation directe réalisée à l‟aide de sondes

ADN complémentaires des cibles d‟ARNr 16S. En deux heures, une identification est

possible pour les mycobactéries du complexe tuberculosis, du complexe avium ainsi que pour

les espèces M. avium, M. intracellulare, M. gordonae et M. kansassii [29].

- Geno Type Mycobacteria (Hain Diagnostika) : Il s‟agit du même principe qu‟Inno Lipa,

cette méthode nécessite une amplification de l‟espace intergénique 16-23S suivie d‟une

hybridation sur bandelette où sont fixés des sondes biotinylées. Elle permet le diagnostic du

complexe tuberculosis et de 15 espèces de mycobactéries non tuberculosis [28].

Méthodes d'amplification génique

Les méthodes d'amplification génique consistent à amplifier et détecter une séquence

nucléique spécifique. Le processus est extraordinairement puissant (le seuil de sensibilité in

vitro est d'une molécule d'A.D.N.) et rapide, car il s'affranchit du temps de génération des

bacilles en ne mettant en œuvre que des réactions enzymatiques. Ces méthodes ont donc la

potentialité d'identifier spécifiquement les bacilles de la tuberculose en quelques heures,

directement dans les échantillons cliniques sans que le préalable d'une culture bactérienne soit

nécessaire. Elles regroupent différentes techniques variant par leurs procédés d'amplification.

Les plus répandues sont la réaction en chaîne par polymérase (P.C.R.), la réaction en chaîne

par ligase (L.C.R.), l'amplification par déplacement de brin (S.D.A.), l'amplification

isothermique d'A.R.N. via un intermédiaire d'A.D.N.

- la réaction en chaîne par polymérase (polymerase chain reaction ou P.C.R.) :c‟est la

première méthode d‟amplification génique à avoir été mise au point (1983) et développée

pour le diagnostic de la tuberculose. Cette technique fait appel à deux amorces et une sonde

spécifique de la séquence d’intérêt. La sonde est marquée à ses extrémités par un quencher

d’une part, et un fluorophore d’autre part. Lors de la PCR, l’activité 5’exonucléasique de la

35

Taq polymérase provoque la libération du fluorophore qui s’éloigne alors du « quencher »

augmentant ainsi la fluorescence émise dans le milieu. La fluorescence dans le milieu devient

proportionnelle à la quantité d’acide nucléique formé, elle-même proportionnelle à la quantité

initiale d’acide nucléique cible dans le milieu [30]. Cette technique présente de nombreux

avantages : plusieurs fluorophores peuvent être utilisés simultanément (PCR multiplex),

temps d’amplification courts (inférieurs à deux heures), traitement informatisé des données

permettant de tester un nombre important d’échantillons en un temps réduit [31,32] tout en

éliminant les risques de contamination croisée liés à l’absence d’étape post-PCR.

DNA :ADN double brin cDNA :ADN complémentaire des

INAF probe : sonde Marquée au jaune oxazole

Fig. 1. Principe de la réaction d’amplification et de détection par la technique TRC.

36

- la réaction en chaîne par ligase (Ligase Chain Reaction ou L.C.R.): Test LCX Probe:

C‟est un procédé d‟amplification par réalisation de cycle de ligature de deux sondes

nucléiques spécifiques de M. tuberculosis et choisies de manière à être juxtaposées

lorsqu‟elles s‟hybrident à l‟ADN cible [28]. Le système de détection est base sur un procédé

d‟immunocapture et cette technique est automatisée [28;33] comme pour la PCR, la LCR

permet d‟obtenir de l‟ordre de 106copies d‟ADN après 20 à 40 cycles d‟amplification [29].

- Réaction d’amplification transcriptionnelle de l’ARN (transcription mediated

amplification ou TMA) : Cette technique fait appel à l‟amplification isotherme d‟une séquence

d‟ARN 16S générant des copies d‟ARN [28]. L‟avantage essentiel de l‟amplification de

l‟ARN est que le nombre de copies d‟ARN transcrites dans la bactérie à partir d‟une séquence

d‟ADN est 1000 fois plus élevé que le nombre de copies de cet ADN. Ceci confère donc

théoriquement à la TMA une sensibilité supérieure à la PCR. En effet avec cette méthode il

est théoriquement possible d‟obtenir un facteur d‟amplification de 106 après seulement 4

cycles d‟amplification [34]. Cette technique est développée et commercialisée par GenProbe

et BioMérieux dans la trousse Amplified Mycobacterium Direct Test

[34].

- l'amplification par déplacement de brin d’ADN (Standard Displacement Amplification ou

S.D.A.) : C„est une amplification isotherme d‟ADN réalisée dans un automate qui couple

amplification et détection. Il existe un contrôle interne automatique [28]. Une amplification de

107 fois peut être obtenue en deux heures avec cette méthode.

L'application de ces méthodes à la mycobactériologie clinique était donc très

prometteuse quant à la réduction des délais nécessaires aux examens bactériologiques.

Cependant, ces techniques appliquées directement aux échantillons cliniques, n'ont pas fait la

preuve de leur efficacité et présentent des défauts de sensibilité comme de spécificité. La

sensibilité varie fortement selon que les prélèvements sont positifs ou négatifs à l'examen

microscopique. De 97-95 % pour les prélèvements positifs, la sensibilité chute à 75-60 %

pour les prélèvements négatifs. Quant à la spécificité, elle dépasse rarement 97% d'où une

valeur prédictive de 5% à 75% selon que l'incidence de la tuberculose dans la population

testée varie de 0,2 à 10% [26].

La méthode d'amplification génique a été incluse dans la nomenclature des actes de

biologie médicale dans l'indication limitée aux cas de forte suspicion d'infection viscérale, et

seulement en cas d'examen direct négatif, (n° 4102 de la nomenclature des actes de biologie

médicale).

37

Ces tests font l'objet de recherches intensives en vue d'améliorer leurs performances.

Aujourd'hui, les résultats de ces seuls tests ne peuvent être considérés pour élaborer ou

modifier une stratégie thérapeutique. Une bonne coordination entre clinicien et bactériologiste

est nécessaire pour définir, au cas par cas, la meilleure stratégie alliant efficacité et rapidité.

2) Diagnostic sérologique :

Des nouveaux tests basés sur la mesure de l’interféron-γ (IFN-γ) ont été développés

récemment. Ils sont basés sur le fait que les lymphocytes T d’un individu infecté par M.

tuberculosis relarguent l’IFN-γ lorsqu’ils sont mis en contact avec des antigènes

mycobactériens [35,36]. Un relargage élevé d’IFN-γ indique une sensibilisation des

lymphocytes à M. tuberculosis mais ne peut faire la distinction entre infection tuberculeuse

latente et tuberculose maladie, tout comme l’IDR à la tuberculine [37,38]. Un point crucial est

le choix des antigènes mycobactériens qui déterminent la spécificité du test. Pour les tests

actuellement disponibles, il s’agit des antigènes ESAT-6 (« early secretory antigenic target 6»)

et CFP-10 (« culture filtrate protein 10 ») qui se trouvent dans une région génomique de M.

tuberculosis appelée RD1 (pour « région de différence » 1) [39,40]. RD1 est absente chez les

souches de M. bovis BCG et de la plupart des mycobactéries non tuberculeuses à l’exception

notable de Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum et Mycobacterium szulgai [41].

Les tests sérologiques actuellement commercialisés sont d'interprétation incertaine :

leur emploi n'est pas recommandé en l'état actuel malgré leur intérêt.

3) AUTRES :

La technique ELISPOT permet de refléter l‟activité de la tuberculose et le contrôle de

l‟infection sous traitement. Les tests biochimiques directs et indirects pourraient apporter des

perspectives intéressantes mais n‟ont pas été validés.

38

C. LES CATEGORIES DIAGNOSTIQUE

Le tableau (2) présente les différents cas consternés par chaque catégorie diagnostique.

Tableau 2 : Les cinq catégories diagnostique de la tuberculose [42].

CATEGORIE

DIAGNOSTIQUE CAS CONCERNES

I

− Nouveaux cas à frottis positifs;

− Nouveaux cas de TBP à frottis négatif avec lésions parenchymateuses étendues;

− Grave infection à VIH concomitante ou formes sévères de TB extrapulmonaire.

II

− Cas de TBP à frottis positif précédemment traités :

Rechute ;

Traitement après interruption.

− Echec thérapeutique de la catégorie I dans les conditions suivantes :

Bonnes performances du programme ;

Données représentatives de la surveillance des résistances montrant une

forte proportion de TB-MR et/ou moyens de faire des épreuves de

sensibilité individuelles;

Disponibilité de schémas thérapeutiques de la catégorie IV.

− Dans les conditions suivantes :

Données représentatives de la surveillance des résistances montrant une

faible proportion de TB-MR ou tests de sensibilité établissant la sensibilité

du cas.

Ou dans les conditions suivantes :

Mauvaises performances du programme ;

Absence de données représentatives de la surveillance des résistances ;

Ressources insuffisantes pour instaurer des traitements de la catégorie IV.

III

− Nouveaux cas de TBP à frottis négatif (autres que ceux de la catégorie I) ;

− Formes de tuberculose extrapulmonaire sans caractère de gravité.

IV

− Cas de tuberculose chronique (à frottis positif après retraitement sous surveillance);

− TBMR avérée ou suspectée.a

a ) On recommande de procéder à des épreuves de sensibilité pour les patients en contact avec des cas de TB-MR.

39

VII. DEFINITION DES CAS [42]

1. GENERALITES

Une fois le diagnostic de la TB posé, il faut aussi définir le cas pour pouvoir

administrer le traitement approprié et en évaluer les résultats, et ceci vaut pour tous les

malades tuberculeux, adultes ou enfants.

2. POURQUOI DEFINIR LES CAS ?

On définit les cas :

- Pour enregistrer correctement les malades et notifier les cas de façon appropriée ;

- Pour traiter en priorité les cas à frottis positif, qui constituent la principale source de

contamination dans la communauté ;

- Pour qu‟à chaque cas corresponde un schéma thérapeutique normalisé approprié ;

- Pour classer les cas d‟après le siège de l‟infection, la bactériologie et les antécédents

thérapeutiques, et déterminer les proportions correspondantes ;

- Pour analyser les résultats du traitement sur des cohortes de patients.

3. QU’EST-CE QUI DETERMINE LA DEFINITION DES CAS ?

Les quatre déterminants de la définition des cas sont :

- Le siège de l‟infection tuberculeuse

- La bactériologie (résultat du frottis d‟expectoration)

- La gravité de la TB

- Les antécédents de traitement antituberculeux

La figure (2) illustre les déterminants de la définition des cas.

Figure 2 : Déterminants de la définition des cas de tuberculose

40

4. DEFINITIONS DES CAS

Cas suspect de tuberculose : Toute personne présentant des symptômes ou signes

évocateurs de la tuberculose, notamment une toux tenace (plus de deux semaines).

Cas de tuberculose : Patient chez qui une tuberculose a été confirmée par un

examen bactériologique ou diagnostiquée par un médecin.

Remarque : Toute personne traitée pour une tuberculose doit être enregistrée comme un cas

de tuberculose. Il ne faut pas administrer de traitement antituberculeux incomplet à titre

d‟essai en vue du diagnostic.

Cas confirmé de tuberculose : Patient chez qui a été réalisée une culture positive

du complexe Mycobacterium tuberculosis. (Dans les pays où cette culture n‟est pas

effectuée en routine, tout patient chez qui des bacilles acido-alcoolorésistants

(BAAR) ont été trouvés dans deux échantillons d‟expectoration est aussi considéré

comme un cas confirmé.)

4.1. Siège de la maladie (pulmonaire ou extrapulmonaire)

D‟une manière générale, les schémas thérapeutiques recommandés sont les mêmes,

quel que soit le siège de la maladie. L‟indication du siège est surtout utile pour

l‟enregistrement et la notification.

- L‟expression « tuberculose pulmonaire » (TBP) indique que la maladie touche le

parenchyme pulmonaire. Il en résulte que la tuberculose ganglionnaire intrathoracique

(médiastinale ou hilaire) ou la tuberculose pleurale, sans anomalies radiologiques des

poumons, sont des cas de tuberculose extrapulmonaire. Un patient atteint à la fois de TB

pulmonaire et extrapulmonaire doit être classé comme un cas de TB pulmonaire.

Remarque : La tuberculose miliaire est classée parmi les TB pulmonaires en raison des

lésions des poumons.

- L‟expression « tuberculose extrapulmonaire » (TBEP) désigne une tuberculose qui

touche des organes autres que les poumons, par exemple la plèvre, les ganglions

lymphatiques, l‟abdomen, l‟appareil génito-urinaire, la peau, les articulations et les os, ou les

méninges. Le diagnostic doit être fondé sur la mise en culture d‟un échantillon ayant donné un

résultat positif, ou sur des constatations histologiques ou des signes cliniques manifestes

évocateurs d‟une TBEP évolutive, suivis de la décision par un médecin d‟administrer une

41

chimiothérapie antituberculeuse complète. La définition d‟un cas de TB extrapulmonaire à

localisations multiples dépend du siège atteint par la forme la plus grave de la maladie.

4.2. Bactériologie (résultat de l’examen du frottis d’expectoration) de la TB

Pulmonaire.

Il importe de définir le résultat de l‟examen du frottis dans les cas de TB pulmonaire:

- Pour identifier les cas à frottis positif, car ce sont les plus contagieux et ceux chez qui la

mortalité est la plus élevée ;

- Pour enregistrer, notifier et évaluer la performance du programme (les cas à frottis positif

sont ceux chez lesquels un contrôle bactériologique de l‟évolution du traitement est le plus

praticable).

Bien que la mise en culture soit utile pour le diagnostic de la TB, elle n‟est pas aussi

importante que l‟examen microscopique des frottis pour la lutte antituberculeuse. Les

laboratoires équipés à cet effet ne sont pas universellement disponibles et il faut des semaines,

voire des mois, pour connaître les résultats, ce qui est trop long pour permettre un suivi du

traitement. Les patients à frottis négatif chez qui la culture donne un résultat positif sont

moins contagieux et, sauf pour les sujets immunodéprimés, ont une moindre charge bacillaire.

D‟une manière générale, les schémas thérapeutiques recommandés sont les mêmes

pour tous les patients, que la mise en culture ait donné un résultat positif ou négatif. On utilise

les définitions suivantes :

Tuberculose pulmonaire à frottis positif (TBP+) :

- bacilles acido-alcoolorésistants trouvés initialement dans au moins deux

échantillons d‟expectoration, ou

- BAAR trouvés dans un échantillon d‟expectoration, et anomalies radiologiques

évocatrices d‟une TBP de l‟avis d‟un médecin, ou

- BAAR trouvés dans un échantillon d‟expectoration et mise en évidence de

M. tuberculosis par culture sur cet échantillon.

Tuberculose pulmonaire à frottis négatif (TBP-) : Cas de TBP non conformes à la

définition ci-dessus de la TB à frottis positif. Ce groupe comprend les cas pour

42

lesquels on ne dispose pas de résultats de frottis, ce qui devrait être exceptionnel

chez les adultes mais relativement plus fréquents chez les enfants.

Remarque : Conformément aux bonnes pratiques cliniques et de santé publique, le diagnostic

d‟une TB pulmonaire doit reposer sur les critères suivants :

- BAAR trouvés dans au moins trois échantillons d‟expectoration, et

- anomalies radiologiques évocatrices d‟une TBP évolutive, et

- absence de réponse à un traitement par un antibiotique à large spectre, et

- décision prise par un médecin d‟administrer une chimiothérapie antituberculeuse

complète.

Dans les conditions de mise en oeuvre des programmes, lorsque des services de

laboratoire sont disponibles et les critères diagnostiques correctement appliqués, les cas de

TBP à frottis positif représentent au moins 65 % du total des cas de TBP chez des adultes et

50 % ou plus de l‟ensemble des cas de TB. Noter que ces proportions peuvent être plus faibles

dans des populations où l‟incidence du VIH est élevée.

Il ressort des définitions ci-dessus qu‟en l‟absence de culture, une radiographie

thoracique standard est nécessaire pour documenter les cas de TBP à frottis négatif. Les

résultats des examens de fluoroscopie ne suffisent pas à établir la preuve d‟une TBP.

4.3. Gravité de la tuberculose

La charge bacillaire, l‟étendue de la maladie et le site anatomique atteint sont à

considérer pour déterminer la gravité des cas de TB et, par conséquent, le traitement à

administrer. L‟implication de certains sites anatomiques fait classer d‟emblée la TB comme

grave s‟il en résulte une menace aiguë pour la vie du sujet (par ex. TB péricardique), un risque

de grave handicap (TB de la colonne vertébrale par exemple) ou les deux (TB méningée par

exemple).

La tuberculose miliaire est considérée comme grave. Sont classées parmi les formes

graves de tuberculose extrapulmonaire les TB méningée, péricardique, péritonéale, pleurale

(bilatérale ou étendue), de la colonne vertébrale, intestinale et urogénitale. Sont classées

comme des formes moins graves les TB ganglionnaire, pleurale (unilatérale), osseuse (à

l‟exclusion de celle de la colonne vertébrale), articulaire et cutanée.

43

4.4. Antécédents de traitement : catégories de patients pour

l’enregistrement au moment du diagnostic.

Pour identifier les malades présentant un risque accru de résistance acquise aux

médicaments et prescrire le traitement approprié, il faut définir le cas de manière à indiquer si

le patient a déjà suivi ou non un traitement antituberculeux. Cette distinction est également

essentielle pour la surveillance épidémiologique de l‟épidémie aux niveaux régional et

national.

On utilise les définitions suivantes :

- Nouveau cas : patient n‟ayant jamais reçu de traitement antituberculeux ou ayant pris des

médicaments antituberculeux pendant moins d‟1 mois.

- Rechute : patient précédemment traité pour une TB et déclaré guéri ou ayant achevé son

traitement et faisant cependant l‟objet d‟un diagnostic bactériologique de la TB (frottis

d‟expectoration ou culture) positif.

- Traitement après échec thérapeutique : patient chez qui un précédent traitement a

échoué et qui suit un retraitement.

- Traitement après interruption : patient qui reprend le traitement après une interruption

de 2 mois ou plus avec un diagnostic bactériologique positif.

- Transfert : patient transféré d‟un autre service antituberculeux pour poursuivre son

traitement.

- Autres : tous les cas non conformes aux définitions ci-dessus. Ce groupe comprend les

cas chroniques, à savoir les patients qui donnent de nouveau des frottis d‟expectoration

positifs à l‟issue d‟un retraitement.

Remarque : Bien que les tuberculoses pulmonaires à frottis négatif et extrapulmonaires

puissent aussi entrer dans diverses catégories, rechutes, échecs, traitements après interruption

ou cas chroniques, cela est rare (le diagnostic repose alors sur des preuves

anatomopathologiques ou bactériologiques (culture))

44

VIII. TRAITEMENT

1. GENERALITES

Le traitement de la tuberculose est la pierre angulaire de tout PNLT. La stratégie

thérapeutique moderne se fonde sur une chimiothérapie normalisée de courte durée et sur une

bonne prise en charge des cas garantissant la complète exécution du traitement et la guérison.

Le traitement normalisé est une composante de la politique de lutte contre la

tuberculose, décrite dans le cadre élargi élaboré par l‟OMS en vue d‟une lutte efficace contre

la tuberculose, et de la stratégie recommandée sur le plan international et connue sous le nom

de « DOTS ».( Directly Observed Treatment Short-course).

L‟application intégrale des mesures prévues dans cet ensemble de recommandations

est nécessaire pour assurer le succès de la stratégie thérapeutique ainsi mise en oeuvre qui

place le malade au centre des activités de lutte, le système de santé ayant alors pour fonction

de faciliter l‟accès au traitement et de veiller à la prise des médicaments. La stratégie DOTS

assure au patient tuberculeux toutes les conditions nécessaires à sa guérison.

Les composantes de la stratégie DOTS :

- Un engagement politique à long terme visant à accroître les ressources humaines et

financières et à faire de la lutte antituberculeuse une priorité nationale intégrée dans le

système national de santé.

- L’accès à des services de microscopie d’une qualité garantie pour l’examen des

frottis d’expectoration et la confirmation des cas chez les sujets se présentant avec des

symptômes de TB où dont les symptômes ont été décelés au cours d‟un dépistage (le plus

important étant une toux tenace). On doit accorder une attention particulière à la détection

des cas chez les personnes infectées par le VIH et dans les autres groupes à risque tels que

les contacts domestiques des cas contagieux et les personnes séjournant dans une

institution.

- Une chimiothérapie de brève durée normalisée pour tous les cas de TB dans des

conditions convenables de prise en charge incluant la surveillance directe du

traitement. Ces conditions de prise en charge supposent l‟existence de services de

traitement techniquement fiables et socialement adaptés.

45

- Un approvisionnement ininterrompu en médicaments d’une qualité garantie grâce à

des systèmes d‟achat et de distribution fiables.

- Un système d’enregistrement et de notification permettant d’évaluer les résultats du

traitement pour tous les patients et d’analyser la performance d’ensemble du

programme. C‟est là une condition essentielle pour la surveillance systématique du

programme et pour remédier aux problèmes identifiés [42].

2. OBJECTIFS DU TRAITEMENT

Le traitement de la tuberculose a les objectifs suivants :

• guérir le malade ;

• éviter qu‟il ne meure d‟une tuberculose évolutive ou de ses effets tardifs ;

• éviter les rechutes ;

• réduire la transmission de la TB à d‟autres personnes ;

• éviter l‟apparition d‟une résistance acquise aux médicaments [46].

Il est essentiel d‟atteindre ces objectifs en évitant la sélection de bacilles résistants

chez les patients contagieux.

3. PRINCIPES DU TRAITEMENT

Parmi les infections bactériennes, la tuberculose pose des problèmes thérapeutiques

particuliers : les germes responsables (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis et

Mycobacterium africanum) sont à croissance lente (temps de doublement de 20 heures). Au

sein d‟un foyer tuberculeux, il existe trois formes principales de bacilles dont le métabolisme,

et par là même la chimiosensibilité, sont variables : les bacilles à métabolisme actif en milieu

aérobie (extracellulaires ou intra-cavitaires), les bacilles intramacrophagiques (intracellulaires,

pour lesquels les antibiotiques efficaces devront posséder une bonne diffusion intracellulaire,

ainsi qu‟une activité conservée en milieu acide) et les bacilles intracaséeux (quiescents, ou «

dormants »). C‟est à cause de ces bacilles dormants que le traitement doit être prolongé [46].

Les deux molécules les plus actives sur ces populations bacillaires sont la RMP, qui a permis

de raccourcir les durées de traitement de 18 à 9 mois, et le pyrazinamide (PZN) qui a permis

de réduire la durée de traitement de neuf à six mois [46]. Par la suite, il a été démontré qu‟on

augmentait le risque de rechute en raccourcissant la durée du traitement en dessous de six

mois.

46

Par ailleurs, il existe au sein de chaque population de bacilles tuberculeux des

résistances spontanées à chacun des antituberculeux dont on dispose actuellement, ces

résistances n‟étant habituellement pas croisées.

De ces considérations découlent les grands principes du traitement [43,44,45]. Celui-ci

doit associer plusieurs antituberculeux afin de ne pas sélectionner les souches résistantes. Il

doit être suffisamment prolongé pour obtenir une stérilisation complète des lésions et être

actif sur les différentes populations bacillaires (y compris les formes quiescentes et les formes

intracellulaires) [46].

4. LES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX

La chimiothérapie a radicalement transformé le pronostic de la tuberculose [47]. Elle

doit être ininterrompue et prolongée. Si l‟on tient compte de l‟activité, de la toxicité et de

l‟acceptabilité, les médicaments antituberculeux peuvent être classés comme agents de

première ligne, essentiels ou complémentaires, et comme agents de deuxième ligne.

4.1. LES MÉDICAMENTS ANTITUBERCULEUX ESSENTIELS:

- ISONIAZIDE (H)

- RIFAMPICINE (R)

- PYRAZINAMIDE (Z)

- STREPTOMYCINE (S)

- ETHAMBUTOL (E)

4.2. MONOGRAPHIE DES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX ESSENTIELS:

4.2.1 ISONIAZIDE

Groupe : antimycobactérien

Présentation : Comprimés à 100 et 300 mg

Solution injectable à 25 mg/ml en ampoule de 2 ml

4.2.1.1. Généralités

L‟isoniazide, hydrazide de l‟acide isonicotinique, exerce un effet bactéricide puissant

sur les bacilles tuberculeux en phase de réplication.

Il est rapidement absorbé et diffuse facilement dans tous les liquides et tissus

organiques. Sa demi-vie plasmatique, déterminée au niveau génétique, se situe entre moins

47

d‟1 heure et plus de 3 heures selon la vitesse d‟acétylation. Il est excrété en grande partie dans

les urines au bout de 24 heures, principalement sous forme de métabolites inactifs.

4.2.1.2. Données cliniques

Indications

Il fait partie de tous les schémas thérapeutiques antituberculeux actuellement

recommandés par l‟OMS.

L‟isoniazide est parfois utilisé seul pour éviter :

- La transmission aux contacts proches à haut risque ;

- La progression de l‟infection vers le complexe primaire chez le sujet

récemment infecté et encore asymptomatique

- L‟aggravation de l‟infection chez les sujets immunodéficients.

Administration et posologie

L‟isoniazide se prend généralement par voie orale mais on peut l‟administrer par voie

intramusculaire aux malades dans un état critique.

Traitement (en association avec d’autres médicaments)

Adultes et enfants : 5 mg/kg (4 à 6 mg/kg) sans dépasser 300 mg par jour

10 mg/kg 3 fois par semaine

15 mg/kg 2 fois par semaine

Prophylaxie

Adultes : 300 mg/kg par jour pendant au moins 6 mois

Enfants : 5 mg/kg (maximum 300 mg) par jour pendant au moins 6 mois

Contre-indications

• Hypersensibilité connue

• Maladie hépatique évolutive

Précautions d’emploi

Il est utile de contrôler autant que possible les concentrations sériques des

transaminases hépatiques chez les sujets présentant une maladie chronique du foie. Ceux qui

courent un risque de neuropathie périphérique dû à la malnutrition, à l‟alcoolisme ou au

48

diabète devraient recevoir en outre 10 mg de pyridoxine par jour. Lorsque le niveau général

de santé dans la communauté est bas, l‟administration de pyridoxine pourrait être proposée

systématiquement.

Etant donné que l‟isoniazide interagit avec les anticonvulsivants utilisés chez les

épileptiques, il peut être nécessaire de réduire les doses de ces médicaments pendant un

traitement à l‟isoniazide.

Grossesse

On adoptera, dans la mesure du possible, le schéma thérapeutique de 6 mois

comportant l‟isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide.

Effets indésirables [122]

La fréquence globale des effets indésirables de l’isoniazide est estimée à environ 5 %

des sujets traités [48]. Ils correspondent principalement à des atteintes du foie et du système

nerveux.

- Effets indésirables hépatiques : L’atteinte hépatique induite par l’isoniazide est

généralement imprévisible et de type cytolytique [56;58]. Il s’agit le plus fréquemment d’une

augmentation modérée des taux des transaminases sériques [58]. Elle s’observe chez 10 à 20 %

des malades prenant de l’isoniazide seul. Cette fréquence est plus élevée en cas d’association à

la rifampicine. Cependant, la fréquence de survenue d’une hépatite symptomatique est

nettement inférieure, elle varie de 0,5 à 2 % des malades sous isoniazide seul et de 2,5 à 6 % en

cas d’association à la rifampicine [49].

L’hépatite de type mixte est beaucoup plus rare et survient généralement dans les trois

premiers mois du traitement. Elle peut être associée à des signes d’hypersensibilité. L’atteinte

hépatique secondaire à l’isoniazide est régressive à l’arrêt du traitement, l’évolution mortelle

est exceptionnelle.

La prise d’alcool, l’âge avancé et le phénotype acétyleur lent constituent

les principaux facteurs favorisants de la toxicité hépatique induite par l’isoniazide [51,58].

- Effets indésirables neuropsychiatriques : L’isoniazide peut être responsable de

neuropathies périphériques dose dépendantes [49]. Il s’agit de l’effet indésirable neurologique

le plus fréquent (2 % des patients) [48]. Cliniquement elles se manifestent par des paresthésies

et un engourdissement des membres inférieurs. Ces manifestations seraient rattachées à un

49

déficit partiel en pyridoxine (vitamine B6). L’isoniazide réduit d’une part la sécrétion de la

pyridoxine en se fixant sur l’enzyme clé de synthèse et favorise d’autre part l’excrétion

urinaire du pyridoxal, précurseur de la pyridoxine [50]. Les neuropathies périphériques

seraient plus fréquentes chez les acétyleurs lents, les sujets dénutris, diabétiques, infectés par

le VIH, insuffisants rénaux et alcooliques ainsi que chez les femmes enceintes et allaitantes.

La supplémentation par 10 à 40 mg/j de pyridoxine permet de prévenir ces neuropathies

périphériques secondaires à l’isoniazide [52].

Bien que rarement, l’isoniazide pourrait être à l’origine de névrite optique rétrobulbaire

[48]. Cet effet indésirable apparaît entre le 10e et le 40e jour de traitement et se manifeste par

une symptomatologie assez stéréotypée débutant par des perturbations électrophysiologiques,

une dyschromatopsie de l’axe rouge–vert, une atteinte du champ visuel (scotome central) puis

une baisse de l’acuité visuelle suivie d’une décoloration papillaire susceptible d’évoluer plus

ou moins rapidement vers l’atrophie optique. La névrite optique rétrobulbaire serait également

en partie liée à un déficit en pyridoxine et surviendrait préférentiellement chez les acétyleurs

lents. Des convulsions peuvent apparaître surtout chez les sujets épileptiques ou ayant des

antécédents de traumatisme crânien. Leur traitement repose sur l’administration intraveineuse

de 100 mg de vitamine B6 à côté d’un antiépileptique classique [51]. Il peut s’agir par ailleurs,

de troubles psychiques à type d’excitation, d’insomnie voire une psychose réversible [53]. Le

mécanisme physiopathologique de l’atteinte neuropsychique bien que mal élucidé, pourrait

s’expliquer par l’analogie de structure chimique de l’isoniazide et celle de l’iproniazide qui est

un puissant inhibiteur de la monoamine-oxydase [52]. Par cette voie, on peut assister à la

survenue d’un syndrome sérotoninergique qui se traduit par divers symptômes comme l’état

confusionnel ou l’état maniaque.

Les sujets à risque seraient les acétyleurs lents, les malnutris, les diabétiques, les

insuffisants hépatocellulaires, les éthyliques, mais aussi ceux ayant des antécédents familiaux

ou personnels de troubles neuropsychiques [54,55].

- Effets indésirables cutanés : L’isoniazide peut être à l’origine de lésions cutanées à

type d’acné, de rash érythémateux et de réactions de photosensibilité [48,51]. Ces lésions

surviennent dans moins de 2 % des patients sous isoniazide [59]. La pellagre a été rarement

signalée avec l’isoniazide [51,55]. La symptomatologie comporte un érythème pigmenté de la

peau photoexposée, une diarrhée et une dépression nerveuse. La pellagre est due à une

50

carence en vitamine PP induite par l’isoniazide et apparaît préférentiellement chez les sujets

acétyleurs lents.

- Effets indésirables hématologiques : La découverte d’une leucopénie au décours

d’un traitement antituberculeux n’est pas exceptionnelle [48;51]. En général cet effet

indésirable ne nécessite pas l’arrêt du traitement vu que souvent, le taux de leucocytes revient

spontanément à la normale ou reste stable. L’interruption du traitement s’avère indispensable

en cas de neutropénie sévère [60]. Cette neutropénie pourrait être réversible par un traitement

symptomatique à base de Granulocytes Colony Stimulating Factor (GCSF) [54]. L’anémie

hémolytique, observée en cas de déficit en G6PD, est exceptionnellement décrite avec

l’isoniazide.

- Autres effets indésirables de l’isoniazide : L’isoniazide peut être à l’origine d’une

fièvre isolée survenant les premières semaines du traitement [61]. Un syndrome

d’hypersensibilité ou « Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) » a

été décrit avec l’isoniazide [62,63]. Le tableau clinique comporte une éruption cutanée

accompagnée d’une fièvre dans 87 % des cas, d’une cytolyse hépatique dans 51 % des cas,

d’arthralgies et d’adénopathies périphériques dans 75 % des cas. Ces manifestations sont

généralement accompagnées d’une hyperéosinophilie sanguine [61,63].

L’isoniazide peut être à l’origine d’un syndrome lupique [48,51]. Il a été montré que

les anticorps antinucléaires sont souvent présents au cours du traitement par l’isoniazide (20

%), plus particulièrement chez la femme. Le lupus induit par l’isoniazide survient dans moins

de 1 % des cas et est complètement régressif à l’arrêt du traitement [49].

Le syndrome épaule main (algoneurodystrophie) dû à l’isoniazide survient un à trois

mois après le début du traitement [48,51]. Il peut être uni- ou bilatéral, guérit habituellement

à l’arrêt du traitement et récidive à la reprise de ce dernier. L’isoniazide a été décrit comme

étant responsable de pancréatite aiguë qui apparaît dans les premières semaines de traitement.

Le mécanisme n’est pas encore clair (dose dépendant ou allergique). La constatation d’un tel

effet indésirable nécessite l’arrêt définitif du médicament vu le risque potentiel de

récidive à la réadministration. [64]. La gynécomastie et le syndrome de Cushing ont été

exceptionnellement décrits avec l’isoniazide [48].

51

Interactions médicamenteuses

L’isoniazide est un inhibiteur puissant des cytochromes P450. Il s’en suit une

diminution du catabolisme hépatique de médicaments éventuellement associés (antivitamine

K, phénytoïne, carbamazépine, stavudine, kétoconazole) et se produit une élévation de leurs

concentrations plasmatiques avec risque de toxicité. Si l’isoniazide ne modifie pas le

métabolisme de la rifampicine, celle-ci induit celui de l’isoniazide avec risque d’accumulation

de métabolites hépatotoxiques expliquant la potentialisation de l’hépatotoxicité de l’isoniazide

par la rifampicine [65].

Surdosage

En cas de surdosage, des nausées, des vomissements, des vertiges, des troubles de la

vision et de l‟élocution surviennent dans un délai de 30 minutes à 3 heures après

l‟administration. L‟intoxication massive provoque une dépression respiratoire et un état de

stupeur suivis d‟un coma. Des convulsions violentes et réfractaires à tout traitement peuvent

survenir. Si le patient est vu dans les heures qui suivent l‟ingestion, il sera utile de le faire

vomir, de pratiquer un lavage gastrique et d‟administrer du charbon activé, des

antiépileptiques et du bicarbonate de sodium IV. L‟hémodialyse pourra avoir un effet

favorable par la suite. L‟administration de fortes doses de pyridoxine est nécessaire pour

éviter des convulsions.

Conservation

Les comprimés doivent être conservés dans des récipients hermétiquement clos, à

l‟abri de la lumière. De même, la solution injectable doit être conservée dans des ampoules

à l‟abri de la lumière.

4.2.2 RIFAMPICINE

Groupe : antimycobactérien

Présentation : Gélules ou comprimés à 150 mg et 300 mg

4.2.2.1. Généralités

Il s‟agit d‟un dérivé semi-synthétique de la rifamycine, macrolide complexe qui

inhibe la synthèse de l‟acide ribonucléique chez un grand nombre d‟agents pathogènes. Il a

une action bactéricide et exerce un effet stérilisant important contre les bacilles tuberculeux,

qu‟ils soient intracellulaires ou extracellulaires.

La rifampicine est liposoluble. Après administration orale, elle est rapidement

absorbée et diffuse dans tous les tissus et liquides organiques ; en cas d‟inflammation

52

méningée, elle pénètre en quantité importante dans le liquide céphalo-rachidien. Une dose

unique de 600 mg entraîne un pic de concentration sérique d‟environ 10 μg/ml au bout de 2 à

4 heures, l‟élimination se faisant ensuite avec une demi-vie de 2 à 3 heures. La rifampicine est

en grande partie recyclée dans la circulation entéro-hépatique, et les métabolites formés par

désacétylation au niveau du foie finissent par être excrétés dans les selles.

Comme la résistance se développe rapidement, il faut toujours administrer la

rifampicine en association avec d‟autres antimycobactériens efficaces.

4.2.3. Données cliniques

Indications

La rifampicine fait partie de tous les schémas thérapeutiques antituberculeux de 6 et

8 mois actuellement recommandés par l‟OMS (voir le tableau 4.3).

Administration et posologie

La rifampicine doit être administrée de préférence au moins 30 minutes avant les

repas car la nourriture en réduit l‟absorption. Il se pourrait cependant que ceci n‟ait pas

d‟importance clinique et en outre, la nourriture peut réduire l‟intolérance aux médicaments.

Adultes et enfants : 10 mg/kg (8 à 12 mg/kg) sans dépasser 600 mg par jour ou 2 ou 3 fois par

semaine.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue aux rifamycines;

• Dysfonctionnement hépatique.

Précautions d’emploi

De graves réactions immunologiques entraînant une insuffisance rénale, une

hémolyse et une thrombopénie ont été signalées chez des sujets ayant repris de la rifampicine

après un arrêt prolongé. Dans les cas rares où cette réaction se produit, il faut arrêter

immédiatement et définitivement ce médicament.

On surveillera attentivement la fonction hépatique chez les personnes âgées et chez

les sujets présentant une dépendance alcoolique ou une maladie hépatique.

On avertira en outre les malades que la rifampicine peut donner une coloration

rougeâtre aux urines, aux larmes, à la salive et aux expectorations, ainsi qu‟une teinte

indélébile aux lentilles de contact.

53

Grossesse

On adoptera dans la mesure du possible le schéma thérapeutique de 6 mois

comportant l‟isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide.

On administrera de la vitamine K au nouveau-né dès la naissance en raison du risque

d‟hémorragie postnatale.

Effets indésirables [122]

Il s‟agit d‟un médicament généralement bien toléré. Les effets indésirables sont

estimés à 4 à 5 % et sont de nature et de gravité extrêmement variables [51].

Schématiquement, on classe les réactions indésirables de la rifampicine en réactions d‟ordre

toxique et réactions d‟ordre immunoallergique. Lorsque celles-ci surviennent au cours d‟un

traitement quotidien, elles sont, le plus souvent, bénignes (élévation modérée des enzymes

hépatiques, trouble gastro-intestinaux, éruptions cutanées bénignes). Les effets indésirables

graves sont essentiellement observés au cours de traitements discontinus et se manifestent par

une insuffisance rénale aiguë, une anémie hémolytique et un état de choc [48].

- Effets indésirables hépatiques : La rifampicine est susceptible d‟entraîner une cholestase

hépatique par compétition avec la bilirubine. Il peut s‟agir également d‟une augmentation

modérée et précoce des transaminases [49,51,56,57].

- Effets indésirables gastro-intestinaux :La rifampicine est souvent responsable

de réactions d‟intolérance digestive : nausées, vomissements et douleurs abdominales sont

particulièrement fréquents [49,51]. L‟intolérance digestive est exceptionnellement sévère.

Dans ce cas, la prescription de la rifampicine au cours d‟un repas demeure une alternative

possible. En cas d‟échec, il est justifié de recourir à la rifampicine par voie veineuse. Enfin,

deux observations de colites l‟une pseudomembraneuse et l‟autre à éosinophiles secondaires à

la rifampicine ont été décrites [66].

- Réactions immunoallergiques : Elles s‟observent, en général, lors de

l‟administration intermittente de la rifampicine [51]. Il peut s‟agir de réaction

d‟hypersensibilité immédiate (type I), de phénomène d‟Arthus (type II) ou de réaction à

complexes immuns circulants (type III). Ces réactions peuvent être isolées ou intriquées [67].

Les principaux symptômes des réactions de type I sont la dyspnée, l‟hypotension, l‟urticaire,

l‟oedème voire même le choc anaphylactique [67]. Les réactions de type II se manifestent par

54

un syndrome respiratoire allergique pouvant aller d‟une simple rhinite allergique à la dyspnée

expiratoire paroxystique voire la pneumopathie [68].

Une atteinte hématologique a été décrite, elle est liée à la synthèse d‟anticorps

antirifampicine (Ac anti-RIF) qui ont une affinité à certains déterminants antigéniques

présents à la surface des cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes et plaquettes) notamment

l‟antigène I (AgI) [67]. Le complexe AgI-Ac anti-RIF provoque une lyse cellulaire et serait

donc responsable d‟une anémie hémolytique, d‟une leucopénie et d‟une thrombopénie [67].

Une insuffisance rénale aiguë a éténotée soit au cours d‟un traitement intermittent par

la rifampicine ou lors de sa réintroduction [69,71]. Sa physiopathologie implique le

déterminant antigénique AgI présent sur les cellules tubulaires rénales et sont cibles des Ac

anti-RIF [67]. La complexassion antigène–anticorps entraîne la lyse des cellules tubulaires

responsable de la nécrose tubulaire aiguë [70]. L‟évolution de l‟insuffisance rénale aiguë

induite par la rifampicine est très souvent favorable sans séquelles, spontanément ou après

épuration extrarénale [67,70].

Des manifestations de réactions de type III ont été rapportées dans la littérature tels

qu‟un syndrome pseudogrippal avec une fièvre, des arthralgies et des céphalées pouvant

apparaître quelques heures après l‟administration de la rifampicine pour disparaître

rapidement [67].

Il convient de noter que les réactions d‟hypersensibilité peuvent apparaître lors d‟un

traitement continu par la rifampicine [108].

Interactions médicamenteuses

La rifampicine interagit potentiellement avec le système microsomial hépatique

cytochrome P450 (CYP 450) et demeure un puissant inducteur du métabolisme de plusieurs

médicaments. Cela entraîne un raccourcissement de leur demi-vie et donc une baisse de leur

efficacité. Avec l’incidence élevée de la tuberculose chez les patients infectés par le virus

VIH, l’association de la rifampicine aux antirétroviraux demeure inévitable et nécessite

l’adoption de précautions particulières. Il a été démontré que la rifampicine provoque la

réduction de la biodisponibilité de nombreux antiviraux, notamment certains inhibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase inverse (névirapine) ainsi que certains inhibiteurs des

protéases (ritonavir, saquinavir,…). À l’inverse ces derniers sont connus susceptibles d’inhiber

ou induire le CYP450 et modifier ainsi la biodisponibilité de la rifampicine [73].

55

L’ajustement des posologies aussi bien de la rifampicine que de ces antirétroviraux

après dosages plasmatiques est à adopter afin de garantir l’efficacité thérapeutique de tous ces

médicaments. En revanche, les antiretroviraux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase

inverse (zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine…) ne sont pas métabolisés par le

CYP450 et n’interfèrent donc pas avec la rifampicine. Leur association à ce médicament n’est

accompagnée d’un risque de leur inefficacité thérapeutique [74].

Par ailleurs, il a été prouvé que la coadministation de rifampicine et d’antifongiques

azolés (situation potentielle quand il s’agit de traiter un patient infecté par le VIH ayant une

tuberculose et une infection fongique concomitantes), est susceptible de réduire la

biodisponibilité de ces derniers conduisant à leur inefficacité [75].

Enfin, de par son pouvoir inducteur enzymatique, la rifampicine est également

susceptible d’induire le métabolisme hépatique de certains autres médicaments et provoquer

leur inefficacité tel est le cas des antivitamine K, inhibiteurs calciques, certains

immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), sulfamides hypoglycémiants, corticoïdes,

oestroprogestatifs, etc… [76].

Surdosage

Le lavage gastrique sera utile s‟il est pratiqué dans les heures qui suivent l‟ingestion.

De très fortes doses peuvent avoir un effet dépresseur sur le système nerveux central.

Il n‟existe pas d‟antidote spécifique et l‟on se contente d‟un traitement de soutien.

Conservation

On conservera les gélules et les comprimés dans des récipients hermétiques, à l‟abri

de la lumière.

4.2.4. ISONIAZIDE/RIFAMPICINE

4.2.4.1. Généralités

On a mis au point des associations à dose fixe de rifampicine et d‟isoniazide pour

faciliter l‟observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de ces deux principes actifs

soit bien démontrée.

4.2.4.2. Données cliniques

Indications

Il existe différentes formulations pour l‟utilisation quotidienne ou intermittente chez

l‟adulte ou chez l‟enfant.

56

Utilisation quotidienne :

- Comprimés à 150 mg d‟isoniazide + 300 mg de rifampicine

- Comprimés à 75 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine

- Comprimés ou granulés à usage pédiatrique :30 mg d‟isoniazide + 60 mg de

rifampicine

Utilisation intermittente (3 fois par semaine) :

- Comprimés à 150 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine

- Comprimés ou granulés à usage pédiatrique : 60 mg d‟isoniazide + 60 mg de

rifampicine.

4.2.5. PYRAZINAMIDE

Groupe : antimycobactérien

Comprimés à 400 mg

4.2.5.1. Généralités

Il s‟agit d‟un analogue de synthèse du nicotinamide, faiblement bactéricide pour

M.tuberculosis mais possédant une activité stérilisante puissante, notamment dans le milieu

intracellulaire relativement acide des macrophages et dans les zones d‟inflammation aiguë.

Il est très efficace au cours des 2 premiers mois de traitement, tant que persistent les réactions

inflammatoires aiguës, et son utilisation a permis d‟abréger la durée du traitement et de

réduire le risque de rechute.

Facilement absorbé par la voie digestive, il diffuse rapidement dans tous les tissus et

liquides organiques. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 heures et sa

demi-vie plasmatique est d‟environ 10 heures. Le pyrazinamide est métabolisé principalement

dans le foie et il est excrété en grande partie dans les urines.

4.2.5.2. Données cliniques

Indications

Il fait partie de tous les schémas chimiothérapeutiques antituberculeux de 6 et 8 mois

actuellement recommandés par l‟OMS.

Posologie

Adultes et enfants (pendant les 2 ou 3 premiers mois) :

- 25 mg/kg (20 à 30 mg/kg) par jour,

57

- 35 mg/kg (30 à 40 mg/kg) 3 fois par semaine,

- 50 mg/kg (40 à 60 mg/kg) 2 fois par semaine.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue

• Insuffisance hépatique grave.

Précautions d’emploi

Les diabétiques doivent faire l‟objet d‟une étroite surveillance, car la glycémie peut

devenir labile. En cas de goutte, il y a un risque d‟exacerbation de cet état pathologique.

Grossesse

On adoptera dans la mesure du possible le traitement de 6 mois à base d‟isoniazide,

de rifampicine et de pyrazinamide.

Effets indésirable [122]

Le pyrazinamide serait le plus fréquemment responsable d’effets indésirables parmi

les médicaments de la chimiothérapie antituberculeuse [59]. Plusieurs organes sont

susceptibles de subir la toxicité du pyrazinamide. [124]

- Effets indésirables hépatiques : L’hépatite cytolytique est l’atteinte la plus

fréquente. Elle est imprévisible mais dose dépendante ce qui suggère son mécanisme plutôt

toxique. Elle est très fréquente pour des posologies supérieures à 3 g/j, autrefois prescrites.

Actuellement, la fréquence des atteintes hépatiques est nettement réduite avec des posologies

de 20 à 30 mg /kg par jour [59]. Elle est estimée, pour une durée de traitement de deux mois,

entre 0,5 et 10 % d’hépatites symptomatiques selon les études et les associations

médicamenteuses. Les hépatites secondaires au pyrazinamide sont, dans la grande majorité

des cas, réversibles à l’arrêt du traitement [49]. Toutefois, elles peuvent être graves voire

fulminantes. Récemment, plus de quatre cas d’hépatites mortels secondaires au pyrazinamide

ont été rapportés dans la littérature lors de l’utilisation de l’association rifampicine–

pyrazinamide en traitement préventif de l’infection tuberculeuse latente [77]. Par ailleurs, il

peut s’agir d’une simple élévation des taux sériques des transaminases pouvant être régressive

même à la poursuite du traitement. Enfin, un cas d’hépatite granulomateuse suite à

l’administration du pyrazinamide a été rapporté.

58

- Effets indésirables cutanés : Il peut s’agir d’un rash maculopapuleux en général

diffus, précoce (la première heure après l’administration) [49,59]. Ce rash est souvent

prurigineux et s’accompagne quelques fois de dyspnée, de douleurs abdominales suggérant un

mécanisme anaphylactique ou anaphylactoïde. Les effets indésirables cutanés du

pyrazinamide peuvent être également à type d’érythème polymorphe, d’une réaction de

phototoxicité, d’acné ou de pellagre. En général, l’atteinte cutanée régresse à l’arrêt du

traitement [59].

- Effets indésirables articulaires : Des arthralgies sont observées chez 1 à 7 % des

malades traités par le pyrazinamide [59]. Elles sont très probablement en rapport avec une

hyperuricémie induite par le médicament [49,59]. En effet, l’acide pyrazinoïque, métabolite

du pyrazinamide, entre en compétition avec l’acide urique au niveau de sa sécrétion tubulaire

active provoquant une rétention de celui-ci et une augmentation de sa concentration sérique. Il

a été décrit que l’hyperuricémie peut être responsable d’authentiques crises de goutte [78].

Dans une étude incluant 226 patients traités par le pyrazinamide, 144 ont présenté une

hyperuricémie (63,8 %) dont six symptomatiques (4,3 %) [79].

- Effets indésirables gastro-intestinaux : La fréquence des troubles digestifs liés

au pyrazinamide est estimée entre 3 à 9 %. La symptomatologie est souvent faite de nausées,

vomissements, diarrhée, anorexie ainsi que des douleurs abdominales [59].

NB : D’autres effets indésirables liés au pyrazinamide à type de fièvre isolée ou entrant dans

le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse et des bouffées vasomotrices

ontété rapportés [59].

Surdosage

Peu d‟observations ont été publiées sur la prise en charge des intoxications par le

pyrazinamide.

On a signalé des lésions hépatiques aiguës et des hyperuricémies dont le traitement

est surtout symptomatique. Si le malade est vu dans les heures qui suivent l‟ingestion, il peut

être utile de le faire vomir et de pratiquer un lavage gastrique. Il n‟existe pas d‟antidote

spécifique et l‟on se contente d‟un traitement de soutien.

Conservation

Les comprimés se conservent dans des récipients hermétiques, à l‟abri de la lumière.

59

4.2.6. STREPTOMYCINE

Groupe : antimycobactérien

Poudre pour usage parentéral : 1 g (sous forme de sulfate) en ampoule

4.2.6.1. Généralités

Il s‟agit d‟un antibiotique de la famille des aminosides, dérivé de Streptomyces

griseus, utilisé dans le traitement de la tuberculose et des infections à germes Gram négatifs

sensibles.

La streptomycine n‟est pas absorbée par voie digestive mais, après injection

intramusculaire, elle diffuse rapidement dans le compartiment extracellulaire de la plupart des

tissus et atteint des concentrations bactéricides, notamment dans les cavernes tuberculeuses.

Normalement, elle atteint difficilement le liquide céphalo-rachidien, mais la

pénétration augmente en cas d‟inflammation des méninges. La demi-vie plasmatique, en

général de 2 à 3 heures, est beaucoup plus longue chez le nouveau-né et le sujet âgé, ainsi

qu‟en cas d‟insuffisance rénale sévère. Elle est excrétée sous forme inchangée dans l‟urine.

4.2.6.2. Données cliniques

Indications

Elle fait partie de plusieurs schémas thérapeutiques antituberculeux actuellement

recommandés par l‟OMS.

Administration et posologie

La streptomycine doit être administrée en injection intramusculaire profonde. Les

seringues et les aiguilles doivent être convenablement stérilisées pour éviter tout risque de

transmission d‟agents pathogènes.

- Adultes et enfants : 15 mg/kg (12 à 18 mg/kg) par jour, ou 2 à 3 fois par semaine.

- Les patients de plus de 60 ans peuvent ne pas tolérer plus de 500 à 750 mg par jour.

Contre-indications

- Hypersensibilité connue.

- Lésion du nerf auditif.

- Myasthénie grave.

Précautions d’emploi

Les réactions d‟hypersensibilité sont rares. Si elles surviennent (normalement,

pendant les premières semaines de traitement), on interrompra immédiatement

60

l‟administration de streptomycine. On peut tenter une désensibilisation dès que la fièvre et le

rash cutané ont disparu.

On évitera autant que possible d‟utiliser la streptomycine chez l‟enfant, car les

injections sont douloureuses et il peut se produire des lésions irréversibles du nerf auditif.

Les sujets âgés et les insuffisants rénaux sont également vulnérables à la toxicité liée

à la dose résultant de l‟accumulation du produit. Lorsqu‟on dispose des structures nécessaires

pour surveiller étroitement les fonctions rénales du malade, on peut administrer la

streptomycine à dose réduite aux patients souffrant d‟insuffisance rénale. Lorsque cela est

possible, on contrôlera périodiquement la concentration sérique et l‟on adaptera la posologie

de manière à ce que la concentration plasmatique, déterminée au moment d‟administrer la

dose suivante, ne dépasse pas 4 μg/ml.

Il faut porter des gants de protection lorsque l‟on injecte de la streptomycine pour

éviter une dermite allergique de contact.

Grossesse

Ce produit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. La streptomycine franchit la

barrière placentaire et risque d‟entraîner des lésions du nerf auditif et une néphrotoxicité chez

le foetus.

Effets indésirables [122]

Il s’agit d’un antibiotique de la famille des aminosides qui possède une activité sur les

bacilles tuberculeux. La streptomycine partage avec les autres aminosides les mêmes effets

indésirables mais leur fréquence et leur intensité semblent être moins marquées. Les effets

indésirables les plus décrits dans la littérature sont la toxicité auditive et rénale.

- Toxicité auditive : Elle se manifeste, essentiellement, au niveau de l’appareil

cochléovestibulaire. Sa fréquence est de 2,2 % [51].

L’atteinte vestibulaire précède, en général, l’atteinte cochléaire. La symptomatologie

se résume à des vertiges, une ataxie et un nystagmus généralement réversibles. Quant à

l’atteinte cochléaire, elle est plus sérieuse et peut s’observer au cours du traitement par la

streptomycine ou même plusieurs mois après son interruption. La symptomatologie varie des

simples plaintes subjectives jusqu’à la baisse uni- ou bilatérale de l’acuité auditive irréversible

et inappareillable [89].

61

Il convient de noter que les troubles auditifs liés à la streptomycine sont, dans la

majorité des cas, modérés et réversibles [91].

Par ailleurs, la fréquence et la gravité de l’ototoxicité liée à la streptomycine semblent

être corrélées à la dose cumulée, la durée d’administration (plus de dix jours), la prise

antérieure d’un aminoside, la prise concomitante de médicaments ototoxiques (furosémide,

amphotéricine B, ciclosporine etc…), les antécédents d’insuffisance rénale, l’âge avancé et

l’atteinte auditive antérieure [82]. L’atteinte cochléaire peut être isolée et survenir en dehors

d’une toxicité vestibulaire préalable ou concomitante [91].

Le mécanisme de cette ototoxicité est encore mal défini. Il serait probablement dû à

une diffusion rapide du médicament dans la périlymphe et dans l’endolymphe. En effet, la

demi-vie de la circulation de la périlymphe est de l’ordre de 12 heures, permettant ainsi aux

aminosides de s’accumuler et exercer leur pouvoir toxique. Au plan histologique, il s’agirait

d’une destruction des cellules sensorielles ciliées de l’oreille interne et des cellules ciliées des

crêtes ampullaires et vestibulaires [82].

- Toxicité rénale : La streptomycine est moins néphrotoxique que les autres

aminosides. Il s’agit d’une atteinte insidieuse, en général sans manifestations cliniques

particulières, mais il peut rarement s’agir d’une insuffisance rénale aiguë, le plus souvent à

diurèse conservée avec une élévation isolée de la créatininémie, survenant en moyenne sept à

dix jours après le début du traitement.

Cette atteinte rénale pourrait classiquement être prévenue par la limitation de la dose

journalière et de la durée du traitement, la surveillance régulière de la fonction rénale, la

proscription de tout médicament néphrotoxique et la pratique d’un dosage plasmatique

régulier [82,91]. En revanche, il semble, d’après une étude récente, que la néphrotoxicité

induite par la streptomycine n’est pas corrélée au rythme d’administration ni à la posologie

[91]. La néphrotoxicité liée à la streptomycine serait due à des altérations structurales et

fonctionnelles membranaires multiples, dominées par l’inhibition de la respiration

mitochondriale. Ces lésions peuvent aboutir à une nécrose parcellaire des tubules, les

membranes basales n’étant cependant pas détruites d’où la possibilité de la régénération

cellulaire expliquant le caractère réversible de cette nephrotoxicité.

Par ailleurs, la streptomycine peut être rarement à l’origine de certaines manifestations

hématologiques de mécanisme immunoallergique à type de leucopénie, thrombopénie, anémie

62

hémolytique et agranulocytose. Des réactions lupoïdes ont également été rapportées.

Récemment, Hmouda et al. ont rapporté un cas d’épidermolyse bulleuse [92].

Enfin, il a été démontré que la streptomycine est dotée d’une action curarisante. En

effet, par blocage neuromusculaire, ce médicament peut être à l’origine d’une paralysie

flasque et d’une atteinte respiratoire pouvant aller à une détresse respiratoire. Un tel effet

indésirable s’observe surtout en cas d’association aux produits anesthésiques. Les aminosides

sont, de ce fait, contre-indiqués chez les patients myasthéniques ou anesthésiés recevant des

curares.

Interactions médicamenteuses

Ne pas administrer d‟autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques à un malade

recevant de la streptomycine. Il s‟agira notamment des autres antibiotiques de la famille des

aminosides, de l‟amphotéricine B, des céphalosporines, de l‟acide étacrinique, de la

cyclosporine, du cisplatine, du furosémide et de la vancomycine.

La streptomycine peut potentialiser l‟effet des inhibiteurs neuromusculaires

administrés lors de l‟anesthésie.

Surdosage

L‟hémodialyse peut être utile. Il n‟existe pas d‟antidote spécifique et l‟on se contente

d‟un traitement de soutien.

Conservation

Les solutions reconstituées conservent leur efficacité pendant 48 heures à la

température ambiante et jusqu‟à 14 jours au réfrigérateur. La poudre pour usage parentéral

doit être conservée dans des récipients hermétiques, à l‟abri de la lumière.

4.2.7. ETHAMBUTOL

Groupe : antimycobactérien

Comprimés à 100 mg et 400 mg (chlorhydrate)

4.2.7.1 Généralités

Il s‟agit d‟un analogue de synthèse du 1,2-éthanediamide actif contre M.

tuberculosis, M. bovis et certaines autres mycobactéries non spécifiques. Il est utilisé en

association avec d‟autres médicaments antituberculeux pour empêcher ou retarder l‟apparition

de souches résistantes.

63

Il est facilement absorbé par voie digestive. Le pic de la concentration plasmatique

est atteint en 2 à 4 heures et la demi-vie d‟élimination se situe entre 3 et 4 heures.

L‟éthambutol est excrété dans les urines inchangé et sous forme de métabolites

hépatiques inactifs. Environ 20% des quantités absorbées sont excrétées inchangées dans les

selles.

4.2.7.2 Données cliniques

Indications

C‟est un constituant facultatif de plusieurs schémas chimiothérapeutiques

antituberculeux actuellement recommandés par l‟OMS.

Posologie

- Adultes : 15 mg/kg (15 à 20 mg/kg) par jour 30 mg/kg (25 à 35 mg/kg) 3 fois par semaine,

ou 45 mg/kg (40 à 50 mg/kg) 2 fois par semaine.

- Enfants : au maximum 15mg/kg par jour.

La posologie doit toujours être soigneusement calculée en fonction du poids pour

éviter une intoxication et on la diminuera chez l‟insuffisant rénal.

Contre-indications

- Hypersensibilité connue.

- Névrite optique préexistante, quelle qu‟en soit l‟étiologie.

- Clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/mn.

Précautions d’emploi

On conseillera aux patients d‟interrompre immédiatement le traitement et de

consulter un médecin au cas où ils constateraient une altération de l‟acuité visuelle ou de la

perception des couleurs. On évaluera dans la mesure du possible la fonction rénale avant

le traitement.

Grossesse

On adoptera le traitement de 6 mois à base d‟isoniazide, de rifampicine et de

pyrazinamide.

Si l‟on a besoin d‟un quatrième médicament pour la phase initiale, on utilisera

l‟éthambutol.

64

Effets indésirables [122]

Tuberculostatique, moins actif que les précédents, mais efficace sur les souches qui

leur sont résistantes. Son inconvénient majeur est son faible indice thérapeutique avec un

risque de névrite optique. D’autres effets indésirables moins fréquents, ont été également

signalés avec l’éthambutol.

- Effets indésirables oculaires : L’atteinte la plus fréquemment observée est la névrite

optique rétrobulbaire. Son incidence passe de 3 % pour une posologie 25 mg/kg à 10 % pour

45 mg/kg par jour [51] (posologies hors AMM). Elle a été même rapportée pour des

posologies inférieures à 15 mg/kg [80]. Elle apparaît souvent dans un délai variant de 40 à

360 jours après le début du traitement ou 20 à 30 jours après l’arrêt de ce dernier [81]. Cette

atteinte est souvent bilatérale et implique l’ensemble maculopapillaire. Elle se manifeste par

une baisse de l’acuité visuelle, des scotomes centraux et une perte de la vision de couleurs

intéressant l’axe jaune–bleu [43]. La symptomatologie apparaît, en général, dans l’ordre

suivant : une dyschromatopsie suivie d’une baisse de l’acuité visuelle puis un scotome central,

des altérations du potentiel évoqué visuel, pouvant aboutir à une atrophie optique [82]. Cette

atteinte peut être réversible en 3 à 12 mois si la prise de l’éthambutol a été interrompue au

stade fonctionnel. Ainsi, la poursuite de l’utilisation du médicament est susceptible

d’engendrer des lésions optiques irréversibles.

Un tel effet indésirable nécessite une précaution préthérapeutique comprenant un

examen ophtalmologique avec un fond d’oeil, un champ visuel avec vision des couleurs

notamment chez les patients prenant des posologies dépassant 25 mg/kg et ceux candidats à

un traitement prolongé au-delà de deux mois [83]. L’acuité visuelle et la vision des couleurs

(appréciée par le test de Ishihara) peuvent être évaluées par le médecin généraliste sans avoir

recours à l’ophtalmologiste [84]. Dans une étude prospective contrôlée et randomisée incluant

60 patients tuberculeux traités par éthambutol, la prévalence de la toxicité oculaire était de 10

%. Les lésions étaient régressives six à huit mois après l’arrêt de l’éthambutol. Une rémission

adintegrum a été constatée dans un cas [85]. Le mécanisme de la névrite optique n’est pas

clair, on évoque un effet toxique direct de l’éthambutol sur les cellules ganglionnaires et/ou

bipolaires [82,86]. Outre son effet sur le nerf optique, l’éthambutol est susceptible d’induire

une toxicité vis-à-vis des structures rétiniennes périphériques avec comme conséquences la

baisse de la vision en périphérie (surtout en bitemporal) ainsi que la vision des couleurs [87].

65

- Autres effets indésirables : L’éthambutol peut être responsable de réactions

allergiques cutanées dont la fréquence est estimée à 0,5 % [59]. Il peut s’agir d’éruptions

morbilliformes, de lésions purpuriques ou de simples réactions prurigineuses [49]. Le choc

anaphylactique est exceptionnel. À l’instar du pyrazinamide, l’éthambutol est parfois

susceptible d’engendrer, trois semaines après le début du traitement, une hyperuricémie par

compétition possible avec l’acide urique lors de son excrétion tubulaire. Cette hyperuricémie

est rarement symptomatique [49].

Des neuropathies sensitivomotrices ont été rarement rapportées avec l’éthambutol

ainsi que des troubles neuropsychiques à type de vertige et de céphalées.

Au niveau hépatique, il s’agit souvent d’une simple hyperbilirubinémie modérée sans ictère,

découverte au bilan hépatique de contrôle et ne nécessitant pas l’arrêt du traitement.

Exceptionnellement, il a été décrit de véritables atteintes hépatiques cholestatiques mais qui

restent réversibles à l’arrêt du traitement.

L’insuffisance rénale induite par l’éthambutol est rarement décrite dans la littérature

qui ne rapporte que trois cas de néphropathie tubulo-interstitielle dus à l’éthambutol et dont le

mécanisme serait plutôt toxique [88].

Par ailleurs, l’éthambutol peut être, exceptionnellement, à l’origine de troubles

hématologiques à type de neutropénie. Enfin, Wong et al. ont rapporté un cas

d’hyperéosinophilie associée à des infiltrats pulmonaires et un rash cutané au cours d’un

traitement par éthambutol.

Surdosage

Si le patient est vu dans les heures qui suivent l‟ingestion, il peut être utile de le faire

vomir et de pratiquer un lavage gastrique. Il arrive que la dialyse soit indiquée à un stade

ultérieur. Il n‟existe pas d‟antidote spécifique et le traitement est symptomatique.

Conservation

Les comprimés se conservent dans des récipients hermétiques.

4.2.8. ISONIAZIDE /THIOACETAZONE

4.2.8.1. Généralités

Il s‟agit d‟une association fixe de thioacétazone et d‟isoniazide qui ne coûte guère

plus cher que l‟isoniazide seul et qui est destinée à favoriser l‟observance du traitement (prise

quotidienne d‟un comprimé unique). La thioacétazone est une thiosemicarbazone ayant un

66

effet bactériostatique sur M. tuberculosis et on l‟utilise dans la chimiothérapie

antituberculeuse pour empêcher l‟apparition de bacilles résistants à l‟isoniazide, en particulier

pendant la phase d‟entretien du traitement au long cours.

Elle est bien absorbée par voie digestive. Le pic de concentration plasmatique est

atteint en 4 à 6 heures et la demi-vie plasmatique est d‟environ 12 heures. Un tiers à peu près

de la dose absorbée par voie orale est excrété inchangé dans les urines. (Voir plus haut les

généralités concernant l‟isoniazide.)

4.2.8.2. Données cliniques

Indications

Cette association entre dans certains schémas chimiothérapeutiques antituberculeux

de longue durée.

Posologie

- Adultes : 300 mg d‟isoniazide + 150 mg de thioacétazone par jour

- Enfants : 100 mg d‟isoniazide + 50 mg de thioacétazone par jour.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l‟un des constituants.

Précautions d’emploi

On interrompra immédiatement le traitement en cas de rash cutané ou de tout autre

signe faisant craindre une hypersensibilité.

Effets indésirables [122]

Les effets attribuables à l‟isoniazide sont indiqués plus haut. La thioacétazone

provoque fréquemment des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des rashs cutanés.

De rares cas d‟érythrodermie mortelle et d‟insuffisance hépatique aiguë ont été

signalés, de même que des cas d‟agranulocytose, de thrombopénie et d‟anémie aplasique.

Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients tuberculeux séropositifs

pour le VIH.

L‟ototoxicité dépendante de la dose est rare, mais une surveillance attentive s‟impose

lorsque la thioacétazone est utilisée en association avec la streptomycine.

67

Surdosage

Si le patient est vu dans les heures qui suivent l‟ingestion, il peut être utile de le faire

vomir et de pratiquer un lavage gastrique. Il n‟existe pas d‟antidote spécifique et le traitement

est symptomatique.

Conservation

Les comprimés se conservent dans des récipients hermétiquement clos.

4.2.9. ISONIAZIDE/ETHAMBUTOL

Groupe : antimycobactérien

Comprimés à 150 mg d’isoniazide + 400 mg d’éthambutol

4.2.9.1. Généralités

Il s‟agit d‟une association à doses fixes de deux médicaments précédemment décrits

qui est destinée à favoriser l‟observance.

Indications

- seulement en phase d‟entretien ;

- cette association doit être prise tous les jours (et non trois fois par semaine) ;

- elle peut remplacer l‟association isoniazide + thioacétazone pour les patients chez qui la

thioacétazone provoque des effets secondaires et dans les régions à forte prévalence de

l‟infection à VIH.

4.2.10. ISONIAZIDE/RIFAMPICINE/PYRAZINAMIDE

Groupe : antimycobactérien

4.2.10.1. Généralités

Il s‟agit d‟une association à doses fixes de 3 médicaments précédemment décrits qui

est destinée à favoriser l‟observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de tous ces

produits soit bien démontrée.

Prise quotidienne :

- Comprimés à 75 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine + 400 mg de pyrazinamide;

- Comprimés ou granulés à usage pédiatrique à 30 mg d‟isoniazide + 60 mg de

rifampicine + 150 mg de pyrazinamide.

3 fois par semaine :

- comprimés à 150 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine +500 mg de Pyrazinamide.

68

4.2.11. ISONIAZIDE/RIFAMPICINE/PYRAZINAMIDE/ETHAMBUTOL

Groupe : Antimycobactérien

4.2.11.1. Généralités

Il s‟agit d‟une association à doses fixes de 4 médicaments précédemment décrits qui

est destinée à favoriser l‟observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de tous ces

produits soit clairement établie.

Prise quotidienne : comprimés à 75 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine +

400mg de pyrazinamide + 275 mg d‟éthambutol.

4.3. Posologie des Médicaments antituberculeux essentiels

Tableau 3 : Médicaments antituberculeux essentiels: Posologie recommandée (min-max)

- L‟OMS ne recommande pas les schémas thérapeutiques reposant sur deux prises

hebdomadaires. Si le patient qui suit une telle posologie manque une prise, celle-ci

représentera une plus grande fraction de l‟ensemble que s‟il prend son médicament trois

fois par semaine ou tous les jours. Il y a alors un plus grand risque d‟échec thérapeutique.

Médicaments antituberculeux

essentiels (abréviations)

Posologie recommandée (min-max), en mg/kg

Quotidienne

3 fois par semaine

Isoniazide (H)

Rifampicine (R)

Pyrazinamide (Z)

Streptomycine (S)

Ethambutol (E)

Thioacétazoneb (T)

5

(4-6)

10

(8-12)

25

(20-30)

15

(12-18)

15

(15-20)

2,5

10

(8-12)

10

(8-12)

35

(30-40)

15

(12-18)

30

(20-35)

sans objet

69

En outre, les patients VIH positifs recevant une thérapie basée sur des prises

bihebdomadaires ou moins fréquentes risquent davantage un échec thérapeutique ou une

rechute avec une TB résistante à la rifampicine.

- L‟OMS déconseille l‟utilisation de la thioacétazone en raison d‟un risque de toxicité

grave, notamment chez les personnes infectées par le VIH. Il convient de la remplacer par

l‟éthambutol, surtout dans les zones où l‟infection à VIH est répandue.

La thioacétazone peut être utilisée en association avec l‟isoniazide au cours de la

phase d‟entretien dans les zones où la prévalence de l‟infection à VIH est faible, lorsque des

raisons financières s‟opposent à l‟emploi de l‟éthambutol.

4.4. Formes pharmaceutiques des antituberculeux essentiels Les formes pharmaceutiques des antituberculeux essentiels recommandées par l‟OMS sont :

Tableau 4 : Médicaments antituberculeux essentiels -Principes actifs isolés [90]

MEDICAMENTS FORME PHARMACEUTIQUE DOSAGE

Isoniazide

Rifampicine

Pyrazinamide

Ethambutol

Streptomycine

Comprimés

Comprimés ou gélules

Comprimés

Comprimés

Poudre dans ampoule pour injection

100 mg, 300 mg

150 mg, 300 mg

400 mg

100 mg, 400mg

1 g

70

Tableau 5 : Médicaments antituberculeux essentiels - Associations à doses fixes [90]

MEDICAMENT FORME

PHARMACEUTIQUE

DOSAGE POUR

PRISE

QUOTIDIENNE

DOSAGE POUR

PRISE

TRIHEBDOMADAIRE

Isoniazide

+ rifampicine

Isoniazide

+ éthambutol

Isoniazide

+ Thioacétazone

Isoniazide

+ rifampicine

+ pyrazinamide

Isoniazide

+ rifampicine

+ pyrazinamide

+ éthambutol

Comprimés

Comprimés ou granulés b

Comprimés

Comprimés

Comprimés

Comprimé ou granulés a

Comprimés

75 mg+ 150 mg

150 mg + 300 mg

30mg + 60 mg

150 mg + 400 mg

100 mg + 50 mg

300 mg + 150 mg

75 mg + 150mg

+ 400 mg

30 mg + 60 mg

+ 150 mg

75 mg + 150 mg +

400 mg + 275 mg

150 mg +150 mg

60 mg + 60 mg

_

_

150 mg + 150 mg

+ 500 mg

_

a)

A usage pédiatrique

71

4.5. LES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX DE RESERVE :

- KANAMYCINE ET AMIKACINE

- CAPRÉOMYCINE

- ETHIONAMIDE (OU PROTIONAMIDE)

- OFLOXACINE ET CIPROFLOXACINE

- CYCLOSERINE (OU TERIZIDONE)

- ACIDE P-AMINOSALICYLIQUE (PAS)

4.6. MONOGRAPHIE DES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX DE RESERVE

4.6.1. KANAMYCINE ET AMIKACINE

La kanamycine et l‟amikacine sont des bactéricides de la classe des aminosides isolés

de Streptomyces. Leurs effets bactéricides in vitro et in vivo sur M. tuberculosis sont très

semblables et leurs effets secondaires sont les mêmes que ceux des autres aminosides. Leur

action bactéricide peut être utile chez les malades porteurs de bacilles résistants à la

streptomycine. La résistance croisée entre la kanamycine et l‟amikacine est fréquente.

Présentation et posologie

Ces médicaments se présentent sous la forme d‟une poudre blanche stérile pour

injections intramusculaires dans des ampoules scellées contenant l‟équivalent de 250 mg,

500 mg ou 1 g de principe actif. Ils doivent être dissous dans 2 ml de soluté injectable

de chlorure de sodium à 0,9 % ou d‟eau pour préparation injectable.

La posologie optimale est de 15 mg/kg, généralement de 750 mg à 1 g, administrés

tous les jours ou 5 fois par semaine en injection intramusculaire profonde. Une rotation des

points d‟injection permet d‟éviter qu‟ils ne deviennent douloureux. La thérapie quotidienne

dure en général 3 à 4 mois. Lorsque cela est nécessaire, on peut administrer le médicament

aux mêmes doses 2 ou 3 fois par semaine pendant la phase d‟entretien, sous réserve d‟une

surveillance attentive des réactions indésirables.

Réactions indésirables

Les effets secondaires sont semblables à ceux de la streptomycine et de la

capréomycine.

Une ototoxicité, une surdité, des vertiges ou une néphrotoxicité réversible peuvent se

produire.

72

Précautions d’emploi

Chez les insuffisants rénaux, on réduira les doses et/ou l‟on augmentera les intervalles

entre les prises pour éviter l‟accumulation du produit. Le contrôle régulier de la fonction

rénale s‟impose alors. Ces médicaments sont à éviter chez la femme enceinte, sauf

en dernier recours

4.6.2. CAPRÉOMYCINE

La capréomycine est un bactéricide de la classe des polypeptides dérivé de

Streptomyces capreolus.

Son effet bactéricide peut être utile chez les malades porteurs de bacilles résistants à la

streptomycine, à la kanamycine et à l‟amikacine. Il n‟y a aucune résistance croisée

avec les autres aminosides.

Préparation et posologie

Le sulfate de capréomycine se présente sous la forme d‟une poudre blanche stérile

dans des ampoules scellées contenant chacune 1000 unités, soit à peu près l‟équivalent d‟1 g

de capréomycine base. Cette poudre doit être dissoute dans 2 ml de soluté de chlorure de

sodium à 0,9 %, 2 à 3 minutes étant nécessaires pour une dissolution complète.

La posologie normale est de 1 g en prise quotidienne unique, avec un maximum

de 20 mg/kg, pendant 40 à 120 jours. A l‟issue de ce délai, le nombre de prises doit être

abaissé à 2 ou 3 par semaine, car le risque d‟effets secondaires importants augmente alors

considérablement.

Réactions indésirables

Les effets secondaires sont semblables à ceux de la streptomycine, à savoir

acouphènes et vertiges essentiellement, mais avec un moindre risque de surdité. Des lésions

rénales accompagnées d‟une élévation de la créatinine sérique et urinaire peuvent survenir.

Des cas d‟hypokaliémie, d‟hypocalcémie et d‟hypomagnésémie ont été également

signalés. Les réactions cutanées généralisées et l‟hépatite s‟observent rarement.

Les points d‟injection peuvent être douloureux et enfler si l‟injection intramusculaire

n‟est pas assez profonde.

73

Précautions d’emploi

Il faut éviter si possible d‟administrer de la capréomycine à des patients atteints de

troubles de l‟audition ou de la fonction rénale. Pendant le traitement, on surveillera les taux

sériques d‟urée et d‟électrolytes. Ce produit est contre-indiqué chez la femme enceinte et n‟est

pas conseillé chez l‟enfant.

4.6.3. ETHIONAMIDE (OU PROTIONAMIDE)

L‟éthionamide et le protionamide sont des bactéricides de la classe des thioamides.

Leur structure chimique ressemble à celle de la thioacétazone avec laquelle on observe

fréquemment une résistance croisée partielle. (Les bacilles résistants à la thioacétazone sont

souvent sensibles aux thioamides, mais l‟inverse est rarement vrai.)

Avant l‟avènement de la rifampicine, l‟éthionamide (ou le protionamide, les deux

médicaments étant similaires quant à leurs effets bactéricides et aux réactions indésirables

qu‟ils provoquent) était un élément de base des schémas thérapeutiques conçus pour des

malades tuberculeux dont les bacilles étaient résistants à l‟isoniazide et à la streptomycine.

Administration et posologie

L‟éthionamide et le protionamide sont administrés normalement sous la forme de

comprimés contenant 125 mg ou 250 mg du produit. La dose quotidienne optimale ne doit pas

dépasser 15 à 20 mg/kg ou 1 g. La posologie habituelle varie de 500 mg à 1 g par jour, selon

le poids corporel et la tolérance du malade. Rares sont les personnes qui peuvent prendre plus

de 750 mg par jour (750 mg pour un poids corporel de 50 kg ou plus et 500 mg pour un poids

corporel inférieur à 50 kg).

Il arrive que le médicament soit mieux accepté lorsqu‟il est pris dans du jus d‟orange

ou du lait, après avoir bu du lait, ou au coucher pour éviter les nausées. En cas de traitement

sous surveillance directe, on peut faire prendre une dose quotidienne de 750 mg de la manière

suivante : 250 mg sous stricte surveillance et 500 mg en auto-administration 10 à 12 heures

plus tard.

Réactions indésirables

On considère en général que le protionamide est moins désagréable et mieux toléré

que l‟éthionamide, mais les réactions indésirables sont pratiquement les mêmes dans

les deux cas, à savoir principalement : épigastralgie, anorexie, nausées, goût métallique et

éructations sulfureuses. Des vomissements et une salivation excessive peuvent se produire. La

74

tolérance dépend des populations : ces médicaments sont généralement bien tolérés en

Afrique et en Asie.

On observe parfois des réactions psychotiques, notamment des hallucinations et des

états dépressifs. L‟hypoglycémie est une réaction rare mais dangereuse, surtout et

évidemment chez les diabétiques.

Des hépatites surviennent dans environ 10 % des cas mais elles sont rarement graves.

Lorsque le foie subit des lésions importantes, on observe un ictère et des manifestations

hautement symptomatiques avec élévation prolongée des transaminases (6 à 8 semaines) : il

faut alors interrompre le traitement.

L‟administration prolongée de ces médicaments à forte dose peut provoquer une

hypothyroïdie et un goitre car ils ont un effet antithyroïdien. Ces réactions disparaissent

lorsque l‟on interrompt le traitement.

D‟autres effets secondaires comme la gynécomastie, les troubles de la menstruation,

l‟impotence, l‟acné, les céphalées et les neuropathies périphériques surviennent rarement.

Précautions d’emploi

Ces médicaments ne doivent pas être administrés aux femmes enceintes car ils se sont

révélés tératogènes chez l‟animal. Une surveillance attentive s‟impose dans les cas de diabète,

d‟alcoolisme, de pathologie hépatique ou de troubles mentaux.

4.6.4. OFLOXACINE ET CIPROFLOXACINE

L‟ofloxacine et la ciprofloxacine sont des produits faiblement bactéricides de la

famille des fluoroquinolones. Tous deux ont des effets bactéricides in vitro sur

M.tuberculosis.

Aucun n‟a été soumis à des essais cliniques contrôlés approfondis mais la

pharmacocinétique de la concentration minimale inhibitrice suggère que l‟ofloxacine serait

préférable en monothérapie, au même titre que d‟autres médicaments efficaces.

Il n‟y a aucune résistance croisée avec d‟autres antituberculeux mais une résistance

croisée complète existe entre l‟ofloxacine et la ciprofloxacine (ainsi qu‟entre ces produits et

les autres fluoroquinolones comme la lévofloxacine). Toutefois, cette résistance peut être

incomplète si elle se manifeste à faible dose.

75

Présentation et posologie

Les fluoroquinolones se présentent sous la forme de comprimés contenant :

- 200 mg ou 400 mg d‟ofloxacine

- 250 mg ou 500 mg de ciprofloxacine

La posologie habituelle est la suivante : 600 à 800 mg (3 à 4 comprimés) d‟ofloxacine

par jour ou 1 000 à 1 500 mg (4 à 6 comprimés) de ciprofloxacine par jour pendant la phase

initiale.

En cas de problèmes de tolérance à 800 mg, on peut ramener la dose quotidienne à 400

mg d‟ofloxacine pendant la phase d‟entretien. Pour ces deux produits, on peut administrer la

dose quotidienne en une fois (notamment en cas de surveillance directe) ou en deux fois, à 12

heures d‟intervalle.

Réactions indésirables

Les réactions indésirables, peu fréquentes, sont des troubles digestifs (anorexie,

nausées, vomissements) ou des symptômes en rapport avec le système nerveux central (par

exemple, vertiges, céphalées, sautes d‟humeur et, rarement, convulsions).

Précautions d’emploi

Ne pas donner ces médicaments aux femmes enceintes et aux enfants car ils peuvent

freiner le développement et provoquer des lésions des cartilages en période de croissance.

En raison du risque d‟interactions médicamenteuses, il convient d‟éviter pendant le

traitement les antiacides, le fer, le zinc et le sucralfate.

4.6.5. CYCLOSERINE (OU TERIZIDONE)

La cyclosérine est bactériostatique aux posologies habituelles et la térizidone est une

association de deux molécules de cyclosérine. Cet antibiotique ne donne pas lieu à une

résistance croisée avec d‟autres médicaments. Il était utile pour prévenir la résistance à

l‟éthionamide dans les schémas thérapeutiques (éthionamide, cyclosérine, pyrazinamide ou

kanamycine) utilisés avant l‟avènement de la rifampicine. Aujourd‟hui, son intérêt réside dans

sa capacité à éviter l‟apparition de résistances à d‟autres médicaments de réserve.

Présentation et posologie

Ce principe actif est administré par voie orale dans des comprimés ou des gélules contenant :

- 250 mg de cyclosérine ou

- 300 mg de térizidone.

76

La posologie maximale est de 15 à 20 mg/kg par jour ;

La posologie usuelle est la suivante : 500 à 750 mg de cyclosérine ou 600 mg de

térizidone. Rares sont les patients qui tolèrent plus de 750 mg par jour, ou 500 mg par jour au

cours de la phase d‟entretien.

La dose quotidienne peut être administrée en deux prises :

- Cyclosérine : 250 mg le matin et 500 mg 12 heures après.

- Térizidone : 300 mg deux fois par jour à 12 heures d‟intervalle.

Réactions indésirables

Les effets indésirables sont les suivants : vertiges, troubles de l‟élocution, convulsions,

céphalées, tremblements, insomnie, confusion mentale, dépression et troubles du

comportement.

Le risque le plus grave étant le suicide, il convient de surveiller attentivement l‟état

mental du sujet traité. On a observé très rarement des réactions d‟hypersensibilité généralisées

ou des hépatites.

Précautions d’emploi

En raison du risque de réactions indésirables, il est essentiel d‟instaurer une

surveillance des réactions du système nerveux central lorsque l‟on prescrit de la cyclosérine.

Il est parfois recommandé d‟administrer de petites doses d‟un tranquillisant pour éviter des

réactions indésirables mineures comme l‟insomnie. La pyridoxine peut atténuer les effets sur

le système nerveux central. Il faut demander aux infirmières chargées du traitement des

patients hospitalisés et aux familles des malades soignés en ambulatoire de signaler

immédiatement tout état dépressif ou trouble de la personnalité inhabituel.

On doit éviter de faire prendre de la cyclosérine ou de la térizidone à des patients

ayant des antécédents d‟épilepsie, de maladie mentale ou d‟alcoolisme, et ne les utiliser

qu‟avec de grandes précautions chez les insuffisants rénaux.

4.6.6. ACIDE P-AMINOSALICYLIQUE (PAS)

Le PAS est un agent bactériostatique dont le principal intérêt résidait dans le fait qu‟il

accompagnait utilement l‟isoniazide pour prévenir l‟apparition de résistances à ce dernier.

Fréquemment utilisé il y a une trentaine d‟année, il ne l‟est plus guère aujourd‟hui.

77

Présentation et posologie

Le PAS est volumineux et désagréable à prendre en raison des troubles digestifs qu‟il

provoque. Deux formes pharmaceutiques sont sur le marché :

- Des comprimés dragéifiés contenant du p-aminosalicylate de sodium à raison de 0,5 g

de PAS par comprimé

- Des granulés de PAS avec un enrobage acidorésistant se dissolvant rapidement en

milieu neutre. Les granulés sont fournis dans des sachets contenant chacun 4 g de produit.

La posologie de la forme courante (comprimés) est de 150 mg/kg ou 10 à 12 g par

jour en deux prises. Le schéma recommandé est le suivant : 5 à 6 g (10 à 12 comprimés)

toutes les 12 heures. La posologie quotidienne des granulés est la même. Il semblerait

cependant qu‟une dose plus faible de granulés (4 g toutes les 12 heures, soit 8 g par jour)

puisse donner des concentrations sanguines satisfaisantes et soit mieux tolérée.

Réactions indésirables

Les troubles de la digestion, des dermites généralisées ou d‟autres réactions

d‟hypersensibilité, comme un dérèglement de la fonction hépatique, comptent parmi les

principaux effets indésirables. On observe parfois des hypokaliémies.

L‟anorexie, les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales sont plus

fréquents que la diarrhée. On peut les atténuer en administrant le médicament après une

collation ou avec du lait. On ne doit pas demander au patient s‟il tolère le médicament, car

une personne qui s‟attend à avoir des nausées et des vomissements risque bien davantage

d‟éprouver de tels effets. On attendra donc plutôt qu‟il les signale spontanément. Dans ce cas,

il peut être nécessaire de réduire légèrement les doses, puis de les ramener graduellement au

niveau initial en quelques jours.

En raison de l‟effet antithyroïdien du PAS, l‟administration prolongée de doses

importantes peut entraîner une hypothyroïdie et un goitre. Ces réactions disparaissent à l‟arrêt

du traitement.

Précautions d’emploi

Il vaut mieux éviter le PAS en cas d‟insuffisance rénale car il peut exacerber l‟acidose.

Le sel de sodium ne doit pas non plus être prescrit dans les cas où un régime hyposodé

est indiqué. Les anciennes préparations (comprimés) contenaient un excipient (bentonite) qui

freinait l‟absorption de la rifampicine. Les nouvelles (granulés) n‟ont pas un tel effet. Un test

urinaire (au chlorure ferrique) est disponible [142].

78

5. CONDUITE A TENIR DEVANT UN EFFET INDESIRABLE AUX

ANTITUBERCULEUX

La combinaison de quatre médicaments antituberculeux est associée à une forte

probabilité de survenue d’effets indésirables pouvant avoir différents degrés de gravité. Les

effets mineurs sont en général gérables par une adaptation du traitement et/ou l’instauration

d’un traitement symptomatique, les effets plus sérieux nécessitent en revanche, l’interruption

du traitement antituberculeux. Il convient de signaler que l’Organisation mondiale de la santé

ainsi que l’Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires ne

préconisent aucune stratégie de prévention des effets indésirables des antituberculeux mais

recommandent de sensibiliser les patients aux symptômes pouvant orienter vers une

intolérance à ce traitement [49]. Quoi qu’il en soit, la conduite pratique vis-à-vis d’un effet

indésirable aux antituberculeux doit être raisonnée afin d’éviter l’interruption thérapeutique

sans justification rationnelle.

5.1.Conduite à tenir devant une atteinte hépatique

L’hépatotoxicité représente un effet indésirable proéminant des antituberculeux dans la

mesure où sa fréquence atteint 20 % [49]. Rappelons que l’isoniazide et le Pyrazinamide sont

les médicaments les plus pourvoyeurs d’atteinte hépatique, suivis par la rifampicine ;

l’éthambutol est exceptionnellement hépatotoxique. La détermination de l’imputabilité et

l’établissement d’une démarche pratique reposent sur l’identification de certaines données

inhérentes au médicament, les modalités de son administration et l’atteinte hépatique elle-

même. En effet, le délai précoce de l’atteinte hépatique est en faveur de l’isoniazide, la

survenue tardive évoque plus la responsabilité du Pyrazinamide et la rifampicine. L’atteinte

cytolytique est plutôt l’apanage de l’isoniazide et du Pyrazinamide, la cholestase oriente plus

vers la rifampicine.

La présence concomitante de signes d’hypersensibilité telle qu’une éruption cutanée,

une hyperéosinophilie ou une fièvre évoque le rôle de la rifampicine qu’il s’agisse d’un

traitement intermittent ou une reprise d’un traitement interrompu. Par ailleurs, la non -

adaptation de la posologie de l’isoniazide en fonction des concentrations sériques, fait évoquer

le rôle de ce médicament. Si l’atteinte hépatique est attribuée à l’isoniazide, une adaptation

posologique s’impose. L’isoniazide est alors réintroduit à la dose minimale efficace. Si la

cytolyse persiste ou se potentialise, l’arrêt définitif de l’isoniazide sera préconisé [65].

79

Si l’atteinte hépatique est attribuée à la rifampicine, dans ce cas, il convient d’exclure

définitivement ce médicament de la pharmacopée du patient vu le mécanisme immunologique

fréquemment impliqué.

En présence d’éléments en faveur du rôle du Pyrazinamide, il faut également contre

indiquer définitivement ce médicament par crainte d’une évolution péjorative notoirement

décrite dans la littérature [72]. Il convient tout de même de signaler qu’une atteinte hépatique

est considérée légère si les taux sériques des transaminases n’excèdent pas cinq fois la

normale, modérée si ces taux se situent entre cinq et dix fois et sévère s’ils excèdent dix fois.

Toutefois, sur le plan pratique l’arrêt de tous les antituberculeux s’impose dans le cas où les

taux des transaminases dépasseraient cinq fois la normale. La réintroduction du traitement se

fera après normalisation complète du bilan hépatique en commençant par les médicaments les

moins hépatotoxiques c’est-àdire l’éthambutol et/ou la streptomycine suivi par l’introduction

du reste des médicaments du moins suspect au plus suspect en fonction du contexte

chronologique et sémiologique avec une surveillance étroite du bilan hépatique. Si au décours

de la réintroduction de l’un de ces médicaments, on note une perturbation du bilan hépatique,

il faut l’arrêter définitivement [49].

5.2.Conduite à tenir devant une atteinte cutanée

Tous les médicaments antituberculeux sont susceptibles d’engendrer un rash cutané de

différents types sémiologiques et différents degrés de gravité. Ainsi, la conduite pratique vis-

à-vis d’une atteinte cutanée secondaire aux antituberculeux dépendra de sa nature et sa

gravité.

Dans le cas d’une atteinte modérée avec une lésion peu étendue sans atteinte muqueuse

ou un simple prurit, un traitement symptomatique à base d’antihistaminiques est à préconiser

sans avoir recours à l’interruption du traitement antituberculeux.

Dans le cas d’un rash érythémateux étendu associé ou non à une atteinte muqueuse

et/ou une fièvre, l’interruption immédiate de tout le traitement s’impose. Après la régression

de la symptomatologie, les médicaments seront successivement réintroduits à deux à trois

jours d’intervalle. L’éthambutol est le premier a être réintroduit puisqu’il est le moins

pourvoyeur d’atteinte cutanée suivi par l’isoniazide puis le Pyrazinamide. Si le rash réapparaît,

il faut arrêter le dernier médicament et le contre-indiquer définitivement. Si le rash ne

réapparaît pas au décours de la réintroduction du troisième médicament, le quatrième est tenu

pour responsable, sa réintroduction est donc non justifiée.

80

La survenue de pétéchies au cours d’un traitement antituberculeux pourrait être en

rapport avec une thrombopénie secondaire à la rifampicine. Dans ce cas, la rifampicine doit

être interrompue sans être ultérieurement réintroduite [49].

Enfin, il convient de noter que l’hypersensibilité cutanée rencontrée lors de

l’instauration d’un traitement antituberculeux ; bien que relativement rare (4 à 5 % des cas)

[93]; est susceptible de compromettre le déroulement du schéma thérapeutique préconisé. De

ce fait, plusieurs tentatives de désensibilisation orale, surtout aux antituberculeux majeurs, ont

été réalisées avec un taux de succès satisfaisant. Le protocole le plus adopté actuellement

aussi bien pour l’isoniazide que la rifampicine est le suivant : commencer par le dixième de la

dose avec augmentation progressive par palier quotidien du dixième de la dose jusqu’à

atteindre la dose complète, au dixième jour. Ce protocole s’est avéré efficace dans 82 % des

cas pour la rifampicine et 75 % pour l’isoniazide [94]. D’autres protocoles de désensibilisation

ont été également essayés avec des taux similaires de succès [93].

5.3.Conduite à tenir devant une fièvre

La réapparition de fièvre chez un patient sous traitement antituberculeux pendant

plusieurs semaines devrait faire évoquer l’origine médicamenteuse si l’évolution biologique et

radiologique de la tuberculose sous jacente est favorable et en l’absence d’éventuelle

surinfection. Cette fièvre est généralement élevée (39°) mais bien tolérée par le patient et une

hyperéosinophilie peut y être associée. Après confirmation de l’origine médicamenteuse, tous

les antituberculeux doivent être arrêtés jusqu’à la disparition complète de la fièvre (en général

dans les 24 heures) puis réintroduits un à un selon l’ordre suivant : éthambutol, isoniazide,

rifampicine, Pyrazinamide [49].

5.4.Conduite à tenir devant des troubles digestifs

Fréquemment rencontrés au cours d’un traitement antituberculeux. Les nausées, les

vomissements, l’anorexie et les douleurs abdominales sont les principales manifestations de

l’intolérance digestive de ces médicaments. Elles s’observent en général au cours des

premières semaines du traitement et doivent toujours inciter à la réalisation d’un bilan

hépatique à la recherche de signes d’hépatotoxicité associée. Si l’atteinte digestive est isolée, il

est préconisé de changer l’horaire de prise du traitement ou l’administrer au cours de repas en

commençant par la rifampicine. Si la symptomatologie persiste, tout le traitement

antituberculeux doit être pris au cours de repas [49].

81

6. MISE EN ROUTE DU TRAITEMENT

Le traitement, d‟une durée totale de six mois, associe les deux premiers mois

l‟INH (4 à 5 mg/kg par jour), la RMP (10 mg/kg par jour), l‟EMB (15 à 20 mg/kg par jour)

et le PZN (20 à 30 mg/kg par jour), simplifié pour les quatre mois suivants par une

bithérapie INH + RMP. L‟EMB n‟est pas indispensable en cas de souche sensible, d‟autant

que son activité antimycobactérienne n‟est que bactériostatique. La seule justification

systématique de l‟utilisation de l‟éthambutol en première ligne est le pourcentage relativement

élevé de la résistance à l‟INH [44]. À l‟inverse, l‟EMB peut-être interrompu précocement à la

réception de l‟antibiogramme lorsqu‟on a la certitude qu‟il s‟agit d‟un bacille tuberculeux

multisensible.

Il est bien entendu que ces schémas thérapeutiques doivent être surveillés

scrupuleusement et qu‟un isolement respiratoire en milieu hospitalier est obligatoire si

l‟examen direct des expectorations retrouve des bacilles acido-alcoolo-résistants (tuberculose

dite bacillifère) ou, en l‟attente des résultats de ces examens, lorsqu‟il existe des arguments

faisant suspecter une tuberculose bacillifère [100]. L‟isolement devra être maintenu pendant

la phase de contagiosité maximale, qui dure de une à trois semaines après la mise sous

traitement. La levée de l‟isolement devra également tenir compte de l‟évolution favorable des

signes cliniques et plus particulièrement de la toux, qui est à la fois un bon reflet du contrôle

de la maladie et un très bon indicateur du risque de transmission à l‟entourage en l‟absence

d‟isolement.

82

En cas de doute sur une tuberculose multirésistante (antécédent de tuberculose traitée,

patient en provenance d‟une zone où la prévalence de la multirésistance est élevée, contage

avec un patient porteur d‟une tuberculose multirésistante), l‟isolement devra être prolongé

jusqu‟à ce que ce doute soit levé. Un transfert dans une unité disposant de chambres à

pressions négatives devra alors être envisagé. Il a été montré que la durée totale ne pouvait

être raccourcie en deçà de six mois [120].

L‟efficacité de ce traitement dit « court » (six mois) n‟est assurée qu‟en cas

d‟utilisation des trois antituberculeux majeurs : INH, RMP et PZN. Selon les

recommandations de la Société de pneumologie de langue française, une trithérapie initiale

INH + RMP + EMB relayée par une bithérapie INH + RMP pour une durée totale de

traitement de neuf mois est indiquée en cas d‟intolérance ou de résistance à la PZN, qu‟elle

soit naturelle (M. bovis) ou acquise (autres mycobactéries du complexe tuberculosis) [101].

Cependant, l‟observance y est probablement moins satisfaisante. Lorsque la RMP n‟est pas

tolérée ou est contre-indiquée (interactions médicamenteuses avec les antiprotéases,

notamment), le plus simple est de la remplacer par une autre rifamycine, la rifabutine, dont

l‟efficacité est comparable mais dont la tolérance et les interactions médicamenteuses sont

différentes [102, 103]. À l‟inverse, si on n‟inclut aucune rifamycine (c‟est-à-dire ni RMP, ni

rifabutine) dans la combinaison thérapeutique, la durée de traitement devra être prolongée à

18 mois [43, 45, 46, 104]. À noter que la STM est parfois substituée à l‟EMB, mais son mode

d‟administration (parentérale) et sa toxicité (rénale, cochléaire) rendent son utilisation plus

délicate.

83

6.1.Modèles de schémas pour le traitement des adultes:

Les tableaux (6) et (7) présentent des exemples de quantité de comprimés

d‟antituberculeux à administrer en fonction du poids.

Tableau 6 : Modèles de schémas pour le traitement des adultes (de la catégorie 1)

avec des médicaments antituberculeux isolés [105]

POIDS EN KG

30-39 40-54 55-70 >70

Phase initiale - tous les jours :

H 100 mg

R 150 mg

Z 400 mg

E 400 mg

1,5

2

2

1,5

2,5

3

3

2

3

4

4

3

3,5

5

5

3,5

Phase d‟entretien - tous les jours:

Soit H 100g

R 150 mg

Soit H 100 mg

E 400 mg

1,5

2

1,5

1,5

2,5

3

2,5

2

3

4

3

3

3,5

5

3,5

3,5

Phase d‟entretien – 3 fois par

semaine :

H 300 mg

R 150 mg

1

2

1,5

3

2

4

2,5

5

Tableau 7 : Modèles de schémas pour le traitement des adultes avec des associations

de médicaments antituberculeux à doses fixes [106]

POIDS EN KG

30-39 40-54 55-70 >70

Phase initiale – tous les jours

HRZE (75mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg)

Ou : HRZ (75 mg + 150 mg + 400 mg)

Catégorie II : ajouter S (ampoule de 1 g) pendant 2 mois

2

2

0,5

3

3

0,75

4

4

1

5

5

1

Phase d‟entretien – tous les jours

Soit HR (75 mg + 150 mg)

Catégorie II: ajouter E (400mg)

Soit HE (150 mg + 400 mg)

2

1,5

1,5

3

2

2

4

3

3

5

3

3

Phase d‟entretien – 3 fois par semaine

HR (150 mg + 150 mg)

Catégorie II : ajouter E (400 mg)

2

3

4

4

6

5

6

84

6.2. Modèles de schémas pour le traitement des enfants :

Les tableaux (8) et (9) présentent des exemples de quantité de comprimés

d‟antituberculeux à administrer en fonction du poids.

Tableau 8 : Modèles de schémas (catégorie I) pour le traitement des enfants avec des

médicaments antituberculeux isolés [107]

POIDS EN KILOS

5-10 11-20 21-30

Phase initiale - tous les jours :

H 100 mg

R 150 mg

Z 400 mg

E 400 mg

S 1 g (en cas de méningite tuberculeuse)

1/2

1/2

1/2

-

0,25

1

1

1

-

0,33

2

2

2

1

0,5

Phase d‟entretien - tous les jours:

Soit H 100 mg

R 150 mg

1/2

1/2

1

1

2

2

Phase d‟entretien – 3 fois par semaine :

H 100 mg

R 150 mg

1

1/2

1 1/2

1

3

2

Tableau 9 : Modèles de schémas pour le traitement des enfants avec des associations

à doses fixes de médicaments antituberculeux (formes pédiatriques) [108]

POIDS EN KILOS

JUSQU'

A 7 8-9 10-14 15-19 20-24 25-29

Phase initiale – tous les jours :

HRZ (30mg + 60 mg + 150 mg)

E 400 mg

S 1 g

1

-

0,25

1 1/2

-

0,25

2

-

0,25

3

-

0,33

4

1

0,50

5

1

0,50

Phase d‟entretien – tous les jours

HR (30 mg + 60mg)

1

1 1/2

2

3

4

5

Phase d‟entretien – 3 fois par

semaine :

HR (60 mg + 60 mg)

1

1 1/2

2

3

4

5

85

7. SUIVI DU TRAITEMENT

L‟efficacité pourra être jugée cliniquement sur la régression des symptômes ayant

conduit au diagnostic de tuberculose, attendue dans les quatre premières semaines de

traitement. Il n‟est probablement pas utile de contrôler la radiographie pulmonaire avant deux

mois dans le cas d‟une tuberculose pulmonaire.

Les prélèvements à visée mycobactériologique sont à poursuivre tous les mois jusqu‟à

négativation des cultures dans le cas où celles-ci étaient initialement positives. On ne saurait

trop insister sur la nécessité de tester la sensibilité du germe aux antituberculeux utilisés (si

possible sur la primoculture), de récupérer l‟antibiogramme et d‟effectuer de nouvelles études

de sensibilité si les cultures restaient positives au cours du traitement. La surveillance de la

tolérance est détaillée dans le Tableau (10).

La conduite à tenir en cas d‟altérations du bilan hépatique comporte, après vérification

d‟une posologie bien adaptée (notamment de l‟INH dont la toxicité est nettement majorée au-

delà de 4 mg/kg par jour et du PZN dont la toxicité est nettement majorée au-delà de 25

mg/kg par jour), une surveillance rapprochée en cas d‟élévation des transaminases en dessous

de six fois la normale (dosage hebdomadaire). Au-delà de six fois la normale, le retrait

immédiat de l‟INH et de la PZN s‟impose.

Tableau 10 : Surveillance minimale du traitement standard d’une tuberculose

pulmonaire en fonction du temps (jours [j], mois [M]). Initial j7-j15 j30 M2 M4 M6 M 9-M12 M18-M24

Consultation • • • • • • • •

Bactériologie sur les crachats • 1 • •

si expectoration si expectoration

Radiographie du thorax • • • • • • • •

Transaminases • • • • si anomalie

Créatininémie •

Uricémie • • • •

si PZA si PZA si PZA si PZA

Examen ophtalmologique • • •

si ETA si ETA

1 : L‟examen bactériologique précoce entre le 10e et le 21e jour de traitement est indiqué chez les malades hospitalisés en isolement respiratoire afin de vérifier la négativation de l‟examen microscopique direct.

86

Le traitement sera poursuivi par la bithérapie RMP et EMB, qui ne comporte pas de

risque de sélection de résistance compte tenu de la très faible prévalence des résistances

primaires combinées à ces deux produits. Après normalisation du bilan hépatique, on

réintroduira l‟INH à dose plus faible (3 mg/kg par jour), sous surveillance hépatique

rapprochée (deux par semaine). Si cette étape se passe bien, la PZN pourra être réintroduite à

son tour, à posologie réduite (15 à 20 mg/kg par jour), en milieu hospitalier sous surveillance

stricte du bilan hépatique (1/semaine), compte tenu de la gravité potentielle des hépatites au

PZN [110,111].

L‟hyperuricémie est quasi constante sous PZN, par compétition de celle-ci avec

l‟élimination tubulaire de l‟acide urique.En l‟absence de symptôme (arthrite goutteuse), il

n‟existe pas de surveillance ni de traitements particuliers. En cas d‟arthralgies modérées, un

traitement symptomatique (antalgique) suffit. En cas d‟arthralgies sévères ou persistantes, un

arrêt du PZN est souvent nécessaire.

L‟effet inducteur enzymatique de la RMP pose des problèmes d‟interactions

médicamenteuses vis-à-vis des contraceptifs oraux (risque d‟inefficacité de la contraception,

devant faire préférer une contraception locale) des anticoagulants oraux (AVK, à adapter

selon l‟INR), des hormones thyroïdiennes, des digitaliques, des antiépileptiques usuels

(surveiller les taux plasmatiques), ainsi que des antidiabétiques oraux.

En pratique, la nécessité d‟adaptation posologique et/ou de surveillance biologique est

assez bien intégrée par les prescripteurs lors de l‟introduction du traitement antituberculeux et

peut se résumer par la fréquente nécessité d‟augmenter les doses (parfois d‟un facteur 2 à 3)

pour maintenir l‟efficacité des traitements associés dont l‟index thérapeutique serait étroit.

À l‟inverse, la levée de l‟interaction lors de l‟interruption de la RMP est plus compliquée à

gérer du fait de la prolongation de l‟induction enzymatique et parfois oubliée, pouvant

conduire à des accidents sévères, notamment de surdosages en AVK secondaires à la levée de

l‟induction enzymatique. Chez un malade recevant une corticothérapie pour une maladie très

corticodépendante (notamment une vascularite telle que la maladie de Horton), l‟interaction

corticoïde-RMP doit conduire soit à éviter la RMP (ce qui pose peu de difficultés dans le

cadre d‟un traitement de tuberculose latente), soit à remplacer la RMP par la rifabutine, soit à

augmenter la posologie du corticoïde, en sachant qu‟une étude a montré que la RMP

diminuait l‟aire sous la courbe de la prednisolone de 66 %, ce qui justifierait de multiplier la

87

posologie de la prednisolone par deux ou trois pour obtenir une efficacité comparable à ce

qu‟elle était avant l‟introduction de la RMP [44].

Les modalités de la coprescription des antirétroviraux et du traitement antituberculeux,

situation relativement fréquente, sont revues régulièrement en fonction de l‟accumulation de

données concernant les interactions médicamenteuses, d‟une part, et des études comparant

différentes stratégies d‟instauration des traitements antituberculeux au cours de l‟infection

VIH d‟autre part [103].

Les principaux points sur lesquels les experts s‟accordent, en 2007, sont les suivants :

- le traitement de l‟infection VIH n‟est jamais une urgence. Chez un patient infecté par le

VIH et non traité chez qui on diagnostique une tuberculose, on débutera en priorité le

traitement de la tuberculose, le traitement antirétroviral étant introduit à distance (délai

variable en fonction du déficit immunitaire, de la tolérance du traitement antituberculeux

et de l‟observance prévisible) ;

- la RMP ne peut être prescrite si le patient reçoit une antiprotéase. On peut cependant

remplacer la RMP par une autre rifamycine, la rifabutine (Ansatipine©), dont l‟efficacité

est comparable mais dont la tolérance et les interactions médicamenteuses sont différentes

[102,103]. Il faudra alors procéder à une adaptation des posologies de la rifabutine (à un

quart de la dose usuelle, soit 150 mg un jour sur deux), pour toute coprescription

comportant du ritonavir, alors que le traitement antirétroviral sera initialement prescrit aux

posologies usuelles qui seront réévaluées en fonction des dosages pharmacologiques de

l‟inhibiteur de protéase ;

- si le traitement antirétroviral comprend de l‟éfavirenz, mais pas d‟antiprotéase, la RMP

pourra être utilisée sous réserve d‟une augmentation de la posologie de l‟éfavirenz (800

mg/jour) et sous réserve, là encore, d‟un dosage pharmacologique précoce pour adaptation

posologique [103].

88

8. MESURES NON MEDICAMENTEUSES

L‟absence de négativation des expectorations à deux mois en cas de souche

multisensible doit faire rechercher avant tout une inobservance du traitement ou plus

exceptionnellement un foyer nécessitant un traitement chirurgical. À l‟occasion de

l‟émergence de tuberculose multirésistante, l‟accent avait été mis aux États-Unis sur l‟intérêt

d‟une surveillance directe de l‟observance avec des résultats spectaculaires sur la diminution

des échecs thérapeutiques (de 14 à 2,1 %), des rechutes à distance (de 20,9 à 5,5 %) et de

l‟émergence de tuberculoses multirésistantes (de 25 à 5 %) [104]. Chaque praticien doit

s‟assurer de la prise effective du traitement prescrit (consultations régulières, explications

éclairées, voire vérification des prises médicamenteuses dans certains cas particuliers,

demande de prise en charge à 100 % des soins occasionnés par la tuberculose, délivrance

gratuite du traitement).

Plusieurs études ont démontré une efficacité et une tolérance comparables avec des

prises médicamenteuses espacées (deux ou trois fois par semaine). Ainsi, sur 125 patients

traités par INH, RMP (six mois) + PZN et STM les huit premières semaines, Cohn et al. ont

espacé les prises médicamenteuses à partir de la troisième semaine, au rythme de deux par

semaine. Ils n‟ont rencontré aucun échec thérapeutique, et seulement deux rechutes à distance

(avec un recul médian de 36 mois). À noter que 24 de ces patients (19 %) présentaient une

tuberculose extrapulmonaire : ils ont tous guéri sans rechute à distance. Les posologies en cas

de prises bihebdomadaires sont de 15 mg/kg pour INH (max = 900 mg), 10 mg/kg pour RMP

(max = 600 mg), 50 à 70 mg/kg pour PZN (max = 4 g), 50 mg/kg pour EMB (max = 2,5 g) et

25 à 30 mg/kg pour STM (max = 1,5 g). Par ailleurs, l‟existence de formes combinées

d‟antituberculeux peut simplifier les prises médicamenteuses et ainsi améliorer l‟observance.

89

9. CAS PARTICULIERS

9.1. Tuberculose multirésistante

Le pronostic de ces tuberculoses est dépendant de la rapidité de la mise en route d’un

traitement efficace. La possibilité de multirésistance doit être évoquée en cas de notion de

traitement antituberculeux antérieur surtout si celui-ci a été incomplet, en cas de contage

suspecté avec un patient porteur d’une souche multirésistante ou en cas de séjour même

ancien dans une zone de multirésistance [98], surtout en cas de séropositivité pour le VIH. Il

existe en France une surveillance des cas de tuberculose multirésistante depuis 1992. On en

dénombre environ une cinquantaine par an (soit 0,5 à 1 % du total des cas documentés), dont

les deux tiers sont des patients déjà traités et un tiers sont des patients ayant séjourné dans un

pays à forte incidence de tuberculose multirésistante [99]. Le traitement initial doit comporter

au moins trois antituberculeux « nouveaux » (que le patient n’a jamais reçus), ou dont on est

sûr qu’ils ont une activité vis-à-vis de la souche responsable (antibiogramme). On ne saurait

trop insister sur la nécessité de s’entourer d’avis très spécialisés (Centre national de référence

de la résistance des mycobactéries aux antituberculeux, université Paris- VI [97,99]), pour

élaborer ces schémas thérapeutiques compte tenu de :

- La rareté des tuberculoses multirésistantes dont la prise en charge est, de ce fait, mal

connue des cliniciens ;

- Leur gravité potentielle (individuelle et collective) ;

- La complexité des schémas thérapeutiques (observance, interactions, cumul des toxicités);

- Les difficultés d’interprétation des tests de sensibilité des mycobactéries.

Outre les antituberculeux usuels (INH, RMP, EMB, PZN, STM), le praticien pourra

disposer d’alternatives ayant démontré leur efficacité [95,99,44]. Les aminoglycosides tels que

l’amikacine, la kanamycine et la capréomycine ne présentent que peu de résistances croisées

avec la STM, mais leur efficacité reste controversée et leur tolérance difficile à moyen terme.

Les fluoroquinolones les plus récentes semblent tout à fait intéressantes. Utilisées depuis

plusieurs années, l’ofloxacine et la ciprofloxacine possèdent vis-à-vis de M. tuberculosis des

CMI entre 0,25 et 2 μg/ml avec des taux sériques prédictibles chez l’homme de 3,5 à 5 μg/ml

pour la ciprofloxacine, et 8 à 11 μg/ml pour l’ofloxacine. Cela avait fait préférer l’ofloxacine

en première intention à la fin des années 1990. Depuis, d’après les études effectuées in vitro et

chez l’animal, il semble que l’activité de la moxifloxacine soit meilleure que celle de

l’ofloxacine [95,97,46]. Une première étude publiée fin 2006 a confirmé la bonne tolérance et

90

l’efficacité de la moxifloxacine pour le traitement de la tuberculose chez l’homme [112], ce

qui conduit les experts à recommander de préférence l’utilisation de cette fluoroquinolone qui

semble la plus efficace contre la tuberculose parmi celles disponibles en France en 2007. Le

linézolide possède une activité séduisante dans les modèles expérimentaux, confirmée dans de

petites séries, mais on se heurte à la mauvaise tolérance de ce produit lorsqu’il est utilisé sur

des durées prolongées avec des risques élevés d’hématotoxicité, de neurotoxicité et de

cytopathies mitochondriales potentiellement fatales [113,114]. L’utilisation du linézolide à

demi-dose (600 mg/jour) a été proposée pour le traitement de certaines tuberculoses

multirésistantes, afin d’en diminuer la toxicité sur des durées prolongées, mais la tolérance

restait médiocre au-delà de plusieurs semaines [142]. Il existe des arguments in vitro pour

l’efficacité de l’association amoxicilline + acide clavulanique à très fortes doses, de

l’azithromycine, de la clarithromycine et de la clofazimine (utilisées pour d’autres

mycobactéries : Mycobacterium leprae et mycobactéries atypiques), mais les CMI vis-à-vis de

M. tuberculosis sont très élevées par rapport aux concentrations sériques obtenues chez

l’homme et ces produits sont très peu utilisés dans cette indication. Des antituberculeux plus

anciens tels que l’éthionamide, l’acide para-aminosalicylique (PAS) et la cyclosérine peuvent

être indiqués malgré une tolérance médiocre, notamment neurologique pour la cycloserine,

digestive pour les autres. Lorsqu’il s’agit d’une multirésistance « isolée » (résistance

uniquement à l’INH et à la RMP), l’OMS recommande l’utilisation de quatre molécules

bactéricides (un aminoside, une fluoroquinolone, l’éthionamide et le PZN) pour une durée de

21 à 24 mois. L’intérêt d’un geste chirurgical doit être discuté au cas par cas après

concertation multidisciplinaire. Elle s’est parfois révélée d’un précieux secours [115].

9.2. Tuberculose chez l’immunodéprimé

Les schémas actuels proposés chez l’immunocompétent ont montré une efficacité

comparable chez l’immunodéprimé, y compris aux stades avancés du sida [116]. Avant

l’avènement des trithérapies, l’attention avait été attirée sur la fréquence anormalement élevée

des effets indésirables dans cette population lors du traitement antituberculeux, comme ça a

été démontré pour le cotrimoxazole : une étude rétrospective parisienne portant sur 109

patients traités selon les régimes antituberculeux standardisés, retrouvait 46,2 % d’effets

indésirables chez les patients coïnfectés par le VIH, contre 14 % en l’absence d’infection

VIH. Le médicament le moins bien toléré était le PZN, avec 35,7 % d’effets indésirables

(principalement l’élévation des transaminases). Cependant, cette préoccupation n’a pas été

91

vérifiée dans des études plus récentes [109], et il se pourrait que cette mauvaise tolérance

initialement décrite soit plus liée à l’état général des patients (notamment nutritionnel) qu’à

l’infection VIH.

9.3. Tuberculose extrapulmonaire

La nécessité d’un traitement prolongé au-delà de six mois pour les tuberculoses

extrapulmonaires est une notion encore très répandue dans les esprits (et dans les pratiques),

même si elle ne repose sur rien : la diffusion tissulaire des antituberculeux est excellente, y

compris dans l’os ou le système nerveux central, et l’inoculum bacillaire souvent plus faible

que dans les formes pulmonaires, notamment cavitaires. Parmi les circonstances où la

majorité des prescripteurs allonge considérablement la durée de traitement, les

spondylodiscites tuberculeuses disposent pourtant d’études portant sur plusieurs centaines de

patients, avec un suivi jusqu’à 15 ans, qui montrent qu’un traitement de six mois fait aussi

bien que des traitements de 9 ou 18 mois [117,118]. On peut donc traiter les tuberculoses

ostéoarticulaires avec des schémas classiques de six mois, sans arrière-pensée. À l’inverse,

aux États-Unis comme en France, on recommande de prolonger le traitement pour une durée

totale de 9 à 12 mois pour les formes neuroméningées [43,44].

9.4. Indications de la corticothérapie

Des données disponibles en 2007, on peut extraire les éléments suivants : la

corticothérapie, si elle est jugée nécessaire, peut être proposée au cours du traitement de

toutes les formes de tuberculose. En effet, une constante retrouvée à travers les multiples

études réalisées est l’absence d’effet délétère des corticoïdes sur l’évolution de cette maladie

infectieuse pourvu que le traitement antituberculeux soit efficace (bonne observance, absence

de multirésistance). Les modalités d’administration de cette corticothérapie sont mal définies,

mais il semble qu’une durée minimale de quatre semaines soit nécessaire, avec des doses

initialement importantes (exemple : 1 mg/kg par jour d’équivalent prednisone) et une

décroissance progressive. Les principaux effets indésirables décrits avec ces durées de

corticothérapie sont les troubles neuropsychiatriques et l’effet rebond à l’arrêt des corticoïdes

[119].

Certaines localisations bénéficient clairement de la corticothérapie et sont donc des

indications systématiques de la corticothérapie. En premier lieu, on cite la péricardite (à la

phase aiguë, la corticothérapie permet une résorption plus rapide des épanchements, un

92

moindre recours aux drainages et une diminution de la mortalité ; à des stades plus tardifs, elle

permet une résolution plus rapide des symptômes et un retour précoce à une activité physique

normale) et la tuberculose neuroméningée. Pour cette dernière indication, une méta-analyse de

la base de données « Cochrane », publiée en 2000, avait établi que les corticoïdes améliorent

le pronostic au cours du traitement des méningites tuberculeuses de l’enfant, mais le nombre

limité d’adultes ayant été inclus dans ces études randomisées. ne permettait aucune conclusion

pour les patients âgés de plus de 14 ans. GE Thwaites et al. ont récemment comblé cette

lacune en présentant une étude randomisée, en double insu, portant sur 545 patients âgés d’au

moins 14 ans ayant été pris en charge à Ho Chi Minh Ville, Vietnam, pour une méningite

tuberculeuse, entre avril 2001 et mars 2003 [120]. La principale information de cette étude à

grande échelle, rigoureusement conduite, en double insu, est que l’utilisation des corticoïdes à

fortes doses durant les premières semaines du traitement antituberculeux améliore la survie

des méningites tuberculeuses de l’adulte, ce qui n’avait jamais été démontré auparavant. Il faut

cependant, souligner l’absence de bénéfice sur les séquelles neurologiques. L’autre surprise de

cette étude est l’observation d’un effet relativement homogène de la corticothérapie, quelle

que soit la gravité de l’état neurologique lors de l’initiation du traitement. En effet, la plupart

des experts considéraient jusqu’ici que le bénéfice de la corticothérapie était probablement

maximal dans les formes de gravité intermédiaire.

La corticothérapie est également discutée lors de pleurésie tuberculeuse, lorsqu’il

existe des signes de compression ainsi qu’en présence de signes constitutionnels majeurs bien

que son intérêt n’ait pas été démontré. Il va de soi que l’introduction de corticoïdes sous-

entend une certitude de l’efficacité bactériologique du traitement institué, à savoir qu’il s’agit

bien d’une tuberculose et que celle-ci est sensible au traitement prescrit.

9.5. Tuberculose et grossesse

Les risques médicamenteux sont à comparer aux risques qu’une tuberculose évolutive

fait courir à la mère et à l’enfant. Les quatre antituberculeux recommandés en première

intention ont tous un profil de tolérance très satisfaisant au cours de la grossesse [121].

Cependant, le schéma thérapeutique recommandé en France comme aux États-Unis ne

contient pas le PZN en raison du manque de données concernant une éventuelle

tératogénicité. Il comprend donc RMP et INH pendant neuf mois auxquels l’EMB est rajouté

les deux premiers mois [43]. Cela tient compte de la tératogénicité établie de la STM (surdité

congénitale) et de celle, possible, du PZN (contre indiqué, mais sans toxicité rapportée : une

93

grossesse découverte sous PZN ne doit pas être interrompue). L’INH doit être associé à de

petites doses de pyridoxine (4 à 10 mg par jour) pour prévenir la survenue de neuropathies

périphériques carentielles dont la grossesse est un facteur de risque (avec la malnutrition,

l’alcoolisme et l’insuffisance hépatique). Enfin, le risque hémorragique postnatal, rare mais

grave, est prévenu par l’administration quotidienne systématique de vitamine K1 (20 mg PO)

pendant le dernier mois de grossesse.

9.6. Tuberculose chez l’enfant

La tuberculose se dissémine plus rapidement chez les enfants de moins de quatre ans,

ce qui souligne l’urgence du diagnostic dans cette tranche d’âge. En revanche, on ne signale

que peu de différences avec le traitement préconisé chez l’adulte, si ce n’est l’usage de

posologies adaptées au métabolisme de l’enfant : INH 5 à 10 mg/kg par jour (maximum 300

mg/jour) ; RMP 10 à 20 mg/kg par jour (maximum 600 mg) ; PZN 20 à 30 mg/kg par jour

(maximum 2 g) et EMB 15 à 25 mg/kg par jour (maximum 2,5 g). Pour ce dernier, la

difficulté de surveillance ophtalmologique avant six ans peut faire préférer une trithérapie

initiale (INH + RMP + PZN) plutôt que le remplacement de l’EMB par la STM (20 à 30 mg/

kg par jour, maximum 1 g). Il est habituellement admis que la tuberculose osseuse, méningée

et la miliaire chez l’enfant nécessitent un an de traitement (dont trois mois de quadrithérapie

initiale par INH, RMP, PZN et EMB), de même que les tuberculoses congénitales [43,101].

94

IX. PREVENTION

1. INVESTIGATIONS AUTOUR DES CAS DE TUBERCULOSE-MALADIE OU DE

TUBERCULOSE-INFECTION RECENTE [161].

1) Objectifs

Les objectifs de l‟investigation sont doubles. Il s‟agit non seulement d‟identifier et de

traiter les personnes malades pouvant être des sources d‟infection dans le but d‟interrompre la

chaîne de transmission, mais aussi d‟identifier les personnes récemment infectées et leur offrir

le cas échéant un traitement de la tuberculose-infection. Le but de cette démarche est

d‟empêcher que leur infection n‟évolue à court terme vers une tuberculose-maladie.

2) Évaluation initiale

La découverte d‟un cas de tuberculose-maladie ou infection doit conduire à évaluer

le risque de transmission du bacille tuberculeux et les facteurs de risque individuels des

personnes vivant dans l‟entourage du cas dépisté. La découverte d‟un cas de tuberculose–

infection doit conduire, s‟il s‟agit d‟une infection récente, à la recherche d‟un contaminateur.

3) Évaluation du risque de transmission

Elle repose sur l‟évaluation de trois types d‟éléments. Les caractéristiques du cas

index, les types de contacts avec son entourage, ainsi que les conditions environnementales du

lieu de transmission doivent être passées en revue systématiquement. Le cas index et ses

caractéristiques. Quatre types de facteurs peuvent influencer le risque de transmission. Les

caractéristiques à évaluer sont celles qui témoignent de la capacité du malade à produire des

aérosols de particules contenant des bacilles tuberculeux.

3.1. Caractéristiques bactériologiques

La présence de BAAR à l‟examen microscopique direct d‟au moins 2 frottis

d‟expectoration (ou tubage gastrique, lavage bronchoalvéolaire) est le signe d‟une

contagiosité maximale. En cas de négativité de l‟examen microscopique direct et de la culture

de l‟expectoration, la contagiosité peu être considérée comme négligeable. Un minimum de

trois échantillons successifs est requis pour affirmer cette négativité.

3.2. Caractéristiques radiologiques

La présence de cavernes est associée à un risque accru de transmission (inoculum

important).

95

3.2.1. Caractéristiques cliniques

Certaines manifestations cliniques sont associées à un risque accru de transmission :

- la forme pulmonaire de la tuberculose ;

- la laryngite tuberculeuse ;

- l‟intensité et la durée de la toux ;

- les expirations forcées spontanées (chants, cris) et provoquées par des manoeuvres

particulières (aérosols, kinésithérapie).

3.2.2. Traitement

La résistance à un seul antituberculeux de première ligne (ex. : l‟isoniazide) n‟a pas

d‟effet sur la contagiosité. A contrario, la multirésistance (résistance à la fois à l‟isoniazide et

à la rifampicine) allonge la période de contagiosité et, de ce fait, de transmission. En pratique,

on considère que la contagiosité, qui diminue de façon rapide, devient négligeable pour les

sujets contacts sains après 1 à 3 semaines quand le sujet ne tousse plus et n‟a plus de fièvre

sous traitement efficace et bien conduit. Le type de contacts entre le cas index et son

entourage. Les éléments à évaluer sont la proximité des personnes en contact avec le cas de

tuberculose contagieuse, et le temps passé au contact de ce cas. En effet, la durée d‟exposition

influence le risque de transmission, on sait que la moitié des microgoutellettes infectantes

reste dans l‟air 30 minutes environ après une toux. Ces éléments permettent de classer les

contacts en trois catégories :

- contact étroit : personnes habitant sous le même toit ou personnes partageant la

même pièce pendant de nombreuses heures par jour ;

- contact régulier : personnes partageant régulièrement le même lieu fermé ;

- contact occasionnel : personnes partageant occasionnellement le même lieu fermé.

Les membres de la famille vivant dans le même foyer que le cas contagieux sont

toujours classés dans la catégorie des contacts étroits et c‟est parmi eux que le dépistage sera

conduit en priorité.

2.3. L’environnement

La transmission du bacille tuberculeux s‟effectue exclusivement par voie aérienne, par

l‟intermédiaire d‟aérosols de mucus contenant des bacilles qui, en se desséchant, restent en

suspension dans l‟air. Tout facteur susceptible d‟influencer la concentration des bacilles dans

l‟air ambiant agira sur le risque de transmission. Les conditions les plus favorables sont

réunies dans un lieu fermé partagé par le malade contagieux et son entourage. Le premier

96

facteur à évaluer est le volume de ce lieu fermé : plus il est faible, plus la concentration est

grande. Dans une collectivité, il est recommandé de procéder à l‟évaluation des locaux, en

tenant compte des éléments suivants :

- les pièces fréquentées ou non par le malade contagieux ;

- la circulation de l‟air entre les pièces. L‟aération ou ventilation de la pièce avec l‟air

extérieur diminue la concentration des bacilles mais, pour qu‟elle soit efficace, elle doit

répondre à certains critères (notamment assurer un renouvellement suffisant de l‟air) et la

porte doit être maintenue fermée ;

- l‟existence d‟une pression positive dans la pièce où se trouve le cas contagieux

(pression supérieure à celle du couloir et des pièces avoisinantes) favorise la diffusion des

particules infectées à l‟extérieur de la pièce, surtout à l‟ouverture des portes ;

- les systèmes de ventilation en circuit fermé favorisent la dispersion des bacilles.

4) Stratégies d’investigations

4.1. Dans quelles situations entreprendre les investigations ?

Devant tout cas de tuberculose contagieuse nouvellement diagnostiqué, il faut

entreprendre une recherche des cas de tuberculose-maladie et de tuberculose–infection dans

l‟entourage. La priorité est de dépister et de traiter les cas secondaires (contaminés). Le

dépistage, à la recherche des cas secondaires, sera entrepris sans attendre les résultats de la

culture si l‟examen microscopique direct de l‟expectoration est positif ou s‟il existe de forts

arguments présomptifs et des personnes particulièrement vulnérables dans l‟entourage. Sinon,

il sera commencé dès la confirmation d‟une positivité à la culture de l‟expectoration du cas

index.

Dès l‟instant qu‟une tuberculose-infection récente ou une tuberculose extra-

pulmonaire (ganglionnaire, pleurale...) est prouvée, il convient de mettre en place une

stratégie d‟investigation visant à rechercher le contaminateur. Il est possible que les deux

stratégies (recherche de cas secondaires et recherche du contaminateur) doivent être conduites

simultanément, notamment dans une collectivité.

5) Investigations autour d’un cas de tuberculose - infection récente

Le dépistage du contaminateur (« source » d‟infection) est établi par la radiographie

thoracique. Le dépistage seraconduit suivant le même principe des cercles concentriques,

d‟abord parmi les membres de la famille ou, dans une collectivité, chez les personnes en

contact étroit avec le cas. Le traitement du contaminateur doit être institué immédiatement,

selon la démarche diagnostique et thérapeutique habituelle (voir chapitres correspondants).

97

Devant plusieurs cas de tuberculose-infection récente diagnostiqués dans une même

collectivité, le dépistage sera effectué également dans la catégorie des personnes en contact

étroit avec chaque cas. De plus, et avant de se livrer à un dépistage radiologique étendu, la

recherche d‟activités communes ou d‟appartenance à un groupe commun à ces cas doit être

conduite de façon approfondie, ce qui permettra d‟orienter éventuellement sur une

circonstance commune d‟infection. Lorsque le contaminateur est identifié, un dépistage est

conduit dans son entourage à la recherche d‟autres personnes éventuellement infectées.

6) Investigations autour d’un cas de tuberculose contagieuse

Les investigations réalisées dans l‟entourage familial et collectif doivent être

distinguées. Entourage familial (cf. Fig. 3). Toutes les personnes de l‟entourage, quel que soit

leur âge, doivent bénéficier d‟une IDR à la tuberculine, d‟une radiographie thoracique et

d‟une consultation médicale au temps initial du dépistage (T0). Un suivi pendant 18 mois est

nécessaire. Les examens à réaliser aux différents temps du dépistage sont précisées dans les

schémas suivants. Les enfants âgés de moins de cinq ans doivent être systématiquement pris

en charge par un pédiatre. Entourage collectif (cf. Fig. 4). Il s‟agit d‟abord de définir le degré

de proximité :

- pour l‟entourage étroit, le même protocole que pour l‟entourage familial est

appliqué ;

- pour l‟entourage régulier et occasionnel, le dépistage se fera par une IDR à T0 et

une à T3 mois

Figure 3 : Conduite à tenir dans l’entourage familial d’un cas de tuberculose

pulmonaire avec des BAAR à l’examen direct.

98

Figure 4 : Conduite à tenir dans l’entourage collectif d’un cas de tuberculose

pulmonaire avec des BAAR à l’examen direct chez un élève ou un enseignant.

99

2. ISOLEMENT AERIEN

Il fait partie des mesures à prendre en cas de tuberculose contagieuse (pulmonaire,

bronchique ou laryngée).

Ces mesures d‟isolement respiratoire sont à mettre en place dès la suspicion de

tuberculose respiratoire et ne sont interrompues que lorsque le diagnostic présomptif initial a

été écarté. La durée de l‟isolement est en moyenne de 15 jours, mais varie selon la réponse

clinique au traitement : amélioration de la toux, de l‟état général ; négativation des examens

de crachats ; intensité de l‟inoculum de départ (présence de cavernes) ; présence

d‟immunodéprimés.

Idéalement, la chambre devrait être en dépression : cette mesure étant souvent

difficile à mettre en oeuvre techniquement, c‟est surtout dans les services à risque élevé avec

patients à risque de multirésistance que l‟équipement de telles chambres avec SAS devrait être

envisagé.

Un masque de protection respiratoire doit être porté par toute personne entrant dans

la chambre. L‟efficacité du masque dépend de sa capacité de filtration et de son adhérence au

visage évaluée dans des conditions normalisées (norme EN 149). On doit choisir au

minimum un masque FFP1, au mieux FFP2 , surtout dans certaines situations à risque :

intubation, expectoration induite, tuberculose multirésistante. Une formation à leur utilisation

est indispensable.

3. LA VACCINATION

2.1. Historique du BCG et de la vaccination

Le BCG est un vaccin bactérien vivant qui dérive d‟une souche de Mycobacterium

bovis isolée par Nocard à partir d‟une lésion de mammite tuberculeuse présente chez une

vache, puis cultivée à partir de 1908 par Calmette et Guérin (d‟où le nom de Bacille de

Calmette et Guérin ou BCG). Ces bactériologistes effectuent de nombreux repiquages jusqu‟à

perte de virulence de la souche. Ils constatent que les jeunes bovins vaccinés, vivant au

contact d‟animaux tuberculeux, sont nettement plus résistants à la tuberculose que les non-

protégés. La première vaccination humaine a lieu en 1921 à la crèche de la maternité de

l‟hôpital de la Charité à Paris. À partir de 1924, praticiens et surtout dispensaires commencent

à vacciner, avec l‟aide de l‟Institut Pasteur. Calmette distribue alors sa souche de virulence

atténuée à de très nombreux bactériologistes qui repiquent celle ci, donnant naissance à des

centaines de souches « filles ». En 1927, Calmette menant une enquête dans 500 dispensaires

100

chez des enfants de 0 à 1 an rapporte une mortalité par tuberculose de 0,8 % chez les vaccinés

contre 24 % chez les sujets non vaccinés. L‟efficacité de ce vaccin est cependant largement

discutée, une partie de la communauté scientifique réfutant les preuves expérimentales et

épidémiologiques relatives à l‟innocuité et l‟efficacité du vaccin. Les pays se répartissent

rapidement entre ceux qui y sont hostiles (Grande-Bretagne, Australie, États- Unis), les pays

convertis (France et ses colonies, Roumanie, Russie, Grèce, Belgique, Pologne, etc.) et les

pays sceptiques (Allemagne, Suisse, Autriche, etc.).

Figure 5 : Arbre généalogique des différentes souches de BCG (source : Roland Brosch, Institut Pasteur).

En 1949, le « Premier congrès international du BCG » qui se tient à Paris, sous

l‟égide de l‟Institut Pasteur, conclut que le vaccin est le moyen le plus efficace de prévention

de la tuberculose. Le processus administratif est engagé et l‟obligation vaccinale est votée en

1950. Cette obligation légale n‟entraîne pas une généralisation rapide de la vaccination.

Durant les années 1960, les études menées dans plusieurs régions françaises montrent des

couvertures vaccinales à 6 ans variant entre 10 et 33 %. En 1997, elle atteint 95 % au niveau

national à cet âge. [123]

2.2. Le vaccin

Toutes les souches productrices du vaccin ont pour origine la souche préparée entre

1908 et 1921 par Calmette et Guérin. Il s‟agit d‟une souche vivante de Mycobacterium bovis

atténuée par 231 passages sur milieux de culture. Cette souche a été distribuée dans différents

laboratoires dans le monde. Les conditions d‟entretien et de maintien en culture variant entre

101

les laboratoires producteurs, plusieurs souches se sont différenciées jusque dans les années

1960-1965. À partir de ce moment, les techniques de lyophilisation permettant de conserver

les bactéries vivantes durant de très longues périodes se sont développées et un protocole a

défini la production des ampoules de bactéries lyophilisées constituant le lot de semence

secondaire à partir d‟une ampoule d‟un stock de semence primaire. Selon l‟Organisation

mondiale de la santé (OMS), les vaccins étaient produits en 2001 par 18 fabricants et sept

souches sont actuellement utilisées dans cette production. Selon les souches utilisées, la

concentration oscille entre 50 000 et 3 000 000 bacilles par dose pour la vaccination

intradermique. Les souches les plus utilisées sont les souches Copenhague (provenant en 1931

du 423e passage), Tokyo (culture envoyée de France en 1925) et Glaxo (dérivé du 1 077

e

passage de la souche Copenhague) ou Pasteur (clonée en 1961). Elles diffèrent entre elles par

leur thermostabilité, leur immunogénicité, mais aussi en fonction des processus industriels

mis en oeuvre par chaque producteur.

À partir de la fin 2005, le seul vaccin BCG disponible en France sera celui préparé

par le Statens Serum Institute (Copenhague) à partir de la souche danoise 1331, développée à

partir de la souche originelle de l‟Institut Pasteur (Figure.5). Ce vaccin n‟existe qu‟en

préparation pour administration par voie intradermique. La vaccination BCG par

multipuncture ne sera donc plus possible.

2.3. Administration du vaccin

L‟injection par voie intradermique se fait avec une aiguille courte biseautée de 25/0,5

mm à 26 gauge/0,45 mm. Le vaccin se présente sous forme lyophilisée, à conserver entre 2 et

8 °C. Il doit être reconstitué avec le solvant fourni lors de l‟utilisation. Sa contenance est de

10 ml. La dose vaccinale est de 0,1 ml, à partir de l‟âge de 1 an, et 0,05 ml en deçà. La

présentation du flacon correspond donc à 20 doses pour l‟enfant de moins de 1 an, 10 doses

au delà. Une fois reconstitué sous forme liquide, sa durée de conservation est limitée à 4

heures. Il est sensible à la lumière et doit être maintenu à l‟obscurité. Le site recommandé est

la partie postéroextérieure du bras, à l‟union du tiers moyen et tiers supérieur (à gauche de

préférence). L‟administration par voie intradermique doit conduire à la formation, au point

d‟injection, d‟un phénomène de « peau d‟orange ». Une papule indurée apparaît dans les 2 à 4

semaines qui suivent l‟injection, suivie d‟une pustule qui évolue en 6 à 8 semaines et qui

guérit durant le 3e mois, laissant une cicatrice au point d‟injection.

102

2.4. Contrôle de la réponse vaccinale

Ce contrôle appréciait l‟hypersensibilité retardée induite par le vaccin. Il s‟effectuait à

l‟aide d‟un test cutané à la tuberculine administré par voie intradermique (intradermoréaction

ou IDR) ou percutanée, effectué entre 3 et 12 mois après la vaccination.

La fréquence des contrôles avait été réduite en 1996, puisqu‟en cas de résultat positif, il

n‟y avait plus lieu d‟effectuer de nouveaux tests avant l‟âge de 11-13 ans. Depuis juillet 2004,

il n‟est plus recommandé de test tuberculinique à titre systématique, en particulier après la

vaccination BCG [124,125].

2.5. Contre-indications et effets indésirables du BCG

2.5.1 Contre-indications

Les contre-indications de la vaccination BCG ont été précisées dans l‟arrêté du 13

juillet 2004 [124].

Elles sont exceptionnelles et sont les suivantes :

- Contre-indications définitives : déficits immunitaires congénitaux ou acquis,

notamment dus au virus de l‟immunodéficience humaine (VIH) ;

- Contre-indications temporaires : dermatoses en évolution. Un enfant né de mère

infectée par le VIH présente une contre-indication au vaccin BCG aussi longtemps que la

preuve de sa non-infection par le VIH n‟a pas été faite.

Par ailleurs, la vaccination par le BCG n‟a pas lieu d‟être réalisée chez les sujets dont

l‟IDR à la tuberculine est positive, ni chez ceux qui ont déjà reçu un premier BCG, même en

cas d‟IDR négative.

2.5.2. Effets secondaires

La fréquence des incidents et accidents postvaccinaux est relativement faible.

Le plus souvent, on n‟observe pas d‟élévation thermique ni de modification de l‟état général à

la suite de la vaccination. Le seul stigmate est la cicatrice gaufrée dépigmentée au point

d‟injection. Une adénite inflammatoire dans le territoire ganglionnaire correspondant au site

de vaccination apparaît parfois, avec une fréquence variant avec l‟âge du vacciné et

l‟expérience du vaccinateur ; elle est parfois liée à une dilution insuffisante de la souche

vaccinale. On estime en général que la fréquence de cette adénite se situe entre 1 pour 1 000

et 5 % [126].

On considère qu‟une fréquence d‟adénopathies postvaccinales au-dessus de 0,5 % à

1% doit faire soupçonner une technique inappropriée. Cette adénite disparaît en quelques

103

semaines. Certains enfants (0,1 %), le plus souvent âgés de moins de 2 ans, présentent une

adénite suppurée qui peut se prolonger, voire se fistuliser. Ces adénites peuvent nécessiter une

incision et un traitement antibiotique. D‟autres complications peuvent exceptionnellement

survenir, telles que :

- lupus au site d‟injection (environ 1/200 000 enfants) ;

- ostéite à BCG (environ 1/1 000 000 enfants) ; elles se développent entre 4 mois et 12

ans après la vaccination.

Les épiphyses des os longs sont les plus touchées. Elles semblent être liées à une

souche particulière, la souche Gothenburg, utilisée dans le passé dans les pays scandinaves

[127].

La BCGite disséminée révèle un trouble grave de l‟immunité. Cette complication est

très sévère, parfois mortelle. Elle se retrouve, pour environ un tiers des cas, chez les enfants

présentant un déficit immunitaire combiné sévère (DICS), pour un autre tiers chez des enfants

présentant un déficit de l‟axe interleukine 12-interféron c, et pour le tiers restant chez des

enfants atteints d‟autres maladies génétiques actuellement non identifiées. L‟incidence des

DICS est estimée à environ un cas pour 100 000 naissances et le nombre total de BCGites est

estimé à une douzaine de cas par an en France. [128]

Au-delà de ces infections sévères, l‟analyse des données françaises de

pharmacovigilance recueillies durant ces cinq dernières années confirme le profil de sécurité

d‟emploi des deux vaccins utilisés en France (intradermique et multipuncture), à savoir une

prédominance d‟effets locaux postvaccinaux dont la majorité concerne des abcès au site

d‟injection (plus de 60 % de l‟ensemble des effets locaux rapportés après administration de

ces deux vaccins). L‟analyse de ces effets secondaires montre que, dans la majorité des cas,

ces effets sont liés à un mauvais usage (BCG administré à la place d‟un test tuberculinique)

ou à un surdosage (AFSSAPS).

3. EFFICACITE DU BCG CONTRE LA TUBERCULOSE (Résultats d’études)

Les évaluations concernant le BCG ont commencé durant la décennie 1930 et les

résultats obtenus jusque durant les années 1970 étaient très hétérogènes, allant d‟une efficacité

nulle, voire négative, à une efficacité de 80 %. À la suite de la grande enquête menée à

Chingleput en Inde, dans les années 1970, qui devait servir d‟étude de référence et qui avait

104

conclu à l‟inefficacité du BCG, de nombreuses études ont été réalisées, portant en particulier

sur la protection conférée par une vaccination BCG précoce contre la tuberculose de l‟enfant.

Deux métaanalyses publiées au début des années 1990 ont permis de confirmer

l‟efficacité du BCG dans la prévention des méningites et des miliaires tuberculeuses de

l‟enfant, avec un pouvoir protecteur estimé entre 64 % et 86 % selon le type d‟analyse. En

revanche, les estimations de l‟efficacité du BCG contre les formes pulmonaires étaient plus

hétérogènes. [129]

Une troisième méta-analyse, n‟ayant inclus que les études ayant porté sur la

vaccination des nouveau-nés et des nourrissons, a montré une protection contre l‟ensemble

des formes de tuberculose de l‟ordre de 50 %. [130]

Une des méta-analyses publiées a exploré les facteurs pouvant expliquer la variabilité

des estimations d‟efficacité du BCG selon les études. Dans les essais prospectifs, deux

facteurs expliquent à eux seuls la variabilité observée : la qualité des études et la distance vis-

à-vis de l‟équateur du lieu de l‟étude. [129]

Ce dernier facteur reflète vraisemblablement en grande partie la différence de

prévalence des mycobactéries de l‟environnement. En effet, un contact avec ces bactéries

offre un certain degré de protection qui, s‟il a lieu préalablement à la vaccination, diminue

d‟autant la protection conférée par l‟administration ultérieure du BCG. Une étude récente

comparant les réponses immunitaires à la vaccination entre des adolescents vivant au Malawi

et au Royaume-Uni conforte cette hypothèse. [186]

En tout état de cause, la protection conférée par le BCG entraîne essentiellement une

protection individuelle du sujet vacciné. En effet, le BCG protège contre les formes

extrapulmonaires de l‟enfant, qui ne sont pas des maladies contagieuses, et probablement dans

une certaine mesure contre les formes pulmonaires de l‟enfant, exceptionnellement

bacillifères. Ce vaccin n‟a donc pratiquement pas d‟impact sur la circulation du bacille

tuberculeux, liée à la fréquence de la tuberculose pulmonaire bacillifère de l‟adulte, forme sur

laquelle le BCG n‟est très vraisemblablement pas efficace. Il s‟agit donc d‟un vaccin que l‟on

peut qualifier d‟« égoïste », sans effet de protection collective, ce qui explique le peu de

différence dans les tendances épidémiologiques globales de la tuberculose entre des pays, a

priori relativement comparables, vaccinant ou ne vaccinant pas avec le BCG. Cependant, le

suivi de l‟épidémiologie de la tuberculose dans les pays qui ont décidé d‟interrompre la

105

vaccination BCG confirme l‟impact de cette décision sur l‟incidence de la tuberculose de

l‟enfant.

4. IMPACT EPIDEMIOLOGIQUE DE LA PRIMOVACCINATION BCG

Plusieurs publications relatent l‟impact d‟une modification de la politique de

vaccination BCG sur l‟épidémiologie de la tuberculose.

4.1. Expérience suédoise d’arrêt de la vaccination

En 1975, la Suède a décidé d‟interrompre la vaccination systématique des nouveau-

nés.

L‟incidence globale de la tuberculose a continué à décroître au même rythme après la

vaccination qu‟avant. Cependant, chez les enfants, une augmentation du nombre de cas a été

observée après 1975. L‟incidence de la tuberculose chez les enfants de moins de 5 ans est

passée de un cas pour 100 000 enfants pour les cohortes nées avant 1975 à 8,1 pour 100 000

pour celles nées entre 1975 et 1980. Cette augmentation a surtout porté sur les enfants nés de

parents étrangers chez qui l‟incidence a été multipliée d‟un facteur 15. Les autorités de santé

ont donc renforcé, au début des années 1980, la recommandation de vaccination des enfants à

risque élevé de tuberculose (essentiellement les enfants issus de familles venant de pays à

forte prévalence, qu‟ils soient nés en Suède ou à l‟étranger). Cette mesure a permis de réduire

l‟incidence de la maladie dans la cohorte des enfants nés entre 1981 et 1985 à quatre cas pour

100 000 enfants. En particulier, la diminution de l‟incidence de la tuberculose chez les enfants

ciblés par le BCG, concomitante d‟une augmentation de la couverture vaccinale dans cette

population, de 35 à 79 %, a permis d‟estimer l‟efficacité du BCG entre 62 et 85 %.

Cependant, à la fin des années 1980, malgré cette vaccination sélective, l‟incidence de la

tuberculose restait supérieure chez les enfants de parents étrangers à celle observée chez les

enfants de parents suédois.

4.2. Expérience tchèque d’arrêt de la vaccination

La vaccination BCG systématique des nouveau-nés a été interrompue dans une région

de la République tchèque en 1986 et remplacée par une vaccination sélective des enfants à

risque (enfants vivant au contact de malades tuberculeux ou enfants pour lesquels un suivi

tuberculinique régulier paraissait difficile). Comme en Suède, une augmentation de

l‟incidence de la tuberculose chez l‟enfant a été observée et l‟efficacité du BCG, calculée par

106

comparaison avec l‟incidence de la tuberculose chez l‟enfant dans le reste du pays, a été

estimée entre 65 et 80 %.

Cependant, le faible excès de cas observé, lié à l‟interruption de la vaccination

systématique, a été jugé par les auteurs comme étant compensé par le bénéfice apporté par la

possibilité d‟utiliser le test tuberculinique comme outil de diagnostic de l‟infection

tuberculeuse. [132]

4.3. Expérience allemande d’arrêt de la vaccination

En juin 1975, la vaccination BCG des nouveau-nés a été totalement interrompue en

République fédérale d‟Allemagne (RFA) alors qu‟elle était maintenue en République

Démocratique d‟Allemagne (RDA). À partir d‟août 1977, elle a légèrement repris mais la

couverture est restée inférieure à 10 %. Pendant la période du 1er

juin 1977 au 31 décembre

1978, à l‟issue d‟une surveillance active dans les deux pays, 57 cas de méningites

tuberculeuses ont été diagnostiqués en RFA pour une cohorte de naissances de 2,1 millions de

nouveau-nés alors qu‟en RDA, où la couverture des nouveau-nés était proche de 100 %,

aucune méningite tuberculeuse n‟a été notifiée pour une cohorte de naissances de 0,8 million

de nouveau-nés. Les auteurs insistent sur la similitude de la situation épidémiologique de la

tuberculose en 1975 entre les deux pays et de l‟accès et de la qualité des soins. Ils concluent à

l‟intérêt de la vaccination BCG dans la prévention des méningites tuberculeuses de l‟enfant,

même dans les pays de faible endémicité de tuberculose. [133]

4.4. Expérience irlandaise de diversité des politiques vaccinales BCG

Une comparaison des motifs d‟hospitalisation entre les comtés où la vaccination BCG

était pratiquée à la naissance et ceux où elle ne l‟était pas a été effectuée en Irlande pour la

période 1981-1989. Elle a montré un risque relatif (RR) de tuberculose de 3,8 (intervalle de

confiance [IC] 95 % : [1,7-8,9]) chez les enfants de moins de 15 ans pour les comtés ne

vaccinant pas à la naissance. La responsabilité de la vaccination dans la différence observée

était attestée par l‟absence de différence entre les deux types de comtés pour les taux

d‟incidence de la tuberculose au-delà de 15 ans, résultat en faveur de la comparabilité des

comtés vaccinant et ne vaccinant pas, quant à leurs caractéristiques sociodémographiques.

[134] Une seconde étude irlandaise a confirmé ces résultats : elle a montré un RR de présenter

une tuberculose, pour les enfants de moins de 15 ans vivant dans les comtés ne vaccinant pas

à la naissance par rapport à ceux vivant dans les comtés vaccinant, de 1,92 (IC95 % : [1,47-

2,4]) en 1986 et de 2,12 (IC95 % : [1,75- 2,58]) en 1991. À partir de cette étude, les auteurs

107

ont estimé à 650 et 550 respectivement en 1986 et 1991 le nombre de vaccinations BCG

nécessaires pour éviter un cas de tuberculose. [135]

5. AUTRES INTERETS DU BCG

5.1. Protection contre d’autres mycobactérioses

Le BCG a un pouvoir protecteur vis-à-vis des infections dues aux mycobactéries de

l‟environnement du groupe Mycobacterium avium-intracellulare (essentiellement des

adénites). Ces bactéries sont très répandues dans l‟environnement. Des arguments en faveur

de cet effet protecteur sont apparus en Suède et en République tchèque avec la constatation

d‟une augmentation importante de l‟incidence des adénites à Mycobacterium avium-

intracellulare chez les nourrissons après arrêt du BCG. En Suède, l‟incidence des infections à

mycobactéries atypiques est passée de 0,15 à 25 pour 100 000 enfants de moins de 5 ans avant

et après l‟interruption de la vaccination. La protection a été estimée à environ 85 % dans cette

tranche d‟âge. Un travail récent étudiant l‟influence éventuelle du BCG sur la prévention des

ostéomyélites survenant au cours des infections à Mycobacterium ulcerans (ulcère de Buruli),

infection fréquente en Afrique de l‟Ouest, a montré que dans cette maladie, les ostéomyélites

étaient significativement moins fréquentes chez les vaccinés (7,7 %) que chez les sujets sans

traces de BCG (33,3 %). [136] Enfin, un certain nombre d‟études sont en faveur d‟une

efficacité protectrice du BCG vis-à-vis de la lèpre (Mycobacterium leprae).

5.2. Autres utilisations du BCG

Un certain nombre de vaccins recombinants utilisant le BCG comme promoteur sont

en cours d‟expérimentation. Ils expriment des antigènes viraux (VIH, rougeole), des antigènes

bactériens (Bordetella pertussis, Borellia burgdorferi, Clostridium tetani, Listeria

monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, etc.) ou parasitaires (Leishmania, Schistosoma,

Plasmodium, Toxoplasma). Par ailleurs, des instillations intravésicales de BCG représentent

un des traitements de référence pour éviter la récidive et/ou la progression des tumeurs

superficielles de la vessie.

6. VERS DE NOUVEAUX VACCINS

Grâce à la mobilisation importante de nombreuses équipes, soutenue par l‟importante

mobilisation de fonds qu‟a entraîné le choix de la tuberculose comme une des trois priorités

108

mondiales en termes de lutte contre les maladies transmissibles, la recherche de nouveaux

vaccins contre la tuberculose s‟est considérablement accélérée au cours des dix dernières

années.

Les réponses immunitaires induites par le BCG ont été étudiées avec des modèles

animaux comme la souris, le cobaye et le macaque avant que ne débutent chez l‟homme des

essais cliniques. On sait depuis longtemps que la réponse humorale à elle seule ne protège pas

contre la tuberculose. En revanche, les réponses cellulaires jouent un rôle majeur. La réponse

cellulaire de type Th1 restreinte par le complexe majeur d‟histocompatibilité de classe II

(CMH II) est essentielle dans la protection. [137] Les réponses cytotoxiques restreintes par le

CMH I jouent aussi un rôle important. Les autres réponses, appelées jusqu‟à présent réponses

non conventionnelles, comme les réponses des cellules Tcd et les réponses restreintes par les

molécules CD1 induites et/ou dirigées contre des antigènes mycobactériens, existent après

infection ou vaccination par le BCG. Leur rôle dans la protection contre la tuberculose est en

cours d‟étude. [138] Des antigènes induisant une réponse cellulaire de type Th1 ont donc été

recherchés. Ceux qui étaient reconnus par des patients tuberculeux ou des sujets contacts ont

été criblés puis testés dans des modèles animaux. De nouveaux vaccins, plus efficaces que le

BCG dans des modèles animaux, sont maintenant disponibles pour des essais cliniques. Des

vaccins sous-unités, protéines ou poxvirus recombinants, pourraient être utilisés en

complément du BCG. Dans des études précliniques, une protection supérieure à la vaccination

par le BCG est observée si on utilise un protocole consistant en une première vaccination par

le BCG suivie d‟une vaccination par l‟un de ces nouveaux vaccins. [139] Ce type de protocole

est important parce que la vaccination BCG sera conservée dans les régions endémiques pour

la tuberculose.

Des souches atténuées de Mycobacterium tuberculosis ou des souches recombinantes

de BCG plus efficaces que le BCG ont également été obtenues au cours des dix dernières

années.

L‟évaluation de l‟innocuité de ces nouveaux vaccins vivants est en cours dans

plusieurs modèles animaux, y compris des modèles mimant une immunodépression. Ces

vaccins vivants, plus efficaces que le BCG dans les essais précliniques jusqu‟à présent

réalisés, pourraient être utilisés si les vaccins sousunités ne s‟avéraient pas prometteurs à

l‟issue des essais cliniques. [140] La vaccination classique avec le BCG pourra être maintenue

pour éviter les cas graves de maladie tuberculeuse de l‟enfant comme les méningites. Les

nouveaux vaccins interviendront en supplément du BCG pour augmenter l‟efficacité

vaccinale et il serait possible de concevoir des protocoles de stimulation par des protéines

109

recombinantes avec un adjuvant adéquat ou par des virus recombinants. Pour les populations

qui ne sont pas vaccinées par le BCG, une vaccination directe avec des virus recombinants ou

des protéines recombinantes pourrait être envisagée.

X. EPIDEMIOLOGIE

1) EPIDEMIE MONDIALE ET CHARGE MORBIDE

Près d‟un tiers de la population mondiale, soit deux milliards d‟individus, est infecté

par Mycobacterium tuberculosis et court le risque de contracter la maladie. Plus de huit

millions de personnes développent une tuberculose évolutive (TB) chaque année, et environ

deux millions en meurent [143].Plus de 90% du total mondial des cas de TB et des décès

survient dans les pays en développement où 75% des cas concernent le groupe d‟âge le plus

économiquement productif (15-54 ans).

Tableau 11 : Cas de tuberculose déclarés dans le monde selon la forme et la région en

2000 Région Population Nombre de cas Taux d‟incidence Nombre de nouveaux Taux d‟incidence des Pourcentage de

déclarés toutes toutes formes pour cas à frottis positifs frottis positifs pour nouveaux formes 100 000 habitants 100 000 habitants cas frottis positifs

Afrique 616 400 000 728 565 118,2 353 550 57,4 49 % Amérique 831 800 000 233 556 28,1 129 726 15,6 56 % Méditerranée 484 800 000 137 996 28,5 60 718 12,5 44 % Orientale Europe 873 600 000 369 935 42,3 92 927 10,6 25 %

Asie du 1 535 600 000 1 397 389 91,0 508 151 33,1 36 %

Sud-Est Pacifique 1 688 100 000 804 532 47,7 384 734 22,8 48 %

Occidental

Monde 6 030 300 000 3 671 973 60,9 1 529 806 25,4 42 %

110

Figure. 6 : Taux d’incidence de la tuberculose déclarée par pays, année 2000

C‟est en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud-Est que le taux de d‟incidence de la

tuberculose est le plus élevé, respectivement 118,2 et 91,0 pour 100 000 habitants

(Tableau.11, Figure.6). [149]

Actuellement, la tuberculose fait perdre en moyenne trois à quatre mois de travail à un

adulte, soit une perte de 20 à 30 % du revenu annuel du ménage et, en cas de décès, 15 années

de revenu [145].Outre ce coût économique catastrophique, elle a des effets négatifs indirects :

certains enfants doivent interrompre leur scolarité quand les parents sont atteints et certaines

femmes se retrouvent, une fois malades, abandonnées par leur famille.

La co-infection par le virus de l‟immunodéficience humaine (VIH) accroît

notablement le risque de développer la tuberculose. Les pays où la prévalence du VIH est

élevée, notamment ceux de l‟Afrique subsaharienne, enregistrent une forte augmentation du

nombre de cas de tuberculose, les taux d‟incidence notifiés y ayant doublé ou triplé dans les

années 90 [146].En 2006 Il y aurait plus de 80.000 cas dans tout le Congo contre 60.000 en

2002.Malgré le soutien des organisations internationales, la situation s'aggrave à cause de la

pauvreté, de la promiscuité, mais aussi de l'insécurité et combats, qui poussent les gens à se

déplacer, d'où plus de contamination.

Parallèlement, le développement des résistances multiples, dû à la mauvaise conduite

du traitement, pose un problème croissant qui préoccupe sérieusement de nombreux pays dans

le monde [147].

111

2) CAUSES DE LA CHARGE MONDIALE DE LA TUBERCULOSE

Les principales causes de la charge mondiale de la tuberculose sont les suivantes:

- La pauvreté et l‟écart grandissant entre les riches et les pauvres dans diverses populations,

par exemple dans les pays en développement ou dans les villes des pays développés où

vivent des groupes déshérités ;

- La négligence (dépistage des cas, diagnostic et traitement inadaptés) ;

- La désorganisation de l‟infrastructure sanitaire dans les pays en proie à une grave crise

économique ou à des troubles civils ;

- L‟impact de la pandémie de SIDA

3) LES PRINCIPALES RAISONS DE PERSISTANCE DE LA

TUBERCULOSE

Outre la pauvreté, la croissance démographique et les migrations, les principales

raisons de la persistance de la tuberculose sont les suivantes:

- Incapacité à mettre en place des services de diagnostic et de traitement accessibles,y

compris pour le traitement sous surveillance directe ;

- Inadéquation des schémas thérapeutiques et non-utilisation des schémas normalisés;

- Défaut de supervision et absence d‟un système de gestion de l‟information permettant une

évaluation rigoureuse des résultats du traitement des malades ;

- Réformes malencontreuses du secteur de la santé ayant eu pour effet de réduire le budget

des soins de santé et le financement des services de santé périphériques.

4) LA LUTTE ANTITUBERCULEUSE DANS LE MONDE

Le regain d‟intérêt pour lutter contre la tuberculose date de moins de 15 ans et a été

stimulé par une conjonction de différents facteurs parmi lesquels on peut citer : les épidémies

de multirésistance dans les grandes villes américaines au début des années 1990,

l‟augmentation du nombre de cas en liaison avec l‟épidémie du sida et la montée de la

pauvreté dans beaucoup de grandes villes, les études menées par la Banque mondiale et

l‟université de Harvard qui ont montré que la lutte contre la tuberculose était l‟une des actions

de santé les plus rentables. Des mécanismes de financement ont été récemment mis en place

pour appuyer les programmes de lutte dans les pays à faibles revenus :

112

- la Global Drug Facility qui est hébergée par le partenariat Halte à la tuberculose, lui-

même hébergé par l‟OMS et qui fournit gratuitement les médicaments antituberculeux

sous certaines conditions ;

- le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme dont la création a

été décidée lors d‟un sommet du G8 en juillet 2000 et qui commence à être opérationnel ;

- différentes coopérations bilatérales qui ont développé leur soutien à la tuberculose ainsi

que plusieurs ONG, notamment parmi celles qui s‟intéressaient initialement uniquement à

la lutte contre la lèpre ;

- le Green Light Committee qui a été créé pour faciliter l‟accès aux médicaments de

deuxième ligne.

Dans le domaine pharmaceutique, une Alliance mondiale pour le développement des

antituberculeux a été créée pour soutenir la recherche et le développement de nouveaux

produits afin de faire face à ce scandale : le dernier médicament utilisé à large échelle est la

rifampicine dont la découverte remonte à... 1965.

5) LA TUBERCULOSE EN EUROPE

Depuis le XIXe siècle, la mortalité et la morbidité tuberculeuse décroissent en Europe.

Dans les années 1950, cette baisse s‟est accélérée avec la découverte d‟antituberculeux

efficaces. Cependant, la tuberculose n‟est toujours pas une pathologie du passé. Elle reste un

problème de santé publique, trop longtemps négligé. [148]

Depuis 1995, le taux de notification a diminué de 15% en Europe de l‟Ouest, alors

qu‟il est en forte augmentation dans les pays situés en Europe de l‟Est (+ 57 %).

En 2000, l‟incidence de la tuberculose variait fortement selon 3 zones géographiques:

13 cas pour 100 000 habitants en Europe de l‟Ouest, 40 cas pour 100 000 en Europe centrale

et 90 cas pour 100 000 en Europe de l‟Est.

La prévalence de la résistance aux antituberculeux est un phénomène préoccupant en

Europe de l‟Est. Des taux alarmants de multirésistance sont relevés, notamment dans les pays

baltes où environ 10 % des nouveaux cas sont identifiés multirésistants.

6) LA TUBERCULOSE EN AFRIQUE

113

À partir de 1952, avec l‟apparition d‟une chimiothérapie efficace, le déclin de la

tuberculose était réel. Dans les pays industrialisés, le risque d‟infection déclinait de 10 à 15%

et le seuil d‟éradication était fixé à 2015-2030. Dans les pays en développement, le taux de

déclin était au maximum de 3% en Afrique sub-saharienne, du même ordre que le taux de

croissance démographique.

L‟Afrique subsaharienne qui représente en 2002 ,11% de la population mondiale a

notifié cette même année 24% des cas de tuberculose toutes formes et 26% des cas de

tuberculose pulmonaire contagieuse. L‟incidence estimée de la tuberculose contagieuse est de

62,6 pour 100 000 habitants en moyenne mondiale, en Afrique subsaharienne, elle atteint

149/100 000.

7) LA TUBERCULOSE EN FRANCE

Figure .7 : Taux d’incidence de la tuberculose maladie (pour 100 000 habitants),

France métropolitaine, 1972-2004

La situation épidémiologique française et son évolution récente ne sont pas aussi

préoccupantes (figure.7) [149] mais certaines caractéristiques épidémiologiques ont nécessité

ces dernières années la mise en place de recommandations pour que la maladie puisse être

mieux maîtrisée [150; 151]. En effet, comme partout en Europe de l‟Ouest [152], la

tuberculose demeure un problème de santé majeur pour certaines populations et dans des

zones géographiques limitées. [153]

En 2005, le nombre de cas de tuberculose déclarés en France était de 5374, soit 8,9

cas pour 100 000 habitants. Le taux de déclaration pour 100 000 était inférieur à 10 dans

toutes les régions françaises, à l‟exception de l‟Île-de-France et de la Guyane (taux

respectivement de 19,7/105 et 44,0/105). Des taux de déclaration élevés étaient observés dans

114

certains groupes de population comme les personnes nées à l‟étranger (41,5/105), en

particulier en Afrique subsaharienne (160/105) et celles arrivées depuis moins de deux ans en

France (251/105) ainsi que les personnes sans domicile fixe (214/105) et les personnes âgées

de 80 ans et plus (21,7/105). Les tuberculoses pulmonaires représentaient 73 % des cas

déclaré dont 79 % étaient contagieuses (cas pulmonaires à microscopie positive ou à culture

positive). [154]

La France est considérée comme un pays à faible incidence, néanmoins, les données

de surveillance témoignent de taux de tuberculose élevés dans certains groupes de population

et dans certaines zones géographiques, notamment les grandes villes. [155, 156]

8) LA TUBERCULOSE AU MAROC

Comme dans beaucoup de pays à revenu intermédiaire et a développement humain

moyen, la tuberculose demeure un problème majeur de santé publique au Maroc.

Le taux d‟incidence de la tuberculose à diminuer lentement dans la population

marocaine (Figure 8).

Entre 1996 et 2004 le taux de diminution était de 3,6% par an.

Figure .8 : Evolution de la tuberculose au Maroc de 1980 à 2005

En 2006, 26099 nouveaux cas de tuberculose toutes forme ont été dépistés, ce qui

correspond à un taux d‟incidence de 85 nouveaux cas pour 100.000 habitants [157]. 70% des

cas rapportés ont un âge compris entre 15 et 45 ans, dont 55 % des cas surviennent chez

l‟homme.

115

La tuberculose est particulièrement fréquente des les zones les plus urbanisées et les

plus peuplées du Maroc (figure 9).

Population par Km2

Figure 9 : Répartition géographique de la tuberculose (Maroc 2006)

Ce sont les populations des plaines à l‟Ouest de la chaîne montagneuse de l‟atlas qui

sont les plus affectées. L‟incidence dans certaines de ces régions, comme les plaines du Gharb

et du Saïss, est de l‟ordre de 140 nouveaux cas pour 100.000 habitants par an.(figure 10)

Population (103) Incidence pour 100 000 habitants

Figure.10 : Incidence de la tuberculose par régions (Maroc 2006)

Le risque de tuberculose est également élevé dans les grandes villes ; par exemple,

20% des nouveaux cas de tuberculose sont notifiés à Casablanca où l‟incidence peut dépasser

140 nouveau cas pour 100.000 habitants par an dans certaines de ses préfectures. En 2006 la

moitié (84%) des cas notifiés se trouve dans la zone métropolitaine de Casablanca, Rabat et

Tanger (figure.11) [158].

Cas

rap

po

rtés

po

ur

100

000

hab

itan

ts

116

Graphique .11 : Répartition géographique des cas de la tuberculose (Maroc 2006)

Partie II : ETUDE RETROSPECTIVE

DES NOUVEAUX CAS DE TUBERCULOSE

DANS LA PROVINCE DE KHENIFRA ENTRE

2002 ET 2006

117

I. INRODUCTION

La tuberculose est une maladie infectieuse évitable dont le poids en santé publique est

croissant à l‟échelon de la planète. L‟Organisation mondiale de la santé (OMS) considère en

effet que si la maladie n‟est pas maîtrisée au niveau mondial, la tuberculose risque d‟entraîner

35 millions de décès au cours des 20 prochaines années. [153]

74

67

6465

61,37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1998 1999 2000 2001 2002

Année

Inci

den

ce p

ou

r 10

0 00

0 h

abit

ants

Figure .1 : Évolution de la tuberculose à Khénifra de 1998 à 2002 (taux d’incidence

pour 100 000 habitants)

La situation épidémiologique récente et son évolution à Khénifra ne sont pas aussi

préoccupantes. Mais comme partout au Maroc, la tuberculose demeure, un problème de santé

majeur pour certaines populations et dans des zones géographiques limitées. L‟amélioration et

118

le renforcement de la surveillance épidémiologique sont indispensables à la mise en place de

mesures de contrôle et de prévention adaptées auprès des populations les plus touchées.

C'est dans cette optique que nous nous sommes proposés de mener une " étude

rétrospective des nouveaux cas de tuberculose déclarés au niveau de la province de Khénifra

dans le cadre de la déclaration obligatoire sur une période de 5 ans (2002-2006).

Notre étude porte sur 1473 nouveaux cas de tuberculose déclarés au niveau de la

province de Khénifra du 1 janvier 2002 au 31 décembre 2006.

A. PRESENTATION DE LA PROVINCE DE KHENIFRA

La province de Khénifra a été créée par le dahir N° 273416 du 14.8.1973 (14 Rajab 1394).

119

Figure.2 : Carte géographique de la province de Khénifra.

I .DONNEES GEOGRAPHIQUES

1-Les limites

La province de Khénifra est limitée :

120

Au nord par les provinces d‟EL HAJEB et de KHEMISSET.

Au sud par les provinces d‟ERRACHIDIA et de BENI -MELLAL.

A l‟est par les provinces de BOULMANE et d‟IFRANE.

A l‟ouest par la province de KHOURIBGA.

2-Superficie et densité :

La province de Khénifra est parmi les plus vastes du Royaume; en effet elle s‟étale

sur un rayon de plus de 300 km à partir de la limite avec la province de Khouribga et

d‟Errachidia.

La superficie de la province est de 12.320 Km2 avec une densité de 42,45

hab/Km2

3-Relief :

La province s‟intègre à la fois dans le haut Atlas et le moyen Atlas ce qui

Explique ses grandes étendues et son relief accidenté où s‟alternent les plateaux et les

montagnes avec des altitudes variées ( Jbel Ayachi, culmine à 3757 m d‟altitude et celui de

MOASKAR est à 3277m ).

Cet aspect physique particulièrement accidenté engendre des difficultés

d‟accessibilité aux localités enclavées, notamment durant les saisons pluvieuses.

4-Climat et végétation :

Le climat est continental avec des étés généralement chauds et secs sauf en haute

altitude où la fraîcheur est remarquable la température atteint en moyenne 26° maxi et 23

mini ; elle peut dépasser 40° pendant les mois de juillet et Août.

Des hivers rigoureux (Température – 5° à 2°) et pluvieux. La Pluviométrie varie

selon les régions entre 400 et 700mm en moyenne pour une année normale. Cette

combinaison de température et de pluviométrie est de nature à créer des conditions favorables

à des ceintures de végétation où succèdent des forêts de caroubiers, de Chène-verts, de

Chêne-Liège et de Cèdre.

II .DONNEES SOCIO-ECONOMIQUES ET CULTURELLES :

1-Données socio-économiques

121

Les principales ressources sont par ordre d‟importance :

L‟élevage et l‟agriculture

La Forêt

Les mines

Le commerce et l‟artisanat

a) L’élevage et l’Agriculture :

En milieu rural 78% de la population active s‟occupe de L‟élevage extensif et

d‟agriculture vivrière. La majorité des terres est de rendement médiocre parce que les sols

convenables sont peu étendus en raison du relief montagneux .L‟irrigation s‟est développée

sur les alluvions de quelques cours d‟eau le long des fleuves.

b) La forêt :

Les principales forêts de chêne vert sont situées dans les Zones semi-arides et parfois

humides. Cette variété se trouve également mélangée ave le chêne-liège, le cèdre, le génévier,

l‟Alfa et le tua.

c) Les mines :

Le sous sols de la province recèle des gisements variés à savoir, la Barytine, le plomb,

le zinc et l‟Antimoine.

d) Le commerce et l’Industrie :

Les principales ressources industrielles sont :

Une minoterie

Trois briqueterie

e) L’Artisanat :

L‟Artisanat à Khénifra est en effet riche en objets usuels ou Décoratifs (babouches,

bijoux en argent, produits de menuiserie et tapis).

2-Données socio-culturelles.

122

La population de la province est en majorité berbère. On trouve plusieurs fractions

d‟origine maraboutiques qui semblent avoir une certaine parenté avec les Alaouites aux

caïdats de Khénifra, Elkbab, kerrouchen et Tounfite. La population rurale pratique encore la

transhumance. Le taux d‟analphabétisme demeure relativement élevé en milieu rural.

III .DONNEES DEMOGRAPHIQUES (Année 2006)

1. Répartition de la population par milieu.

URBAINE RURALE ENSEMBLE

Effectif % Effectif % Effectif %

280.000 53,75 241.000 46,26 521.000 100

Il y‟ a lieu de signaler que la transhumance est peu fréquente.

Ce mouvement est maîtrisable, ne représente que 0,50 % de la population rurale et

ne pose aucun problème en matière de prise en charge.

2. Découpage Administratif

Municipalités Cercles Caïdats C.Rurales

03 03 12 35

IV. L’INFRASTRUCTURE SANITAIRE

1. Secteur public

123

a) Evolution de l’infrastructure sanitaire au niveau du R.S.S.B

Type

formation

sanitaire

Infrastructure sanitaire existe R.S.S.B Projets en cours réalisation

2006 2000 2005

C.S.U 9 10

- HOP. LOCAL à M‟RIRT

- HOP. DE SPECIALITE

À KHENIFRA

- HAMRIA

C.S.C 17 21

-AMALOU

-TANAFNITE

- AJDIR

C.S.C.A 12 13 -TIGHZA

D.R 21 24

-AOURACH

Total

59 68 8

Le nombre de formations sanitaires a connu une évolution appréciable, en

effet 09 établissements ont été construits de 2000 à 2005 soit une augmentation de 15,25 % .

Durant la même période d‟autres formations existantes ont été reconstruites, d‟autre part deux

formations sanitaires (1 CSC et 1 DR sont encours de constructions dans le cadre DRI/PMH

Tanafnite et Aourach.

b) Offre de soins par commune R.S.S.B – année 2006

COMMUNES NOM DE LA FORMATION TYPE F. NF.

124

Municipalité M‟Rirt

-M‟Rirt

-Tahajaouite

-Q.Administratif

-C.S.U

-C.S.U

-C.S.U

X

X

X

Municipalité Khénifra

-Hassan II khénifra

-Assaka

-Hamria

-Tiallaline

-Q. Administratif

-Hay Annassim

-C.S.U

-C.S.U

-C.S.U

-C.S.U

-C.S.U

-C.S.U

X

X

X

X

X

X

Municipalité de Midelt -Hassan II Midelt

-Souk Elhad

-C.S.U

-C.S.U

X

X

C.R Tighassaline -Tighassaline

-Timadghasse

-C.S.C.A

-D.R X

X

C.R Sidi Yahya ou Saad -Sidi Yahya ou Saad

-Tikajouine

-C.S.C

-D.R

X

X

C.R Sidi Lamine -Kaf N‟Sour

-Sidi Bouabad

-C.S.C.A

-D.R

X

X

C.R Sidi H‟cine -Lagouida -C.S.C X

C.R Sidi Amer -Sidi Amer -C.S.C X

C.R Ouaoumana -Ouaoumana

-Aourach

-C.S.C.A

-D.R

X

X

C.R My.Bouazza -My.Bouazza -C.S.C.A

X

C.R M .H. Zayani -Amalou I

-Amalou II

-C.S.C

-C.S.C

X

X

C.R Lehri -Lehri

-Taskarte

-C.S.C

-D.R

X

X

C.R Karouchen -Karouchen -C.S.C X

C.R Had Bouhssoussen

-Had Bouhssoussen

-Aouinate

-Sidi M‟Bark

-C.S.C

-D.R

-D.R

X

X

X

C.R El Kbab -El Kbab -C.S.C.A X

C.R El Borj -El Borj -C.S.C X

C.R Ait Saadali -Tamakaidoute -C.S.C X

C.R Ait Ishaq -Ait Ishaq -C.S.C.A X

C.R Aguelmous -Aguelmous

-Ait Kassou

-C.S.C.A

-D.R

X

X

C.R Aguelmam Azigza -Aregou -D.R X

Offre de soins par commune R.S.S.B – année 2006 – ( suite )

125

COMMUNES NOM DE LA FORMATION Type F. N.F

C.R. Sebt Ait Rahou -Sebt Ait Rahou

-Ait Boukhaou

C.S.C

D.R.

X

X

C.R.Oum Rabiaa -Tanafnite

-Ait Ouhaba

C.S.C

D.R. X

X

C.R El Hammam -El Hammam

-Bouchebel

D.R.

D.R.

X

X

C.R Ait Izdeg -Ait Izdeg C.S.C X

C.R Ait Ayach -Ait Oumghar C.S.C X

C.R Mibladen -Mibladen

-Taghzoute

C.S.C

D.R.

X

X

C.R Amersid

-Amersid

-Bouayach

-Zebzate

-Bertate

C.S.C

D.R.

D.R.

D.R.

X

X

X

X

C.R. Tanourdi -Tanourdi C.S.C X

C.R. Tizi N‟ghachou -Tizi N‟ghachou C.S.C X

C.R. Boumia -Boumia

-Boumia

C.SC.A

C.S.C

X

X

C.R. Aghbalou -Aghbalou

-Ait Ouahi Ouhakki

C.SC.A

D.R.

X

X

C.R Ait Ben Yaacoub -Tamayouste C.S.C X

C.R. Zaida -Zaida

-Ait Mouly

C.SC.A

D.R.

X

X

C.R Anemzi -Anemzi

-Tirghiste

C.SC.

D.R.

X

X

C.R. Agoudim -Agoudim

-Lougagh

C.SC.

D.R.

X

X

C.R. Sidi Yahya Ou

Youssef

-Bouadel

-Zaouia

C.SC.

D.R.

X

X

C.R . Itzer -Itzer C.S.C A X

C.R. Tounfite -Tounfite C.S.C A X

N.B.

F= Fonctionnelle

N. F. = Non fonctionnelle par manque du personnel

Il y a lieu de signaler que toutes les communes disposent d‟une formation

sanitaire.

2

5

ss

2

DR

CSU

CSCA

CSUA

CSC

HOPITAL

ANEMZI

SIDI YAHIA OU YOUSSEF

SIDI YAHYA OU SAAD AIT SAADELLI

AGOUDIM

AGHBALOU

TOUNFITE

AIT IZDEG

AMERSID

MIBLADEN

AIT AYACH

ZAIDA

AIT BEN YACOUB

ITZER

BOUMIA

TIZINGHACHOUEL KBABAIT ISHAQ

TANOURDIKERROUCHENTighassalineOUAOUMANA

LEHRI

MOHA OU HAMMOU ZAYANI

SIDI AMARSIDI LAMINE

SIDI HCINE

AGUELMAM AZEGZA

HAD BOUHSSOUSSEN EL BORJ OUM RABIA

EL HAMMAM

MOULAY BOUAZZA

AGUELMOUS

SEBT AIT RAHOU

M'RIRT

Midelt

Khénifra

PROVINCE DE KHENIFRAINFRASTRUCTURE SANITAIRE PAR COMMUNE

Province de Boulmene

Province de Beni-Mellal

Province de

Province d'Ifran

Province de Khmisset

Khouribga

Province d'Errachidia

126

Figure 3 : Province de Khénifra - infrastructure sanitaire par commune

c) Les services d’appui

Laboratoires de L.A.T : 4

127

Laboratoires de L.A.P : 2

Le laboratoire de diagnostic épidémiologique est incorporé dans le

laboratoire d‟analyses biologiques.

Le CDST est incorporé au niveau du CSU TIALLALINE

Pharmacie provinciale et magasins.

d) Stratégie de la couverture sanitaire

Au niveau de la province de Khénifra on distingue deux modes de couverture :

Le mode fixe : il couvre 280.000 habitants

Le mode mobile : itinérance et équipe mobile, ce mode couvre 241.000 habitants.

En général, la couverture sanitaire de tout le territoire reste difficile par :

- Le manque de personnel

- L‟étendue et le terrain accidenté de la province.

- Les moyens de mobilité inadéquats.

- Aussi, le nombre de Sous Secteurs d‟ itinérance s‟élève à 73 avec 17 infirmiers

itinérants à plein temps et 27 à mi-temps

- Concernant les effectifs du personnel, il convient de relever qu‟ils sont inférieurs

aux normes préconisées. La pénurie en infirmiers est manifeste ceci se répercute

négativement sur le fonctionnement normal des formations sanitaires d‟autant

plus que dix ne sont pas opérationnelles.

e) Ressources humaines

e – 1) Ratios par réseau

Nombre de

médecins

Nombre

d’infirmiers

Ratio –Habitants/

Médecins

Ratio –Habitants /

Infirmiers

RSSB * CHP RSSB * CHP RSSB Provincial RSSB Provincial

44

36

269

214

11818

6882

2020

1063

N.B : RSSB * = RSSB + Chefferie de la délégation provinciale

e – 2) Principaux indicateurs de desserte (Public + Privé)

128

Principaux indicateur de dessertes Provincial Régional National

- Nombre d‟habitants par établissement de

soins de santé de base (fonctionnels).

-Nombre d‟habitants par cabinet de

consultation privé

-Nombre d‟habitants par lit hospitalier

-Nombre d‟habitants par médecin

Nombre d‟habitants par infirmier

-Nombre d‟habitants par chirurgien dentiste

-Nombre d‟habitants par pharmacie

8983

19370

1416

5077

1069

74715

7068

8614

10648

844

2565

758

33109

8119

12331

5139

891

1926

1083

13530

5652

En cas où les formations sanitaires fermées seraient fonctionnelles ce ratio

passerait à 7924 habitants/formation.

2. Secteur privé

- 03 cliniques d‟une capacité litière de 43 lits

- 01 Maison d‟accouchement avec 04 lits

- 02 Laboratoires médicaux

- 29 Cabinets médicaux

- 06 Chirurgiens dentistes

- pharmacies et dépôts de pharmacie

V. INFRASTRUCTURE EN MATIERE DE TUBERCULOSE

Les formations sanitaires de base au Maroc regroupent un ensemble de structures

assurant les soins ambulatoires pour une population déterminée (en gris dans le tableau (6.1)).

A ce niveau, il n‟existe ni laboratoire de microscopie ni appareil de radiologie ni

hospitalisation. Le personnel prescrit quelques médicaments essentiels, accessibles à la

population à un prix abordable, et permettant de traiter les maladies les plus courantes de

façon ambulatoire.

129

Le centre de santé et le dispensaire sont reliés à des structures de référence de niveau

plus élevé: (i) centres de santé intégrés de types 1 ou 2 pour le diagnostic microscopique de la

tuberculose pulmonaire; (ii) le centre de santé intégré de type 3 (CSI.3), et le centre de

diagnostic spécialisé de la tuberculose (CDST) pour le diagnostic et la prise en charge de

l‟ensemble des maladies respiratoires et qui se situent à proximité de l‟hôpital provincial ou

préfectoral.

Tableau V.1 : Types de formations sanitaires existants au Maroc.

EFR + : débitmètre de pointe

EFR ++ : débit mètre de pointe et spirographe

Lits d‟hospitalisation + : intégrés au service de médecine

Lits d‟hospitalisation ++ : service hospitalier spécialisé

Support d‟information + : fiche individuelle de traitement

Support d‟information ++ : registre TPM+ JT

Support d‟information +++ : registre de CDST

CDST : Centre de diagnostic spécialisé de tuberculose

Centres de santé intégrés de type 1 :

- MOLAY BOUAZZA

- MRIRT

Centres de santé intégrés de type 3 :

- MIDELT

130

Centre de Diagnostic Spécialisé de Tuberculose (CDST) :

- TIALLALINE à Khénifra

Hôpital provincial de Khénifra : hospitalisation des malades dans le service de

pneumophtysiologie (un pneumophtisiologue + un seul animateur de tuberculose).

Figure 4 : Infrastructure en matière de la tuberculose dans la province de Khénifra

II. MATERIEL ET METHODES

131

Les paramètres que nous avons étudiés sont les suivants :

- Evolution de l‟incidence de la tuberculose durant les cinq années de l‟étude

- Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon la forme

- Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon les tranches d'âge

- Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon le sexe

- Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon les résultats du

traitement

- Répartition géographique des nouveaux cas de tuberculose signalés en 2004

- Evolution de la couverture vaccinale par BCG durant la période de l‟étude.

1. Matériel de l’étude

Le matériel de l‟étude est constitué de :

Les dossiers des malades tuberculeux pris en charge à la province de Khénifra durant

la période s‟écoulant entre le 1 janvier 2002 et le 31 décembre 2006.

Les fiches de renseignement fournies par les responsables de la Lutte Anti-

Tuberculeuse (LAT) à Khénifra.

Le registre de déclaration des nouveaux cas de Tuberculose de la province de

Khénifra.

Des entretiens avec le personnel de la santé de la province. Notamment les

responsables du Programme de Lutte Anti-Tuberculeuse :

- Personnel du service de pneumo-phtisiologie de l‟hôpital provincial de Khénifra ;

- Personnel du Centre de Diagnostic Spécialisé de Tuberculose ou CDST

« Tiâllaline » ;

- Personnel de la Direction d‟Epidémiologie et de la Lutte contre les Maladies de

Rabat.

La revue de la littérature.

2. Méthodes d’études

Nous nous sommes basés sur les éléments suivants :

132

- Le comptage des nouveaux cas.

- La répartition des nouveaux cas selon : âge, sexe, lieu de résidence.

- Les localisations de la Tuberculose : Pulmonaire, extrapulmonaire

- La qualité de la prise en charge des malades : L‟instauration et le suivi du traitement.

- Les éléments du dépistage : La radiographie pulmonaire, IDR, la bacilloscopie.

- Les éléments de prévention : BCG.

Les données recueillies ont été exploitées et transformées en graphiques puis analysées

afin d‟en tirer le maximum d‟informations pouvant aider les décideurs. Notamment les

responsables de la lutte anti-tuberculeuse au niveau de la province de Khénifra.

REMARQUE :

Nous avons remarqué un manque dans les informations épidémiologiques, nous citons

dans ce sens :

- Le manque de résultats détaillés sur la surveillance du traitement (Consultation,

contrôle, bacilloscopie de contrôle) ;

- Le manque d‟informations précises sur la situation épidémiologique dans les

collectivités fermées.

- La fermeture de deux centres de santé intégrés de type 1 (My Bouâzza et Mrirt)

pendant environ une année (manque de personnel responsable de la Lutte Anti-

Tuberculeuse).

III. RESULTATS

1. Incidence épidémiologique

133

C‟est le nombre de nouveaux cas de tuberculose dans l‟année considérée, rapporté à

la population moyenne soumise au risque.

Tableau I : Taux d’incidence pour 100 000 habitants et nombre de nouveaux cas

de tuberculose déclarés à Khénifra (2002-2006)

Année Population

théorique x103

Nbr de nouveaux

cas déclarés

Incidence pour

100 000 habitants

2002 523000 321 61,37

2003 523000 269 52,00

2004 523000 280 52,63

2005 515000 284 55,14

2006 521000 319 61,22

61,37

52

52,63

55,14

61,22

46

48

50

52

54

56

58

60

62

64

2002 2003 2004 2005 2006

Année diagnostique

Tau

x p

ou

r 100 0

00 h

ab

itan

ts

Graphique I : Evolution des taux d’incidence des nouveaux cas de tuberculose déclarés à

Khénifra entre 2002 et 2006

2. Etude de la tuberculose toute forme (TTF)

Tableau II : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP)

134

et le caractère bacillifère des lames de bacilloscopie - Province de Khénifra (2002 - 2006)

57%

43%

% de TP

% de TEP

Graphique II : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP) -

Province de Khénifra (2002-2006)

Formes

Année

TP TEP

TOTAL TPM+ TPM0

PIT Autres TEP TPM0C+ TPM0C0

Nbr % Nbr % Nbr % Nbr % Nbr %

2002 140 43,61 27 8,41 0 0 3 0,93 151 47,04 321

2003 129 47,95 28 10,41 3 1,16 0 0 109 40,52 269

2004 131 46,79 9 3,21 19 6,79 3 1,07 118 42,14 280

2005 132 46,48 1 0,35 23 8,10 4 1,41 124 43,66 284

2006 150 47,02 8 2,51 37 11,60 3 0,94 121 37,93 319

135

TPM+

45%

TPM0C+

5%TPM0C0

7%

PIT

1%

Autres TEP

42% TPM+

TPM0C+

TPM0C0

PIT

Autres TEP

Graphique II’: Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP)

et le caractère bacillifère des lames de bacilloscopie – province de Khénifra (2002-2006)

Tableau III : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon les tranches d’âge -

Province de Khénifra (2002 - 2006)

Année

Tranches

d’âge (Années)

2002 2003 2004 2005 2006 Total %

000-004 3 0 4 1 1 9

04,14 005-009 4 6 4 8 0 22

010-014 9 8 4 4 5 30

015-024 71 53 55 60 78 317

60,83 025-034 82 70 69 50 77 348

035-044 41 42 44 45 59 231

045-054 32 33 37 36 37 175

35,03 055-064 40 31 17 37 34 159

> 065 39 26 46 43 28 182

TOTAL 321 269 280 284 319 1473 100

136

9

2230

317

348

231

175

159

182

0

50

100

150

200

250

300

350

400

000-004 005-009 010-014 015-024 025-034 035-044 045-054 055-064 >065 Ans

Tranche d'âge

No

mb

re d

e n

ou

veau

x c

as

nbr nouveaux cas

Graphique III-a : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon les tranches

d’âge - Province de Khénifra (2002 - 2006)

0-14 Ans

4%

15-44 Ans

61%

45 ans <

35%

0-14 Ans

15-44 Ans

45< Ans

Graphique III-b : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon les trois groupes

d’âge - Province de Khénifra (2002-2006)

137

Tableau IV : Répartitions des nouveaux cas de TTF déclarés selon le sexe

- Province de Khénifra (2002-2006)

Sexe

Année

Masculin Féminin

Total

Nbr % Nbr %

2002 159 49,53 162 50,47 321

2003 148 55,02 121 44,98 269

2004 159 56,79 121 43,21 280

2005 160 56,34 124 43,66 284

2006 182 57,05 137 42,95 319

Sexe masculin

55%

Sexe féminin

45%

Sexe masculin

Sexe féminin

Graphique IV : Répartitions des nouveaux cas de TTF déclarés selon le sexe -

Province de Khénifra (2002-2006)

138

3. Etude de la tuberculose pulmonaire (TP)

Tableau V : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon les tranches d’âge -

Province de Khénifra (2002-2006)

06

14

175

217

127

96 97

105

0

50

100

150

200

250

0-4 5-9 10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >65 Ans

Trache d'âge

No

mb

re d

e n

ou

veau

x c

as

Graphique V : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon les tranches d’âge -

Province de Khénifra (2002-2006)

Année

Tranches

d’âge (Années)

2002 2003 2004 2005 2006 Total %

0-4 0 0 0 0 0 0

2,39 5-9 1 2 1 2 0 6

10-14 5 6 0 1 2 14

15-24 36 28 32 31 48 175

61,93 25-34 43 45 45 32 52 217

35-44 22 30 21 22 32 127

45-54 13 20 21 20 22 96

35,56 55-64 25 15 11 22 24 97

> 65 22 14 28 26 15 105

TOTAL 167 160 159 157 195 838 100

139

Tableau VI : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon le sexe -

Province de Khénifra (2002-2006)

Sexe masculin

57%

Sexe féminin

43%

Sexe masculin

Sexe féminin

Graphique VI : Répartition des nouveaux cas de TP déclarés selon le sexe -

Province de Khénifra (2002-2006)

Sexe

Année

Masculin Féminin

Total

Nbr % Nbr %

2002 88 52,69 79 47,30 167

2003 93 58,13 67 41,87 160

2004 95 59,75 64 40,25 159

2005 85 54,14 72 45,86 157

2006 116 59,49 79 40,51 195

140

Tableau VII : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon le caractère bacillifère

des lames de bacilloscopie - Province de Khénifra (2002-2006)

Forme

Année

TP

Total TPM+ TPM0

TPM0C+ TPM0C0

Nbr % Nbr % Nbr %

2002 140 43,61 27 8,41 0 0 167

2003 129 47,95 28 10,41 3 1,16 160

2004 131 46,79 9 3,21 19 6,79 159

2005 132 46,48 1 0,35 23 8,10 157

2006 150 47,02 8 2,51 37 11,60 195

TPM+

81%

TPM0C+

9%

TPM0C0

10%

TPM+

TPM0C+

TPM0C0

Graphique VII : Répartition des nouveaux cas de TP déclarés selon le caractère

bacillifère des lames de bacilloscopie - Province de Khénifra (2002-2006)

141

4. Etude de la primo-infection tuberculeuse : PIT

Tableau VIII : Répartition des cas de primo-infection tuberculeuse déclarés selon la

fréquence annuelle - Province de Khénifra (2002-2006)

Forme

Année TTF PIT %

2002 321 3 0,93

2003 269 0 0

2004 280 3 1,07

2005 284 1 0,35

2006 319 3 0,94

5. Etude de la tuberculose extra-pulmonaire : TEP

Tableau IX : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon la fréquence

annuelle - Province de Khénifra (2002-2006)

Forme

Année TTF TEP %

2002 321 151 47,04

2003 269 109 40,52

2004 280 118 42,14

2005 284 126 44,36

2006 319 121 37,93

142

Tableau X : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon les tranches d’âge -

Province de Khénifra (2002-2006)

Année

Tranches

d’âge (Années)

2002 2003 2004 2005 2006 Total %

0-4 3 0 4 1 1 9

6,6 5-9 3 4 3 7 0 17

10-14 4 2 4 2 3 16

15-24 35 26 23 29 30 143

59,18 25-34 39 24 24 18 25 130

35-44 19 12 23 23 27 104

45-54 19 13 16 16 15 79

34,22 55-64 15 16 6 15 10 62

> 65 17 12 18 17 13 77

Total 154 109 121 128 124 637

9

17 16

143

130

104

79

62

77

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0-4 005-009 010-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >65 Ans

Tranche d'age

No

mb

re d

e n

ou

veau

x ca

s

Graphique VIII : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon les tranches d’âge -

Province de Khénifra (2002-2006)

143

Tableau XI : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon le sexe - Province de

Khénifra (2002-2006)

Sexe

Année

Masculin Féminin Total

Nbr % Nbr %

2002 68 45,03 83 54,97 151

2003 55 50,46 54 49,54 109

2004 61 51,69 57 48,30 118

2005 76 61,29 48 38,71 124

2006 66 54,55 55 45,45 121

Sexe masculin

48%

Sexe féminin

52%

Sexe masculin

Sexe féminin

Graphique IX : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon le sexe - Province

de Khénifra (2002-2006)

144

Tableau XII : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon la localisation et la

forme - Province de Khénifra (2002-2006)

Année

Localisation 2002 2003 2004 2005 2006 Total %

Pleurale 56 62 74 75 83 350 56,73

Méningée 2 0 1 0 1 4 0,65

Ganglionnaire 42 18 15 16 17 108 17,50

Ostéo-Articulaire 6 5 7 10 7 35 5,67

Péritonéale 16 4 8 5 6 39 6,32

Péricardique 5 1 5 6 4 21 3,40

Cutanée 2 4 1 2 1 10 1,62

Hépatique 0 0 0 0 0 0 0

Urogénitale 3 4 2 3 2 14 2,27

Intestinale 8 1 0 1 0 10 1,62

Miliaire 0 0 0 0 0 0 0

Primo-infection 3 0 3 1 3 10 1,62

Autres 1 5 5 5 0 16 2,59

145

350

108

39 35

2114 10

4

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Pleurale Ganglionnaire Péritonéale Ostéo-Articulaire Péricardique Urogénitale Cutanée Méningée

Localisation et forme

No

mb

re d

e c

as

Graphique X: Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon la localisation et la

forme -Province de Khénifra (2002-2006)

6. Prise en charge thérapeutique des malades

Tableau XIII : Répartition des malades selon le résultat du traitement

- province de Khénifra (2002-2006)

Année Devenir

des malades

2002

2003 2004 2005 2006 Total %

Rechutes 12 9 14 17 16 68 4,6

Abondons 1 3 3 6 10 23 1,6

Abondons récupérés 2 2 3 3 9 19 1,3

Transfert « in » 15 25 22 22 31 115 7,8

Transfert « out » 21 19 23 21 29 113 7,7

Echecs 13 7 14 10 13 57 3,9

Décès 1 0 3 2 0 6 0,4

Nouveaux cas 321 269 280 284 319 1473 100

146

Tableau XIV : Répartition des nouveaux cas de tuberculose déclarés selon le lieu de

résidence (Quartier/Commune) - province de Khénifra (2002 - 2006)

Année

Région 2003 2002 2004 2005 2006

Khénifra Hassan II 31 26 30 29 31

Hamria 22 27 26 15 28

Quartier

administratif 8 18 12 15 20

M .H. Zayani 29 48 23 43 30

Aguelmous 15 19 21 23 28

Kaf N’Sour 10 13 13 8 16

Ait Ishaq 18 19 19 14 24

El Kbab 11 20 15 9 14

My Bouâzza 19 23 26 26 24

MRirt 39 32 38 46 39

Midelt 15 16 10 19 8

Souk al had 12 13 12 9 12

Ait Izdeg 0 3 5 3 2

Itzer 8 5 2 3 3

Boumia 7 12 15 8 10

Tounfite 9 7 8 5 8

Total 269 321 280 284 319

147

Tableau XV : Distribution des nouveaux cas de tuberculose déclarés selon le taux

d’incidence géographique - province de Khénifra (2004)

Région Nombre de

nouveaux cas Population

Incidence pour

100000 habitants

Khénifra Hassan II 30 37054 80,96

Hamria 26 34170 76,09

Quartier administratif 12 23260 51,59

M .H. Zayani 23 47568 48,35

Aguelmous 21 40470 51,89

Kaf N’Sour 13 21107 61,59

Ait Ishaq 19 39018 48,69

El Kbab 15 36533 41,06

My Bouâzza 26 29594 87,85

MRirt 38 64168 59,21

Midelt 10 25201 39,68

Souk al had 12 39248 30,57

Ait Izdeg 5 11077 45,13

Itzer 2 24511 8,16

Boumia 15 27461 54,62

Tounfite 8 22561 35,46

Total 280 523001 -

148

(2004)

Figure XI : Distribution des nouveaux cas de tuberculose déclarés selon le taux

d’incidence géographique –Province de Khénifra (2004)

149

IIX. DISCUSSION ET RECOMMANDATIONS

1. Incidence épidémiologique

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (I) et illustrés par le graphique (I),

nous constatons que :

Le taux d‟incidence des nouveaux cas tuberculose déclarés au niveau de la province de

Khénifra a fait une nette diminution entre 2002 et 2003 en passant de 61,37 pour 100 000

habitants en 2002 à 52 pour 100 000 habitants en 2003.

Les éléments disponibles ne permettent pas de conclure sur les explications possibles

de cette diminution plus importante des cas, mais il est fort probable que cette diminution

massive et limitée dans le temps soit plus liée à un biais de surveillance qu’à une baisse réelle

du nombre de cas. En effet, il a été rapporté par des responsables de la Lutte Antituberculeuse

que le centre de santé intégré de My Bouâzza et celui de Mrirt étaient non fonctionnels durant

cette année (manque dans le personnel).

A partir de 2003 ce taux fut augmenté progressivement avec le temps en passant

de 52 pour 100 000 habitants en 2002 à 61,22 pour 100 000 habitants en 2006.

Cette augmentation peut être expliquée par :

- Le recrutement de nouveaux responsables de la LAT au niveau du CSi de My

Bouâzza et celui de Mrirt qui étaient (selon des responsables de la LAT) non

fonctionnels ;

- La concentration de personnes à risque vivant dans la ville et dans les collectivités

fermées ;

- Dégradation des conditions socio-économiques touchant plus particulièrement

certaines populations ;

- La grande mobilité des habitants de la province (voyages répétés vers les régions à

forte endémie tuberculeuse).

À titre de comparaison, ces taux signalés au niveau de la province de Khénifra, sont :

- Inférieurs à ceux déclarés à l‟échelle nationale durant cette même période (98,1

pour 100000 habitants en 2002, 87,4 en 2004 et 85,0 en 2006) (Annexe 5) ;

150

- Inférieurs à ceux déclarés au niveau de la préfecture de Marrakech durant cette

même période (90,57 pour 100000 habitants en 2002, 80,99 en 2003 et 69,45 en

2005) ; 158

- Inférieurs à ceux déclarés au niveau de la province de Kénitra durant cette même

période (121,74 pour 100000 habitants en 2002, 109,24 en 2003 et 99,92 en

2004). 158

2. Etude de la tuberculose toute forme (TTF)

2-1 Répartition des cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP)

Durant la période 2002-2006, 1473 nouveaux cas on été déclarés au niveau de la

province de Khénifra. Leur répartition selon la forme montre que le poumon est la

localisation la plus fréquente de la tuberculose puisqu‟il représente 57% des cas (tableau (II)

et graphique (II)).

Viennent en deuxième position les formes extrapulmonaires de tuberculoses qui

représentent environ 43% et en dernière position la primo-infection tuberculeuse qui ne

représente que < 1%.

Ces résultats déclarés au niveau de la province de Khénifra, sont proches de ceux

déclarés à l‟échelle nationale durant cette même période (2002-2006) 158, dont :

- La tuberculose pulmonaire représentait 53,9% de l‟ensemble des nouveaux cas de

tuberculose déclarés en 2002, 55,5% en 2004 et 54,9% en 2006.

- La tuberculose extrapulmonaire représentait 46,13% de l‟ensemble des nouveaux

cas de tuberculose déclarés en 2002, 44,53% en 2004 et 45,07% en 2006.

- La primo-infection représentait 2,68% de l‟ensemble des nouveaux cas de

tuberculose déclarés en 2002, 1,9% en 2004 et 2,12% en 2006.

2-2 Répartition des nouveaux cas de TTF selon l’âge

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (III) et illustrés par les graphiques

(III-a, III-b), nous constatons que :

La tuberculose touche toutes les tranches d‟âge. Cependant, l‟ampleur de l‟atteinte

diffère d‟une tranche d‟âge à l‟autre :

151

Le groupe d‟âge 0-14 ans : Est le moins touché avec un pourcentage de 4,14% :

- La tranche d‟age 0-4 ans (0,61%), est la moins touchée dans ce groupe, la maladie

résulte le plus souvent d‟une contamination familiale, ce taux peut être expliqué

par le taux de couverture vaccinale (par BCG) élevé au niveau de la province. En

effet ce taux ne cessait d‟augmenter avec le temps en passant de 86% des

naissances vivantes en 2002 à 94% en 2006 (voir annexe 2).

- La tranche d‟âge 5-9 ans (1,49%), où la tuberculose peut résulter en plus de la

contamination familiale, d‟une contamination en maternelle ou en école primaire.

- La tranche d‟âge 10-14 ans (2,04%), est la plus touchée dans ce groupe, ceci

pourrait être dû à la fréquentation des établissements d‟enseignement du premier et

du second cycle, ainsi que certaines collectivités.

Le groupe d‟âge 15- 44 ans : Est le plus touché par la tuberculose avec un pourcentage

de 60,83%. Ceci pourrait être du à une diversité d‟activités dynamique qui caractérise ce

groupe (études en collège lycée et universités, travail collectif, fréquentation du club

sportifs….). En plus, ce groupe est le plus concerné par le VIH, d‟où la nécessité de

l‟obligation de la sérologie VIH chez les tuberculeux.

Le groupe d‟âge > 45 ans : Représente 35,03% de l‟ensemble des nouveaux cas de

tuberculose déclarés durant cette période, donc c‟est le deuxième groupe touché par cette

maladie et où elle résulte le plus souvent d‟une réactivation endogène.

Ces résultats déclarés au niveau de la province de Khénifra sont très proches des

données nationales durant la même période de l‟étude (voir Annexe 5). 158

2-3 Répartition de la TTF selon le sexe :

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (IV) et illustrés par le graphique (IV),

nous constatons que :

Le sexe masculin est le plus touché, il représente 55% de l‟ensemble des nouveaux cas

de tuberculose identifiés. Ceci pourrait être dû au faite que le sexe masculin est plus actif et a

plus accès au dépistage.

A titre de comparaison nous signalons que :

152

- Les données nationales durant la même période 57% sont très proches de celles

enregistrés au niveau de la province de Khénifra. 158

3. Etude de la tuberculose pulmonaire (TP)

3-1 Répartition des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire selon l’âge

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (V) et illustrés par le graphique (V),

nous constatons que :

La tuberculose pulmonaire intéresse toutes les tranches d‟âge mais :

Le groupe d‟âge 0-14 ans : Est le moins touché avec un pourcentage de

2,39% de l‟ensemble des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire déclarés

durant cette période.

Les plus touchées sont celles entre 15 ans et 44 ans avec un taux de 61,93% de

l‟ensemble des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire déclarés durant cette

période.

Le groupe d‟âge > 45 ans : Représente 35,56% de l‟ensemble des nouveaux

cas de tuberculose pulmonaire déclarés durant cette période.

Ces résultats déclarés dans la province de Khénifra sont proches des données

nationales durant la même période d‟étude 158:

- Le groupe d‟âge 0 -14 ans ne représentait que 2,52% en 2005 et 2,60% des nouveaux cas

de tuberculose pulmonaire déclarés en 2006 ;

- Le groupe d‟âge 15- 44 ans représentait 69,88% en 2005 et 70,73% en 2006 ;

- Le groupe d‟âge > 45 ans représentait 27,59% en 2005 et 26,65% en 2006.

3-2 Répartition de la tuberculose pulmonaire selon le sexe

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (VI) et illustrés par le graphique (VI),

nous constatons que :

153

Le sexe masculin est le plus touché (57%), ce qui augmente le risque de

contamination, car au niveau de la province, l‟homme a plus de contact avec le milieu

extérieur.

Ceci concorde avec les données nationales dont l‟atteinte masculine est la plus

dominante (66,52% des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire en 2005 et 65,47% en

2006). 158

3-3 Répartition des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire selon le caractère

bacillifère des lames de bacilloscopie (2002-2006)

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (VII) et illustrés par le graphique

(VII), nous constatons que :

Selon le caractère bacillifère de la tuberculose pulmonaire on distingue :

TPM+ : Tuberculose pulmonaire à microscopie positive, c‟est la forme la plus

contagieuse de la tuberculose (du faite qu‟elle se transmet par voie aérienne).elle représente

45% de l‟ensemble des cas de tuberculose étudiés et 81% des nouveaux cas de tuberculose

pulmonaire, ce qui est inquiétant puisque la TPM+ est la forme la plus contagieuse.

TPM0 : Tuberculose pulmonaire à microscopie négative, qui représente 12 %

de l‟ensemble des nouveaux cas de tuberculose déclarés durant cette période et 19% des cas

de tuberculose pulmonaire.

Ceci concorde avec les données nationales dont la TPM+ représentait :

- 45% de l‟ensemble des cas de tuberculose déclarés en 2002 et 83% des cas de tuberculose

pulmonaire signalés durant cette année. 158

- 47% de l‟ensemble des cas de tuberculose déclarés en 2004 et 85% des cas de tuberculose

pulmonaire signalés durant cette année. 158

- 47% de l‟ensemble des cas de tuberculose déclarés en 2006 et 85% des cas de tuberculose

pulmonaire signalés durant cette année. 158

4. Etude de la primo-infection tuberculeuse : PIT

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (VIII), nous constatons que : La

primo-infection tuberculeuse est peu fréquente, 10 cas sur 1473 en cinq ans soit 0,62%.

154

Ce taux peut être expliqué par le taux de couverture vaccinale (par BCG) élevé au

niveau de la province. En effet 94% des naissances vivantes ont été vaccinés par BCG en

2006 (voir annexe 4).

Ceci concorde avec les données nationales dont la PIT représentait 2,68% de

l‟ensemble des nouveaux cas de tuberculose déclarés en 2002, 1,9% en 2004 et 2,12% en

2006. 158

5. Etude de la tuberculose extra-pulmonaire (TEP) :

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (IX), nous constatons que : La

tuberculose extra pulmonaire est fréquente avec 625 nouveaux cas en cinq ans (2002-2006)

soit un taux moyen de 42,43% de l‟ensemble des nouveaux cas de tuberculose déclarés durant

cette période.

Ces résultats enregistrés au niveau de la province de Khénifra sont proches de ceux

signalés au niveau national dont la TEP représentait 46,13% de l‟ensemble des nouveaux cas

de tuberculose déclarés en 2002, 44,53% en 2004 et 45,07% en 2006. 158

5-1 Répartition des nouveaux cas de tuberculose TEP selon l’âge

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (X) et illustrés par le graphique (VIII),

nous constatons que :

La TEP touche toutes les tranches d‟âge mais :

Le groupe d‟âge 0-14 ans : Est le moins touché avec un pourcentage de 6,6% de

l‟ensemble des cas de TEP déclarés durant cette période ;

Le groupe d‟âge 15-44 ans : Est le plus touché par la tuberculose avec un

pourcentage de 59,18% de l‟ensemble des cas de TEP déclarés durant cette période ;

Le groupe d‟âge > 45 ans : Représente 34,22% de l‟ensemble des nouveaux cas de

TEP déclarés durant cette période.

A titre comparatif, ces résultats concordent avec ceux signalés au niveau national.158

En effet :

- Le groupe d‟âge 0-14 ans est le moins touché au niveau national avec pourcentage de

16,34% de l‟ensemble des nouveaux cas de TEP déclarés en 2005 et 17,7% en 2006 ;

155

- Le groupe d‟âge 15-44 est le plus touché avec un pourcentage de 62,12% de

l‟ensemble des nouveaux cas de TEP déclarés en 2005 et 61,65% en 2006.

5-2 Répartition de la tuberculose extra-pulmonaire selon le sexe :

D‟après les résultats enregistrés dans le tableau (XI) et illustrés par le graphique (IX),

nous constatons que :

Il y a une faible codominance des deux sexes, avec un taux moyen des cinq ans égal à

52% pour le sexe masculin et 48% pour le sexe féminin.

Ceci concorde avec les données nationales dont on note une parfaite codominance des

deux sexes dans l‟atteinte par la tuberculose extra-pulmonaire (50,24% pour le sexe masculin

en 2005 et 50,02% pour le même sexe en 2006).

5-3 Répartition des nouveaux cas de TEP selon la localisation et la

forme :

D‟après les donnés enregistrés dans le tableau (XII) et illustrés par le graphique (X),

nous constatons que :

La pleurésie est la forme la plus dominante des tuberculoses extra-pulmonaires avec

un pourcentage de 56,73% des nouveaux cas de tuberculose extra-pulmonaire. Vient en

deuxième rang la tuberculose ganglionnaire qui représente 17,50% puis la péritonite

tuberculeuse avec un pourcentage 6,32% des nouveaux cas de tuberculose extra-pulmonaire

enregistrés durant cette période.

Quatre cas de méningite tuberculeuse ont été déclarés durant les cinq années de l‟étude

soit 0,65% des cas de tuberculose extra-pulmonaire.

Pourtant aucun cas de tuberculose hépatique et miliaire n‟a été déclaré durant toute la

période de l‟étude.

156

6. Etude de la prise en charge thérapeutique des malades

Figure 6.1 : Le schéma marocain du traitement de la tuberculose

6-1 Répartition des malades selon le résultat de traitement

Les différents résultats possibles du traitement sont :

a- Guérison : N‟est considérée que pour les TPM+

Un patient est considéré comme guéri lorsque :

- Le traitement est terminé.

Et

- Deux contrôles bactériologiques sont négatifs : Le premier à la fin du quatrième

mois et le deuxième à la fin de la cure.

b- Traitement achevé : Pour TP et les TEP

Il s‟agit de l‟arrêt du traitement par le médecin traitant après une cure suffisante sans

contrôle bactériologique ou lorsqu‟un seul contrôle bactériologique est négatif à la fin du

quatrième mois ou plus.

c- Succès thérapeutique : Regroupe la guérison et les traitements achevés.

d- Rechute : Patient précédemment traité pour une TB et déclaré guéri ou ayant achevé son

traitement et faisant cependant l‟objet d‟un diagnostic bactériologique de la TB (frottis

d‟expectoration ou culture) positif.

D‟après les donnés enregistrés dans le tableau (XIII), nous constatons que :

68 des cas soit 4,6% des nouveaux cas de tuberculose déclarés durant la période de l‟étude.

157

e- Traitement après échec thérapeutique : Patient chez qui un précédent traitement a

échoué et qui suit un retraitement.

f- Traitement après interruption:Patient qui reprend le traitement après une interruption

de 2 mois ou plus avec un diagnostic bactériologique positif.

g- Transfert : Patient transféré d‟un autre service antituberculeux pour poursuivre son

traitement.

h- Echec : Patient dont l‟examen bactériologique des expectorations reste positif tout au

long du traitement jusqu‟au cinquième,sixième mois, ou celui qui redevient positif aux

mêmes échéances après négativation transitoire, ou patient ayant interrompu son traitement

pour deux mois au minimum après le début de la chimiothérapie et se révèle par la suite frottis

positif.

D‟après les donnés enregistrés dans le tableau (XIII), nous constatons que le

traitement a échoué dans 57 des cas durant la période d‟étude soit 3,9% de l‟ensemble des

nouveaux cas de tuberculose déclaré au cours de la période de l‟étude.

i- Décès : C‟est le patient décédé pendant le traitement, quelque soit la cause du décès.

D‟après les donnés enregistrés dans le tableau (XIII), nous constatons qu‟au niveau de

la province de Khénifra 6 cas de tuberculose par an meurent.

j- perdus de vue : Ce sont les malades qui ont interrompu leur traitement, et qui n‟ont plus

étaient revues par les services de santé au terme de la période normale de leur traitement.

k- Autres : Tous les cas non conformes aux définitions ci-dessus.

Ce groupe comprend les cas chroniques, à savoir les patients qui donnent de nouveau

des frottis d‟expectoration positifs à l‟issue d‟un retraitement.

Remarque : L‟évaluation d‟un programme de lutte antituberculeuse est fondée sur certains

de ces paramètres : La proportion de cas avec antécédents de traitement antituberculeux, le

taux de résistance aux antituberculeux ainsi que la connaissance des résultats de traitement et

l‟étude des causes du manque d‟observance. A Khénifra, notre étude a relevé une proportion

de cas avec antécédent de traitement de 1,3%, un taux d‟échecs de l‟ordre de 3,9% et un taux

de rechutes de 4,6% de l‟ensemble des malades mis sous traitement durant la période de

l‟étude.

158

Les échecs du traitement et les rechutes des patients tuberculeux traités au niveau de la

province, peuvent être expliqués par le taux élevé d‟analphabétisme et par la forte mobilité

des habitants de la province (voyages répétés vers des régions dont dépend la province (Rabat,

Casa et Mekhnès).

Il a été montré que des actions d‟optimisation du suivi des patients traités permet

d‟accroître l‟efficacité du traitement et de diminuer le nombre de perdus de vue et de rechutes

à moins de 10 %.

7. Répartition géographique des nouveaux cas de tuberculose dans la province de

Khénifra (2004)

D‟après les résultats du tableau (XV) et illustrés par la figure (XI), nous constatons

que les secteurs khénifrais peuvent être classés par ordre décroissant d‟incidence.

a) Groupe d’incidence élevée :

Le secteur My Bouâzza : Représente le secteur le plus touché dans la province, avec

une incidence moyenne de 87,85 pour 100 000 habitants en raison du caractère rural de ce

secteur, des conditions socioéconomiques, des conditions sociodémographiques et du fait que

c‟est une collectivité fermée.

Le secteur Khénifra Hassan II : L‟incidence moyenne est de 80.96 pour 100 000

habitants. Un taux élevé qui peut être expliqué par l‟attractivité importante de la ville pour les

habitants de toute la région du et le développement de l‟habitat insalubre dans les quartiers

périurbains.

Le secteur Hamria : L‟incidence moyenne est de 76,09 pour 100 000 habitants. Un

taux élevé qui peut être expliqué par le développement de l‟habitat insalubre.

Le secteur Kaf N’Sour : L‟incidence moyenne est de 61,59 pour 100 000 habitants.

Le secteur MRirt : L‟incidence moyenne est de 59,21 pour 100 000 habitants.

Le secteur Boumia : L‟incidence moyenne est de 54,62 pour 100 000 habitants.

Pour diminuer l‟incidence dans ces secteurs, il est indispensable de renforcer le

dépistage et le traitement surtout des TPM+ et de la lutte contre la pauvreté et de l‟habitat

insalubre. Donc ce qu‟il faut c‟est une application urgente de l‟initiative nationale de

développement humain (INDH).

159

b) Un deuxième groupe d’incidence inférieure à la moyenne.

Le secteur Quartier administratif: L‟incidence moyenne est de 51,59 pour 100 000

habitants.

Le secteur Aguelmous: L‟incidence moyenne est de 51,89 pour 100 000 habitants.

Le secteur M .H. Zayani: L‟incidence moyenne est de 48,35 pour 100 000

habitants.

Le secteur Ait Ishaq : L‟incidence moyenne est de 48,69 pour 100 000 habitants.

Le secteur Ait Izdeg : L‟incidence moyenne est de 45,13 pour 100 000 habitants.

Le secteur El Kbab : L‟incidence moyenne est de 41,06 pour 100 000 habitants.

Le secteur Midelt : L‟incidence moyenne est de 39,68 pour 100 000 habitants.

Le secteur Souk al had : L‟incidence moyenne est de 30,57 pour 100 000 habitants.

Ces six secteurs nécessitent encore des efforts de dépistage et de traitement pour

diminuer cette incidence et par la suite éradiquer la maladie.

8. Evaluation des activités de la lutte Antituberculeuse dans la province de

Khénifra durant les 5 années de l’étude (2002-2006)

L‟incidence moyenne de la maladie au niveau de la province est de 56,47 nouveau cas

pour 100000 habitants, un chiffre qui nous indique que la circulation du bacille de koch reste

inquiétante.

En effet, malgré les efforts fournis par les professionnels de la santé, la lutte

antituberculeuse dans la région affronte plusieurs difficultés. A savoir :

- Les conditions de vie précaires, le manque d‟hygiène et le nombre élevé d‟habitats

insalubres qui constituent un terrain propice pour l‟évolution de la tuberculose.

- Les problèmes d‟infrastructure :

Existence d‟un seul CDST (incorporé au centre de santé urbain TIALLALINE)

pour toute la province, sachant que le nombre d‟habitants est de 551 000

personnes.

Un service de pneumo-phtisiologie d‟une capacité litière ne dépassant pas 28 lits

pou toute la province.

160

Présence de plusieurs collectivités fermées et isolées qui n‟ont pas accès aux

services de soins (vu le caractère montagneux de la région) et dans lesquelles la

situation épidémiologique reste inconnue.

- Le problème du personnel :

Le manque de personnel spécialisé pour une bonne prise en charge des malades

tuberculeux.

L‟établissement et la mise à jour de la situation épidémiologique est

pratiquement réalisée par le seul animateur de LAT, ce qui augmente

considérablement les risques d‟erreurs.

La situation de la tuberculose au niveau de la province nécessite l‟application de

certaines mesures urgentes et adéquates. Nous citons dans ce sens :

Doter la province d‟un CDTMR, d‟autres CDST ainsi qu‟un réseau de

laboratoires suffisant.

Affectation de personnel suffisant de et qualifié : Infirmiers, bacilloscopistes, et

adoption d‟un programme de formation continue en matière de la lutte

antituberculeuse.

Amélioration de l‟accueil au niveau des services de santé afin de permettre une

meilleure accessibilité des malades aux soins et au dépistage précoce des TPM+.

Renforcer l‟infrastructure sanitaire et routière au niveau des collectivités isolées

afin de les rendre accessibles au dépistage et au traitement qui nécessite pour

réussir, une meilleure observance.

Lutter contre la pauvreté, la précarité et l‟habitat insalubre pour améliorer la

qualité de vie des habitants de la province.

Enfin élaborer des programmes de sensibilisation en matière de la tuberculose

161

ANNEXE 1

LE PROGRAMME NATIONAL DE LUTTE ANTITUBERCULEUSE (PNLAT)

La lutte contre la tuberculose a été toujours considérée par notre département comme

une intervention sanitaire prioritaire. La LAT au Maroc est organisée dans le cadre du

Programme National de Lutte Antituberculeuse (PNLAT). Le nouveau programme

antituberculeux a été révisé pendant l'année 1990. Il a été mis en œuvre dans toutes les

provinces à partir de janvier 1991. Afin de réduire de façon notable la transmission du bacille

tuberculeux dans la population, le PNLAT s'était fixé comme objectifs, pour l'an 2000, de

dépister 80% des cas de tuberculose pulmonaire à microscopie positive (TPM+) qui existent

dans la population et d'en guérir 85%. Pour ce faire la Stratégie DOTS (directly observed

treatment) de l'Organisation Mondiale de la Santé a été introduite au Maroc dès 1991.

LES ACQUIS

L'engagement des pouvoirs publics à lutter contre la tuberculose.

Le financement des différentes activités du PNLAT.

La gratuité de toutes les prestations en matière de tuberculose.

L'adhésion à la stratégie DOTS a permis au Maroc de transformer en quelques années un

programme «vertical» et spécialisé en programme décentralisé, de plus en plus intégré aux

soins de santé de base.

Les activités de dépistage des sources d'infections se sont intensifiées par le

développement des prestations des services de lutte antituberculeuse.

La disponibilité des médicaments, l'utilisation de la chimiothérapie de courte durée sous

supervision directe et la gratuité des soins ont fait augmenter l'adhérence des malades au

traitement.

Le PLAT marocain avait atteint en 1995 les objectifs assignés par le programme mondial

à tous les pays pour l‟an 2000 : plus de 70% des cas de TPM+ sont dépistés et plus de

85% des cas sont guéris.

La prise en charge des cas de tuberculose chronique et multi résistante selon une stratégie

standardisée et bien codifiée «stratégie DOTS plus» avec disponibilité des médicaments

antituberculeux de troisième ligne et qui sont cheres et indispensables pour le traitement

de ces cas.

Le PNLAT du Maroc est considéré comme un programme modèle de lutte contre

la tuberculose pour les pays à revenu faible et à forte prévalence tuberculeuse.

162

ANNEXE 2

ETUDE STATISTIQUE SUR LE DEPISTAGE DE LA TUBERCULOSE

A KHENIFRA SUR UNE PERIODE DE 5 ANS (2002-2006).

Tableau IV : Réalisation et rentabilité de l’IDR à Khénifra entre 2002 et 2006

Effectif

Année

Nombre d’IDR

effectuées

Nombre d’IDR

positives

Pourcentage d’IDR

positives

2002 322 105 32,60%

2003 266 85 31,95%

2004 339 141 41,6%

2005 302 121 40,07%

2006 373 175 46,92%

Total 1602 627 39,14%

322

266

339

302

373

105

85

141

121

175

0

50

100

150

200

250

300

350

400

2002 2003 2004 2005 2006

Année diagnostique

No

mb

re d

'ID

R

IDR effectuées IDR positives

Graphique IV : Evolution du nombre d’IDR réalisés par an -

Province de Khénifra (2002 - 2006)

163

ANNEXE 3

ETUDE STATISTIQUE SUR LE DIAGNOSTIQUE DE LA TUBERCULOSE

A KHENIFRA SUR UNE PERIODE DE 5 ANS (2002-2006).

Tableau II : Réalisation et rentabilité de la bacilloscopie dans le cadre du dépistage de la

TPM+ à la province de Khénifra (2002-2006)

Année Lames

examinées

Lames

positives

Pourcentages de

lames positives

2002 8750 309 3,53

2003 8036 311 3,87

2004 7422 328 4,42

2005 7024 378 5,38

2006 6856 408 5,95

TOTAL 38088 1734 4,55

309 311

328

378

408

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2002 2003 2004 2005 2006

Année diagnostique

No

mb

re d

e l

am

es

ré

ali

sé

es

Graphique II : Réalisation de la bacilloscopie dans le cadre du dépistage de la TPM+ à

la province de Khénifra (2002-2006)

164

ANNEXE 4

ETUDE STATISTIQUE SUR LA COUVERTURE VACCINALE PAR BCG

A KHENIFRA SUR UNE PERIODE DE 5 ANS (2002-2006).

Tableau XVI : Pourcentage d’enfants vaccinés âgé < 1an (par BCG) par rapport

nombre de naissances vivantes – Province de Khénifra (2002 - 2006).

Effectif

Année

Nbr de naissances

vivantes

Enfants vaccinés âgé < 1 an

Nbr %

2002 11251 9620 86

2003 11206 9984 89

2004 11155 9882 89

2005 10402 9855 95

2006 10402 9763 94

86

89 89

95

94

80

82

84

86

88

90

92

94

96

2002 2003 2004 2005 2006

Année diagnostique

Po

urc

en

tag

e d

'en

fan

ts v

acc

iné

s (

%)

couverture vaccinale

Graphique XII : Evolution de la couverture vaccinale par BCG - Province de Khénifra

(2002 - 2006)

165

ANNEXE 5

ETUDE COMPARATIVE DES TAUX DE DECLARATION DE LA TUBERCULOSE

A LA PROVINCE DE KHENIFRA ET AU NIVEAU NATIONAL

98,1

90,687,4 86,7

85

61,37

52 52,6355,14

61,22

0

20

40

60

80

100

120

2002 2003 2004 2005 2006

Année diagnostique

Tau

x p

ou

r 100 0

00 h

ab

itan

ts

Incidence au Maroc Incidence à Khénifra

Graphique 1 : Evolution des Taux d’incidence des nouveaux cas de tuberculose

(Maroc - Khénifra) de 2002 à 2006

0,3 0

1,57

24,45 24,14

18,49

11,1610,66

8,77

1,66

2,74

5,01

27,47

24,4

14,76

10,46

6,526,96

0

5

10

15

20

25

30

0-4 005-009 010-014 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 > 65

Tranches d'âge

po

urc

en

tag

e(%

)

khénifra

Maroc

Graphique 2 : Répartition des nouveaux cas de tuberculose toute forme selon l’âge

(Maroc - Khénifra)_2006

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186

CONCLUSION

Plus de 125 ans après la découverte de M. tuberculosis par Robert Koch, la

tuberculose reste une maladie infectieuse planétaire préoccupante. C‟est une maladie à

contamination et manifestation respiratoires prédominantes. Néanmoins, tous les organes

peuvent être atteints et les formes cliniques sont très diverses. Parfois insidieuse, pouvant se

révéler plusieurs décennies après la primo-infection, l‟essentiel est de savoir l‟évoquer pour

cibler les examens spécifiques et engager sans retard la stratégie thérapeutique. Le traitement

est bien codifié, mais ce sont surtout toutes les mesures d‟accompagnement qui vont

permettre de le conduire à son terme dans les meilleures conditions de tolérance et

d‟efficacité. Devenue une maladie en grande partie liée à la misère, les facteurs politiques et

sociaux de lutte contre la précarité sont à coordonner avec l‟action sanitaire.

Les résultats présentés dans ce travail concernent les nouveaux cas de tuberculose

maladie signalés à la province de Khénifra au cours de la période s‟écoulant entre 2002 et

2006 dans le cadre de la déclaration obligatoire.

De 2002 à 2004, le nombre de cas de tuberculose notifiés à Khénifra a diminué de

13% (321 à 280 cas). L‟incidence est passée de 74 cas pour 100 000 habitants en 1998 à 52,63

cas pour 100 000 en 2004, avec une décroissance régulière de l‟incidence d‟environ 4% par

an. Cette évolution se ralentit à – 4,5% par an entre 2004 et 2006.

Le taux de déclaration pour 100 000 habitants était inférieur à 62 dans toutes les

régions Khénifrais, à l‟exception du quartier « Hamria », du quartier « Assaka » et de la

commune « My Bouâzza » (taux respectivement de 76,07 ; 80,96 et 87,85 cas pour 100000

habitants). Des taux de déclaration élevés ont été observés dans certains groupes de

population comme les personnes appartenant à la tranche d‟âge 15-44 ans (61%). Notamment

du sexe masculin (55%). Les tuberculoses pulmonaires représentaient 57% des cas déclaré

dont 81% étaient contagieuses (cas pulmonaires à microscopie positive ou à culture positive

(TPM+)).

Les données de déclarations de tuberculose maladie en 2007 témoignent de la

poursuite de la baisse de l‟incidence à Khénifra. Cependant, l‟incidence élevée dans certains

groupes de population nécessite une adaptation des actions de santé publique aux besoins de

ces populations qui sont les plus exposées à la tuberculose.

187

Résumé

La tuberculose est une infection bactérienne due à Mycobacterium tuberculosis. C‟est

une des causes les plus fréquentes de décès par maladie infectieuse dans le monde. La

tuberculose pulmonaire est la forme principale de l‟infection ainsi que le mode de

transmission. Cependant, tous les organes peuvent être atteints et les formes cliniques sont

très diverses. Parfois insidieuse, pouvant se révéler plusieurs décennies après la primo-

infection, l‟essentiel est de savoir l‟évoquer pour cibler les examens spécifiques et engager

sans retard la stratégie thérapeutique. Le traitement est bien codifié, mais ce sont surtout

toutes les mesures d‟accompagnement qui vont permettre de le conduire à son terme dans les

meilleures conditions de tolérance et d‟efficacité.

L‟étude des nouveaux cas de tuberculose dans la province de Khénifra pendant une

période de cinq ans (2002-2006) nous a donné les résultats suivants :

▫ 1473 nouveaux cas de tuberculose déclarés durant cette période.

▫ Le taux d‟incidence moyen est de 56,47 pour 100 000 habitants, un taux qui est

inférieur à la moyenne nationale qui est de 85 pour 100000 habitants en 2006.

▫ La tranche d‟âge la plus touchée est entre 15 et 45 ans : 896 cas soit 61%.

▫ Les hommes sont plus touchés que les femmes : 808 soit 55%.

▫ La tuberculose pulmonaire est la forme clinique la plus dominante avec 57% des cas

dont 81% sont contagieuses (cas pulmonaires à microscopie positive (TPM+)).

▫ 636 malades ont fait une TEP soit 43%, dont 350 sont des tuberculoses pleurales

(56,73%) et 108 des tuberculoses ganglionnaires (17.50%).

▫ La méningite tuberculeuse ne représente que 0,65% des tuberculoses extrapulmonaires

▫ Le taux de déclaration pour 100 000 habitants était inférieur à 62 dans toutes les régions

Khénifrais, à l‟exception du secteur « Hamria », du secteur « Assaka » et de la commune

« My Bouâzza » (taux respectivement de 76,07 ; 80,96 et 87,85 cas pour 100000

habitants en 2004).

L‟incidence élevée dans certains groupes de population et dans des zones

géographiques limités nécessite pour que la maladie soit maîtrisée, une adaptation des

actions de santé publique aux besoins de ces populations qui sont les plus exposées à la

tuberculose. Etant une maladie en grande partie liée à la misère dans notre province, les

facteurs politiques et sociaux de lutte contre la précarité sont à coordonner avec l‟action

sanitaire.

188

ملخص

, ي أكثز أسجبة انفبح ثزض "يكثبرزو رجزكهسس "انسم يزض رؼف سجج

خغ األػعبء يؼزظخ رؼف ف انؼبنى. انسم انزئ انشكم األسبس نهزؼف كفخ اإلزقبل. نك,

صبيزب ثؼ أ األػزاض ال خذ يخزهفخ، أحبب جق انزض األشكبل انسززخ نإلصبثخ ثذا انذاء

يؼزفخ رشخص ي أخم اسزذاف انفحص رظز إال ثؼذ ػذح ػقد ي اإلصبثخ األنخ األى جق

نك االحزبغبد انزافقخ انز رع ,انؼالج خذ يق. ػه انفر انخبصخ ثذأ انخطػ انؼالخ

ؼبنخ.يزر انؼالج ف أحس انظزف ي حش األذاف انف

(2002-2002)ساد 5دراسخ انحبالد اندذد نذاء انسم انزظ انسدهخ ف إقهى خفزح خالل يذح

ف إغبر اإلشؼبر اإلخجبر أػطذ انزبئح انزبنخ7

8حبنخ خذذح نذاء انسم خالل ذ انذح 3741 -

يؼذل يخفط يقبرخ سبك 300000ثبنسجخ نكم 52,74يؼذل سجخ رد يزسطخ ثقخ -

(8 2002أنف سخ ف سخ خنبئ 55)ثبنؼذل انغ

%238حبنخ يب ؼبدل 7562سخ 75 35انشزحخ انؼزخ األكثز إصبثخ يب ث -

%558حبنخ يب ؼبدل سجخ 505 7انذكر أكثز إصبثخ ي اإلبس -

أ حبنخ سم )حبنخ يؼذخ %53ع انحبالد يب ي يد %54انسم انزئ انع انسبئذ ثسجخ -

(8إدبثخ انؼز

حبنخ ي انسم انغشبئ اندج 150ي ثب %(,71)حبنخ كب نذى سم غز رئ يب ؼبدل 212 -

%(34,508)حبنخ سم ػقذ 305 %(12,41 )

8حبالد انسم انغز رئ ي يدع %0,25إنزبة انسحبب انسه ال ثم إال -

ثبسزثبء ,ف خغ خبد خفزح 22سبك كب أقم ي 300000يؼذل سجخ انرد ثبنسجخ نكم -

8 42,04يؼذل ثزاػبح انززرت د ) «يال ثػشح» خبػخ «أسكب»دائزح «,حزخ»دائزح

.(2007سبك سخ 300000حبنخ ثبنسجخ نكم 54,55 50,62

ي أخم ,سجخ انرد انزرفؼخ ػذ ثؼط فئبد انسكب ف ثؼط انبغق اندغزافخ انحذدح

انسطزح ػه انزض ح ف حبخخ إن انالئخ ث ػم انصحخ انؼيخ حبخبد ذ انسبكخ

زسق ث دت ان ,األكثز ػزظخ نهسم. ك يزض يزرجػ ثبنفقز إن حذ كجز ػه يسز اإلقهى

انؼايم انسبسخ االخزبػخ نكبفحخ انفقز ي خخ انؼم انصح ي خخ أخز.