Upload
ine-kuiper
View
270
Download
0
Tags:
Embed Size (px)
Citation preview
impulseconduction
transmitterrelease
pharmacologicalresponse
A pharmacologist’s view of CNS therapeutics
synthesis& storage
inactivation& reuptake
receptor density &signal transduction
Literatuur: PSYCHOFARMACA
Essential Psychopharmacology
Stephan M. Stahl
Second edition, Cambridge University Press, 2000
Hele boek
FarmacologieSitsen, Breimer, Cools,
Saxena, Smits en
Wimersma-Greidanus
Uitgeverij: Bunge 1996
Hoofdstuk 3:
centrale zenuwstelsel
Psychofarmaca
• Neurotransmitters en neurotransmissie
• algemene aspecten psychofarmaca
• specifieke aspecten sub-groepen– neurobiologische kenmerken – werkingsmechanismen farmaca– klinische toepassingen– bijwerkingen
NEUROTRANSMITTERSGassen Amino-
zurenMono-aminen
Peptiden Steroiden
ms -sec ms ms-sec sec-min min-uren
direct intra-cellulair
Ionkanalen IonkanalenReceptoren
Receptoren Nucleus
NO GlutamaatExcitatoir
Dopamine EnkefalinesEndorfines
Corticosteroiden
CO ? GABAInhibitoirHersenen
Serotonine Substance PVIP
OestrogenenProgesteron
overigeradicalen
GlycineInhibitoir(ruggemerg)
(Nor)adrenaline
CRHTRH
Androgenen
Overige:Ach / ATP
AIINPY
Factoren van belang bij centraal
werkende farmaca • BBB = blood brain barrier: opname bevorderend is
– grootte < 3 A: vrije passage
– ontbreken van een electrische lading (fysiostigmine)
– lipofiele eigenschappen van stoffen (haloperidol)
– aanwezigheid specifiek opname systeem (l-dopa)
• targeting tot bepaalde neuronale structuren ?• perifere bijwerkingen• interacties:
– farmacodynamisch: receptorveranderingen
– farmacokinetisch: ophoping/enzym-remming
Serotonerge synaps
Tryptofaan
5-HTP
5-HT
exocytose
ATP
cAMPAdenylatecyclase
uptake 1
uptake 2 5HT
Ca++++
5HT25HT1
5HT1
MAO
-+
Postsynaptic receptors
Presynaptic receptors
Ca++++
+diffusion
Tryptofaan hydroxylase
5HT3,4,5
5-HIAA
5-HTP decarboxylase
Serotonine = (5-Hydroxytryptamine)
5HT
ß2
2
Aangrijpingspunten Psychofarmaca
1. geleiding axon
2. valse transmitter
3. synthese transmitter
4. verdringing uit vesicel
5. blokkade exocytose
6. blokkade calcium
7 presynaptisch a(nta)gonist
8. postsynaptisch a(nta)gonist
9. blokkade afbraak
10. blokkade heropname
11. blokkade opname in vesicel
Ca++++
afbraak
1
2
34
567
9
10
9
afbraak11
8
Aangrijpingspunten psychofarmacaActie Farmaca Effect / Toepassing
1. Geleiding axon Anaesthetica Vermindering instroom ionenVerminderde exciteerbaarheid
2. Synthese transmitter LevodopaAnti-epileptica
Verhoging dopamineVerhoging GABA
3. Valse transmitterstof -methyl-dopa Antihypertensivum, partiele agonist
4. Blokkade heropnamein synaps
Cocaine(TCA’s en SSRI’s)
Verhoging DA en NA en 5-HT,Genot, Antidepressivum
5. Blokkadeheropname in vesicel
Reserpine Depletie DA en NAAntihypertensivum (oud)
6. Blokkade afgiftetransmitter
GuanitidineTetanus toxine
Verlaging NA en DARemming Ach in Renshaw cel (kramp)
7. Verdringing uit vesicel AmfetaminenXTCTyramine
Verhoging DA en NAGenot, doping, eetlustremmersIn kaas: hypertensieve crisis
8. Remming afbraaktransmitter
MAO remmersEthosuximide
Antidepressivum (5HT en DA)Verhoging GABA
9. Blokkade of stimulatiepre/post-synaptischereceptor
BenzodiazepinesAntipsychoticaAnalgetica
GABA agonismeDA antagonismeEndorfine agonisme
Ziektebeeld Neurotrans-mitters
Agonisme/Antagonisme
Effect vanbehandeling
Angst Gaba, 5-HT Agonisme ++Dementie Ach Agonisme --Depressie 5-HT, NA Agonisme +Parkinson DA Agonisme ±Persoonlijkheidstoornissen
? ? ?
Psychose DA Antagonisme +Verslaving DA opiaten Antagonisme ±
Psychofarmaca: indeling
• Anxiolytica
• Hypnotica en sedativa
• Antidepressiva
• Antipsychotica
• Lithium zouten
• Psychostimulantia
• Psychotomimetica
the pharmacology of anxietyAnxiogenic drugs Anxiolytic drugsGABA
inhibitoryinterneuron
amygdala
cortexhippo-campus
septumhypothalamus
raphe
peri-aque-ductal gray
locuscoeruleusCCK
EAA
5-HTNA
GABA A receptor
Stimuli:•lactate•CO2
•caffeine
Mechanisme van Angstprocessen
• GABA
– diffuus verspreid
– benzodiazepine receptoren in cerebellum / hippocampus
• Serotonine:
– dorsale raphe kern
• projecties naar basale ganglia en amygdala
• anticipatie en vermijdingsgedrag
– mediane raphe kern
• projecties naar hippocampus, thalamus en neocortex en locus coeruleus (NA-kern: autonome effecten ?)
• Angstpatienten
– verhoogde gevoeligheid voor CO2 en cholecystokinine (CCK)
Middelen voor angstbestrijding
• Benzodiazepinen: GABAA agonisten
• 5-HT1A-agonisten: buspiron
• Tricyclische antidepressiva• Selectieve serotonine-heropname remmers
• MAOA remmers: moclobemide
• Beta-blokkers• Nieuwe farmaca• Overigen (oud)
– Hydroxyzine: geringe anxiolyse: antihistaminicum (dermatologie)
– Meprobamaat (vnl. sedatie)
– Opipramol (vnl. sedatie)
Glutamine
Glutamaat
GABA
GABA-erge synaps GABA = (-aminoboterzuur)
exocytose
uptake 1
uptake 2 GABA
Ca++++
GABAAPostsynaptic receptors
Ca++++
+diffusion
Glutaminedecarboxylase
Glutamaat decarboxylase
GABA
GABAB
Ion-channel G-proteinGLU Presynaptic
modulation
GABAA receptor
• Chloride kanaal opening: hyperpolarizatie• gevormd door 5 transmembraaneiwitten meestal [2, ,2 ]• (1-6, 1-4, 1-4, 1, 1 en 1) + subunits (1 en 1-3 )• eiwit-samenstelling van receptor verschilt per weefsel/locatie• GABA bindt aan eiwitten, ethanol bindt aan eiwitten• benzodiazepines (BZ) binden aan eiwitten
(-)
(+)
effect
GABABarbituraten
BZ
Cl-
GABA-erg interneuron
Picrotoxin
BenzodiazepinenBenzodiazepinen• Anxiolytische werking
• Sederende en hypnotische werking
• Anticonvulsieve werking
• Spierrelaxerende werking
• Anxiolytica: langwerkend: T1/2 >12 uur
• Hypnotica: kortwerkend: T1/2 3-6 uur
• Profylaxe: alcohol onthoudingsverschijnselen
• Anti-epileptica
• Koortsconvulsies: bij kinderen <3 jaar
DOSERING
In NL verkrijgbare benzodiazepinen
• Alprazolam• Bromazepam• Brotizolam• Clabazam• Clorazepaat• Diazepam• Flunitrazepam• Flurazepam• Loprazolam• Lorazepam• Lormetazepam• Nitrazepam• Oxazepam• Triazolam• Zopiclon
• Xanax• Lexotanil• Lendormin• Frisium• Tranxene• Valium• Rophypnol• Dalmadorm• Dormonoct• Temesta• Loramet, Noctamid• Mogadon• Seresta• Halcion• Imovane
stofnaam merknaam
Benzodiazepinen: bijwerkingen
• Afvlakking psychisch functioneren, dufheid
• Concentratie stoornis, afname alertheid en motorische vaardigheid (cave: autorijden)
• Paradoxale reactie: rusteloosheid, agitatie, hallucinaties, wanen, agressief gedrag: vooral bij ouderen, jongeren en drugsverslaafden (cave: Rohypnol=flunitrazepam)
• Afhankelijkheid: abstinentieverschijnselen
• Rebound gedrag: meer angst/slapeloosheid (bij zeer kortwerkende)
• Amnesie
• Cave interacties met alcohol en andere psychotrope stoffen
BenzodiazepinenBenzodiazepinen• Meest voorgeschreven geneesmiddelen in NL
• 12.000.000 recepten = 150-200 miljoen euro’s
• 10% van de bevolking heeft BZ als slaap/kalmeringsmiddel
• 1/3 van deze groep gebruikt BZ > 6 maanden
• Vrouwen 2 x zoveel als mannen
• Vooral mensen ouder dan 60 jaar– angst voor vallen, criminaliteit, geheugenverlies
– BZ als bijwerking geheugenverlies + spierzwakte
– schatting 1450 heupfracturen door BZ / jaar
• BZ staan op de ‘126-lijst’ van ziekenfonds raadomstreden behandelingen
Buspiron• Werking:
– partiele 5-HT1A agonist, presynaptische remming van activiteit dorsale raphe kernen
– postsynaptische remming van 5-HT1A en D2 receptoren in mediane raphe kern: gering antidepressief effect ?
• Voordeel:– geen sedatie, spierverslapping of centrale depressie
• Nadeel:– langzaam intredende werking (2-3 weken)
• Bijwerkingen:– misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn
5-HT
5-HT1D human
SomatodendriticAutoreceptor
PresynapticAutoreceptor
5-HT1A
Function: inhibition of transmission, via IPSP or decrease of 5-HT release
5-HT1B rodent
5-HT AUTORECEPTORS
L-tryptofaan
5-HT1
5-HT3
5-HT2
Middelen bij Angststoornissen
GAS PS OCS SFBenzodiazepine + + +
5-HT1A agonist +
TCA + +
SSRI + + +
MAOA remmer (+) + +
Beta-blokker (+)
GAS: gegeneraliseerde angststoornis, PS: paniekstoornisOCS: obsessief compulsieve stoornis, SF: sociale fobie
Kenmerken + Pathogenese van Psychosen
Type 1 Type 2•symptomen: positieve negatieve•begin: acuut sluipend•beloop: in aanvallen chronisch slechter•denkprocessen normaal verminderd•sociaal tussen aanvallen voortdurend functioneren in redelijk/goed slecht•antipsychotische goed slecht respons
Genetische factoren: een-eiige tweeling (60 %) twee-eiige- tweeling (10%)
Betrokkenheid virussen: geboren in jan-maart: grotere kans op psychosen
Rol voor Dopaminerge hyperactiviteit: amfetaminen lokken psychosen uit
Werking Antipsychotica
• Psychisch– antipyschotisch – sederend
• Motorisch– extrapyramidale bewegingsstoornissen
• Vegetatief– anti-emetisch– hypotensief– hormonaal
Receptorprofiel Antipsychotica
D1 D2 H1 Musc 5-HT2
Typische N
Fenothiazinen + +++ +++ ++ ++ +
Butyrofenonen + +++ + + + +
Thioxanthenen + +++ ++ 0 0 +++
Atypische N
Sulpiride 0 ++ 0 0 0 0
Clozapine ± +++ +++ ++ +++ +++
Antipsychotica: bijwerkingenBlokkade DA Parkinsonisme, acute dystonie, acute
acathesie, tardieve dyskinesie, maligneneurolepticum syndroom, verhogingprolactine afgifte
Blokkade 5-HT Gastrointestinaal
Blokkade Ach Gastrointestinaal, acuut glaucoom,Sexuele dysfunctie
Blokkade alpha-Receptoren
Verminderde alertheidOrthostatische hypotensie
Blokkade H1 Sedatie
Blokkadezenuwgeleiding
Ritme stoornissen – epilepsie
Anders: Pigmentafzetting in huid en oog(fenothiazinen)Beenmergdepressie (clozapine)
Omvang van depressies in Nederland
• Chronische ziekten:– 5de plaats: 300.000 gevallen / jaar
• Kortdurende ziekten:– 9de plaats: 200.000 gevallen / jaar
• Doodsoorzaken met grootste verlies van levensjaren:– 8ste plaats: suicide: ? / jaar
• “Depri” ?– seizoens-, vakantie-, postnatale-, puber- ?
Kenmerken vitale depressie
• sombere stemming• motorische remming• extreme vermoeidheid / doorslaapstoornis• schuldgevoelens / suicidale gedachten• concentratiestoornis• agitatie / agressie• anhedonie / vermindering libido• verandering eetlust / anorexie /boulimia• dag / seizoen schommelingen
Biologische aspekten bij de pathophysiologie van depressie
Mono-amine hypothese
• gestoorde funktie van: 5-HT en/of NA in delen van hersenen.
• NA: energie, lust,
• 5-HT/NA: slaap/angst
• 5-HT: stemming
• Bunney 1965, Coppen 1967
HPA-as hypothese
• Hypothalamus (PVN, SON, SCN) met als transmitters CRH, AVP
• Pituitary (ACTH)
• Adrenal (vergroot bij suicide)
• hyperactiviteit in het HPA systeem: relatie met stress
• Swaab et al. NHI, Amsterdam
Vasculair: verminderde doorbloeding hersendelen ?
Antidepressive therapie
• Farmacologisch – grootste effectiviteit bij vitale depressie – ondersteunend bij andere therapiën
• Psychotherapeutisch
• ECT: elektroconvulsieve therapie
• TMS: Transcraniale magnetische stimulatie
Indeling Antidepressiva
• Tricyclische antidepressiva (TCA’s)(o.a. imipramine, nortryptiline, doxepine)
• Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)
• MAOA-remmer (moclobemide: reversibele en
selectieve remming van 5-HT en NA afbraak)
• Atypische antidepressivamianserine, mirtazapine, nefazodon, trazodon
• Lithium stemmings-stabiliserend, als profylaxe bij manisch-depressieve patienten.
Tricyclische Antidepressiva
Tertiaireamines TCA
Amineeffect
Sedatie
H1
DrogemondAch_M
Hypo-tensie
Ritme-stoornis
InsultGewichts-toename
amitryptilineNA5-HT +++ +++ +++ +++ ++ ++
clomipramineNA5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +
imipramineNA5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++
Secundaireamines TCA
desipramine NA 0/+ + + ++ + +
maprotyline NA ++ ++ ++ ++ +++ +
Affiniteit van antidepressiva voor 5-HT en NA
Farmacon 5-HT / NA
Reboxetine 0.007
Desipramine (TCA) 0.012
Imipramine (TCA) 0.65
Venlafaxine 5.38
Clomipramine (TCA) 13
Fluoxetine 20
Fluvoxamine 180
Sertraline 190
Paroxetine 320
Citalopram 1500
NARI
SNRI
SSRI
Werkingsmechanisme van Antidepressiva
• Korte termijn effecten– verhoogde beschikbaarheid van NA en 5-HT– interactie met andere receptoren, met als gevolg dat
ook de negatieve effecten (bijwerkingen) direct optreden
• Lange termijn effecten (adaptieve processen)1 down regulatie van receptoren: m.n. beta-
adrenerg2 verandering in second messengers: c-AMP, CaM-
kinase, MAP-kinase 3 interactie met DNA; productie nieuwe proteinen
Mechanisms of (adrenergic) receptor desensitization
PO3
PO3
GS
extracellular
agonist
PO3
PO3
PHOSPHORYLATION
SEQUESTRATION
DOWN REGULATION
intracellular
PKA
Antidepressiva: bijwerkingen• Algemeen:
– euforie, (versterking) depressieve agitatie, uitlokken manie (NB suicide)
• TCA’s:– stimulering motoriek (desipramine en nortryptiline)
– anticholinerg: droge mond, duizeligheid, mictie en erectiestoornissen
– locaal anesthetisch: aritmien (contraindicatie: recent hartinfarct)
• SSRI’s:– maagdarm klachten, hoofdpijn, migraine
– agitatie, sexuele disfunctie (fluoxetine:Prozac 30-70%)
– interacties met geneesmiddelen die afgebroken worden door P450-systemen
• MAOA: overdosering, langdurige aspecifieke MAO remming: tyramine
• Overige: sedatie en orthostatische hypotensie
Lithium: Li-carbonaat - Li-citraat
• Indicaties– acute manie– profylaxe van bipolaire stoornis (>10 jaar)
• Werkingsmechanisme – membraaneffect ?, remming GSK-3 ?
• Nauwe therapeutische breedte– regelmatig bloedspiegels bepalen, NB compliantie
• Bijwerkingen– gastro-intestinaal: misselijkheid, diarree– dermatologisch: acne, haaruitval, psoriasis– neurologisch: tremor, ataxie– overige: o.a. dorst, vermoeidheid, struma