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Received：July 9, 2015, Revised：July 11, 2015, Accepted：July 13, 2015

Corresponding to：Jun-Ki Min, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea. E-mail：min6403@catholic.ac.kr

pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718Copyright ⓒ 2015 by The Korean College of Rheumatology. All rights reserved.This is a Free Access article, which permits unrestricted non-commerical use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Review ArticleJournal of Rheumatic Diseases Vol. 22, No. 4, August, 2015http://dx.doi.org/10.4078/jrd.2015.22.4.213

Immunoglobulin G4 연 질환

문수진ㆍ민 기

가톨릭 학교 의과 학 내과학교실 류마티스내과

Immunoglobulin G4-Related Disease

Su-Jin Moon, Jun-Ki MinDivision of Rheumatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Immunoglobulin G4-related disease (IgG4-RD) is an emerging immune-mediated fibro-inflammatory disorder which can in-volve any organ. The main characteristics of IgG4-RD are increased serum IgG4 concentration, abundant IgG4+ plasma cells in affected tissues, and painless swollen organs often without general symptoms. Typical pathology features of IgG4-RD are lymphoplasmacytic infiltration, dense storiform fibrosis, and obliterative pheblitis. The pathogenesis of IgG4-RD remains elu-sive, but involvement of excess production of type 2 T helper cells, regulatory T-cell cytokines, and B-cell activating factor in the development of IgG4-RD has been suggested. Diagnosis of IgG4-RD can be made on the basis of serological, imaging, par-ticularly histopathological findings. Glucocorticoid is the first-line therapy for patients with multiple organ dysfunction and clin-ical symptoms. Drugs such as azathioprine, mycophenolate mofetil, methotrexate, and cyclophosphamide can be used as ste-roid-sparing agents. Rituximab is reported to be an effective therapy for treatment of IgG4-RD, even without concomitant gluco-corticoid therapy. This review summarizes current concepts on pathophysiology, clinical manifestations, and treatment of IgG4-RD. (J Rheum Dis 2015;22:213-222)

Key Words. Immunoglobulin G4-related disease, Physiopathology, Clinical manifestations, Therapy

서 론

Immunoglobulin G4 연 질환(immunoglobulin G4 re-

lated disease, IgG4-RD)은 청 IgG4 상승, IgG4 양성 형

질세포 림 구 침윤, 섬유화를 특징으로 하는 질환이다

[1]. IgG4 연 질환은 비교 최근에 알려진 질환으로

2001년 Hamano 등[2]은 자가면역췌장염 환자 청에서

IgG4가 상승되어 있으며 IgG4 양성 형질세포가 많이 침윤

되었음을 찰하고 경화성 췌장염으로 보고하 고, 2003

년 Kamisawa 등[3]은 이 질환을 IgG4 연 자가면역질환

으로 명명하 다. 2012년 국제 다학제 연구 모임(Inter-

National Multidisciplinary Study Group)에서 IgG4 연

질환이라는 명칭이 제시되어 재 사용되고 있으며 다양

한 장기에서 IgG4 연 질환이 보고되고 있다[4]. IgG4 연

질환의 발병기 은 아직 정확히 규명되지 않았지만,

type 2 helper T (Th2) 세포와 조 T (regulatory T, Treg)

세포로부터 나오는 사이토카인이 질병 발생에 련된다고

알려진 자가면역질환의 일종이다[1]. 부분의 IgG4 연

질환은 스테로이드에 좋은 치료 반응을 보이지만 스테로

이드 사용량을 이면서 재발하거나, 스테로이드에 한

반응이 충분치 않을 경우에는 azathioprine, cyclosporine,

methotrexate와 같은 면역억제제의 사용이 효과 일 수

있다[1]. 특히 MIkulicz 병처럼 일부 IgG4 연 질환은 류

마티스질환과 비슷한 임상 증상을 나타내는 경우가 있으

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므로 류마티스 문의는 IgG4 연 질환에 한 이해가 필

요하다. 따라서 본 종설에서는 최근에 발표된 문헌들을 바

탕으로 IgG4 연 질환의 병태생리, 임상증상, 치료법에

하여 정리하고자 한다.

본 론

역학

IgG4 연 질환의 유병률은 잘 알려져 있지 않으나 일본

인을 상으로 한 연구에서 IgG4 연 질환이 100,000명

당 0.28∼1.02명이 발생한다고 보고된 바 있다[5]. IgG4

연 질환은 일반 으로 년과 노년 남성에서 주로 발생

한다고 알려져 있지만, 발생 성비는 발병 장기에 따라 달

라 제1형 자가면역췌장염, 후복막섬유증, IgG4 연 세뇨

간질신염은 주로 남성에서 발병하고, IgG4 연 타액

선염, IgG4 연 안질환의 발생 빈도는 남녀 사이에 차이

가 없다[6].

병태생리

1) T 세포

IgG4 연 질환의 병변에서는 interleukin (IL)-4, IL-5,

IL-13과 같은 Th2 사이토카인 발 이 Th1 사이토카인에

비해 증가되어 있고, IL-10과 transforming growth factors

(TGF)-β를 생산하는 조 T 세포가 찰된다[7]. IL-13

과 TGF-β는 섬유화와 련이 있으며, IL-4와 IL-10은

IgG4 클래스 환(class switch)에 여한다[8,9]. 이러한

연구 결과들은 IgG4 연 질환이 CD4+ T 세포가 Th2/Treg

으로 편향된 질병일 것임을 시사한다. 하지만 재로서는

이를 증명하는 직 근거가 부족한 상태로, T 세포 측면

에서 IgG4 연 질환의 병태생리에 한 연구가 필요하

다. 흥미롭게도 최근 IgG4 연 질환에서 여포 력 2형

T (CXCR3―CCR6― T follicular helper 2) 세포가 증가되

어 있고, IgG4, IL-4, 형질모세포의 증가 이소성 배 심

(ectopoic germinal center) 형성이 병인과 련되어 있음

이 보고되었다[10,11].

2) B 세포

IgG4 연 질환에서 성숙 B 세포와 CD19+CD24hiCD38hi

조 B (regulatory B) 세포 수가 일차성 쇼그 증후군

는 정상인에 비해 고, 기억 B 세포와 CD19+CD24-CD38hi

B 세포 수는 IgG4 연 질환에서 일차성 쇼그 증후군

는 정상인에 비해 많다[12]. B 세포 표면의 B-cell activat-

ing factor (BAFF) 수용체 발 은 정상인과 일차성 쇼그

증후군 보다 고 B-cell maturation antigen, trans-

membrane activator and calcium modulator는 정상인과

일차성 쇼그 증후군 환자에 비교하여 차이가 없다[12].

한편 IgG4 연 질환 환자의 청 BAFF 농도는 정상인에

비해 높지만 일차성 쇼그 증후군 환자와는 차이가 없다

[12]. Sellam 등[13]은 만성 인 BAFF 상승이 사후조

(post-transcriptional regulation)을 통해 B 세포의 BAFF

수용체 발 을 감소시킨다고 보고한 바 있다. IgG4 연

질환에서 B 세포 표면의 CD40 발 이 일차성 쇼그 증후

군 는 정상인에 비해 다고 보고되었는데 이는 CD40L/

CD40을 통한 조 B 세포로의 분화를 감소시켰을 것으로

해석된다[12]. CD40과는 달리, IgG4 연 질환에서 B 세

포의 CD80과 CD86의 발 은 일차성 쇼그 증후군 는

정상인에 비해 증가되어 있는데 이는 CD23/CD21 상호

작용을 진하여 IgG4와 IgE 생성을 증가시키는데 여할

것으로 상된다[12]. Wallace 등[14]은 IgG4 연 질환에

서 순환하는 형질모세포(CD19lowCD20−CD38+CD27+)

가 청 IgG4가 정상인 환자에서도 증가되어 있고, 질환

치료 이후에 감소함을 보고하고 액 내 형질모세포가

IgG4 연 질환의 질병 활성도를 반 하는 지표가 될 수

있을 것으로 주장된다.

3) 식세포

식세포는 Th1 반응에 의해 유도되는 통 식세포

인 M1 식세포와 Th2 반응에 의해서 분비되는 IL-4,

IL-10 는 조 T 세포로부터 만들어지는 IL-10에 의해

유도되는 M2 식세포로 분류된다[15]. M2 식세포는

Th2 면역반응을 증강시키고 IL-10, IL-13, Chemokine

(C-C motif) ligand 18 (CCL18)과 같은 섬유화를 진시키

는 사이토카인을 분비한다[15]. Furukawa 등[16]은 MIkulicz

병 환자의 턱 타액선의 M2 식세포수가 일차성 쇼그

증후군 환자 정상인에 비해 증가되어있고 섬유화 정

도와 비례하며 IL-10과 CCL18이 M2 식세포와 같은

치에서 찰된다고 보고하 다. 단핵세포의 nucleotide-

binding oligomerization-like receptor2 (NOD2)를 활성화

시키면 BAFF를 생성하고 BAFF에 의해 B 세포가 IgG4를

만들게 된다. Watanabe 등[17]은 IgG4 연 제1형 자가면

역췌장염 환자의 액에서 얻은 단핵세포가 정상인에 비

해 NOD2를 통한 IgG4를 더 많이 생산한다고 주장하 다.

4) 호산구

조직 내 호산구 침윤은 IgG4 연 질환의 특징 인 조직

소견이며 IgG4 연 질환 환자의 약 30%정도에서 호산구

증가증이 찰된다[1]. 활성화된 호산구는 호산구량 이온

단백(eosinophil cationic protein)을 통한 콜라겐 수축,

TGF-β, IL-1β 생성을 통한 섬유화 유도, T 세포로의 항

원 제시 증가를 통해 IgG 연 질환 발병에 여하는 것으

로 알려져 있다[18,19].

5) 호염구

호염구는 Th2 반응에서 항원제시세포 역할을 한다. 호염

구 toll-유사 수용체(toll like receptor)를 자극하면 BAFF,

IL-13이 합성되고, 이는 B 세포에 작용하여 IgG4를 생성

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Figure 1. immunoglobulin G (IgG)4 Fab-arm exchange makes bispecific antibodies. The heavy chains of IgG are bound to eachother by interchain disulfide bridge. As the disulfide bonds between heavy chains of IgG4 are unstable, IgG4 easily forms intrachaindisulfide bonds in the hinge region. Intrachain disulfide bond of IgG4 is linked by noncovalent interaction. When the non-con-valent bonds dissociate, half of one IgG4 molecule (a heavy chain-light chain pair) and half of another IgG4 molecule exchangerandomly, forming a Fab-arm exchange. Through such processes, the IgG4 molecule becomes bispecific by acquiring two Fab-arms with different epitope specificity. This bispecific IgG4 molecule, however, loses its ability to form immune complexes as the molecules cannot crosslink antigens.

Table 1. Characteristics of IgG isotypes

Characteristic IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Serum concentration (mg/dL) 5∼11 1.5∼6 0.2∼1 0.08∼1.4Complement fixation +++ + +++ ―

Activating FcγR binding ++ + ++ ++

FcγR: Fc-gamma receptors, IgG: immunoglobulin G.

한다. 한 IgG4 연 질환 환자의 호염구는 정상인에 비

해 호염구 toll-유사 수용체 자극에 의해 좀 더 많은 양의

IgG4를 만든다[20].

IgG4 연 질환에서 IgG4의 역할

면역 로불린 분자는 동일한 두 개의 쇄(heavy chain)

와 경쇄(light chain)로 이루어져 있어 하나의 항체 분자는

두 개의 동일한 항원 결합부 를 가지고 있기 때문에 두

개의 동일한 구조에 동시에 결합할 수 있다. 두 개의 쇄

는 경첩(hinge) 부 에서 이황화결합(disulfide bond)들로

구성되어 있고 각각의 쇄는 각각의 경쇄와 이황화결합

으로 연결되어 있다. IgG4는 쇄 사이의 이황화결합이

없고 쇄 내부에서 이황화결합이 형성되어 있다(Figure 1).

이로 인해 항원 결합 부 (Fab-arm) 교환이 이루어져 두

개의 다른 항원 결합 부 가 만들어지고 이는 항원과의 교

차결합과 면역 복합체 형성을 감소시킨다[1]. IgG4는 IgG

아형 가장 게 존재하며 Fc 수용체와 보체 C1에 해

친화력이 낮아 탐식세포 활성화, 항체 의존성 세포 독성

(antibody-dependent cellular cytotoxicity), 보체를 통한

조직 손상과 같은 면역반응을 일으키는 능력이 다른 IgG

아형보다 떨어진다(Table 1)[21]. 이러한 이유들로 IgG4

는 면역반응을 유발하거나 악화시키기보다는 오히려 완화

시키는 역할을 할 것으로 생각되어 왔다. 이러한 주장은

IgG4가 용 유도를 통한 알러지 질환 치료를 한 경우에

생성되고 IgG4가 차단 항체로 작용하여 비만 세포 표면에

있는 IgE에 항원이 붙는 것을 억제함으로써 알러지 질병

발생을 억제할 수 있다는 연구 결과를 뒷받침해 다[22].

Nouri-Aria 등[23]은 조 T 세포에 의해 만들어지는

IL-10이 IgG4 생성을 유도하고 IgG4가 면역반응을 억제하

는 작용을 나타낼 수 있다고 보고한 바 있다. 그럼에도 불

구하고 IgG4가 질병의 발생에 여함을 시사하는 다음과

같은 소견들이 있다. 청 IgG4와 질병 활성도 사이에서

찰되는 상 계[1], IgG4 연 질환 환자의 약 50%∼

70%에서 보체 감소[24], 제1형 자가면역췌장염, IgG4 연

세뇨 간질신염 기 막에서 C3, IgG4 침착[25,26],

IgG4가 성구 표면에 있는 Fc-gamma 수용체 활성화를

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Figure 2. Histological and immunohistochemical findings of biopsy specimens of the lymph node (A) and submandibular gland(B∼E). (A) The germinal centersare predominantly composed of small lymphocytes, centrocytes, centroblasts, and numerous ma-ture plasma cells (H&E, ×200). (B) The storiform pattern of fibrosis is present, indicating dense fibrosis within which lymphocytes,plasma cells, and occasional eosinophils are embedded (H&E, ×100). (C) Veins occluded by inflammatory infiltrate composed oflymphocytes and plasma cells are noted (arrowheads) (H&E, ×200). (D, E) The IgG4+/IgG+ plasma cell ratio is estimated at 90%.D: Immunoglobulin (Ig) G-immunohistochemical stain, E: IgG4-immunohistochemical stain; ×100.

통한 항호 구 세포질항체(antineutrophil cytoplasmic

antibodies) 연 염 발생에 여[27], 보통천포창

(pemphigus vulgaris)의 질병 활성도와 desmoglein3에

한 IgG4의 비례 계[28], ADAMTS13에 한 IgG4가

성 소 감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic

purpura) 발병과 련이 있는 등이다[29]. IgG4가 보체

고 경로를 활성화시키지 못하지만 틴(lectin) 경로를

활성화시키거나 는 보체와 결합하는 능력이 큰 IgG1 상

승에 의해 IgG4 연 질환에서 보체가 감소하는 것으로

해석되고 있다[8]. 이와 같이 IgG4 연 질환에서 IgG4의

역할에 해 상반되는 연구 결과가 있으므로 앞으로 이에

한 연구가 필요하다.

조직병리 소견

IgG4 연 질환의 요한 조직병리 소견으로는 림 형질

세포 침윤, 많은 수의 IgG4 양성 형질세포 침윤, 나선형

섬유화(storiform fibrosis), 폐쇄성 정맥염(obliterative-

pheblitis,), 경도 는 증도의 호산구 침윤 등이다[30].

이외에 배 심(germinal center), 림 여포(lymphoid fol-

licle), 비폐쇄성 정맥염, 폐쇄성 동맥염 등의 소견이 찰

되기도 한다[30]. 성 백 구, 육아종(granuloma), 호

성구 미세농양(neutrophilic mcicroabscess), 괴사성

염 등의 소견이 찰되면 IgG4 연 질환의 가능성은 떨

어진다[31].

1) 림 형질세포 침윤

주로 작은 림 구가 병변 반에 걸쳐 분포하면서 곳곳

에 형질세포가 섞여있다(Figure 2A). 주로 침윤된 림 구

는 T 세포이고 B 세포는 군집을 이루거나 가끔 배 심이

찰된다. IgG4 연 질환을 진단하기 해서는 IgG4+ 형

질세포 침윤이 찰되어야 하며 IgG4+/IgG 형질세포 비

율이 진단에 요하다(Figure 2D and 2E). IgG4+ 형질세

포는 IgG4 연 질환에서뿐만 아니라 염증성 질환, 종양,

감염질환 등에서도 찰되기 때문에 면역조직화학 염색에

서 IgG4+ 형질세포 찰만으로 IgG4 연 질환을 진단할

수 없다[30].

2) 나선형 섬유화

나선형 섬유화는 콜라겐 다발이 나선형으로 불규칙하게

배열된 것으로 Ig4 연 질환 부분에서 찰되지만 림

이나 물샘을 침범하는 경우에는 찰되지 않는 경우

가 많다(Figure 2B). IgG4 연 질환 기 조직에선 섬유

모세포와 근섬유모세포에 의해 콜라겐 침착이 일어나지

만, 질병이 지속되면 섬유모세포가 주를 이룬다. 나선형

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섬유화는 띄엄띄엄 존재하기 때문에 침 생검(needle biop-

sy)을 시행할 경우 나선형 섬유화가 찰되지 않을 수 있

다[31].

3) 폐쇄성 정맥염

정맥이 림 형질세포 침윤에 의해 폐쇄가 일어날 수 있

으며 림 구와 형질세포가 정맥 벽 는 내부에서

찰된다(Figure 2C). 간 크기의 정맥이 폐쇄되면 부분

인근 동맥에도 병변이 찰이 되는데 정맥에 비해 염증 변

화가 작다. 폐쇄성 동맥염도 IgG4 연 질환 폐나 췌장

을 침범한 경우 찰되기도 한다. 육아종증다발 염

(granulomatosis with polyangiitis), 미경 다발 염

(microscopic polyangiitis), 결 다발동맥염(polyarteritis

nodosa) 등과 같은 신 염에서 찰되는 벽 괴

사나 섬유소 침착은 IgG4 연 질환의 조직 병리 소견이

아니다[31].

4) 호산구 침윤

IgG4 연 질환 환자의 약 50% 정도에서 호산구 침윤이

있으며 안구 는 상기도를 침범할 경우 호산구 침윤이 주

된 조직 생검 소견인 경우가 있다[32].

임상 증상

IgG4 연 질환은 부분의 장기를 침범할 수 있으며 이

에 따른 증상과 함께 체 감소, 피곤함, 통증과 같은

신 증상을 나타내기도 한다.

1) 췌장

췌장은 IgG4 연 질환이 처음으로 알려지게 된 장기이

며 IgG4 연 질환으로 가장 많이 보고된 장기다[3]. 자가

면역췌장염은 제1형과 제2형으로 분류되는데 제1형 자가

면역췌장염은 IgG4와 연 된 질병으로 림 형질세포가

주로 침윤되나 제2형 자가면역췌장염에서는 성구가 췌

도상피세포 쪽으로 침윤된다[33]. 제1형 자가면역췌장염

은 주로 남자에서 발생하며 기 증상은 주로 동반된 경화

담 염에 의한 황달이며 이외에 복통, 요통, 체 감소, 2차

성 당뇨병, 지방변이 동반하기도 한다[34]. 부분의 제1

형 자가면역췌장염 환자에서 IgG4가 증가하며 질병 활성

도와 련이 있지만 제2형 자가면역췌장염에서는 IgG4의

상승이 흔하지 않다[2]. 췌장암 환자의 4%∼10%에서도

액 내 IgG4가 상승되어 있다는 보고가 있어 해석에 주

의가 필요하다[35]. 제1형 자가면역췌장염은 담 , 타액

선, 신장, 후복막 등과 같은 장기 침범이 흔하며 제2형 자

가면역췌장염에서는 이러한 장기의 침범은 없으나 궤양성

장염이 잘 동반된다[36]. 스테로이드에 한 반응은 제

1형과 제2형 자가면역성췌장염에서 서로 차이가 없는 것

으로 알려져 있다[36]. 자가면역췌장염의 특징 인 컴퓨

터 단층촬 의 소견은 췌장의 미만성 종 , 음 띠가 췌

장 가장자리에 찰되는 것(low density-rim), 균일한 조

증강(homogeneous enhancement) 등이다[34]. 내시경

역행성담췌 조 술(endoscopic retrograde cholan-

giopancreatography) 는 자기공명담췌 조 술(magnetic

resonance cholangio-pancreatography)을 통한 자가면역

췌장염의 췌 에 한 상 소견으로는 주췌 의 긴 착

( 체 주췌 길이의 1/3 이상 는 3 cm 이상), 착 상

류 주췌 의 확장의 부재(주췌 의 직경이 5 mm 이하), 다

발성 주췌 착 등이다[37].

2) 타액선

주 타액선과 소 타액선 모두 IgG4 연 질환이 발생하며

주 타액선 턱 샘이 가장 흔히 침범되고 샘이 가장

드물게 침범된다[38]. 칭 인 물샘염과 귀 침샘

는 턱 침샘 종 를 특징으로 하는 Mikulicz 병은 쇼그

증후군의 아형으로 알려져 왔으나 최근에 IgG4 연 질환

임이 밝 졌다[39]. 쇼그 증후군에 비해 Mikulicz 병은

입마름 증상이 덜 심하고 쇼그 증후군과는 달리 스테로

이드로 치료하면 증상이 호 될 수 있다[40]. 주 타액선

주로 턱 샘의 편측 는 양측의 단단한 종창을 특징으

로 하고 Kuttner 종양으로도 알려진 만성 경화성타액선염

한 IgG4 연 질환으로 알려져 있다[41]. IgG4 연 된

침샘염은 림 종과의 감별이 필요하다[42].

3) 림

IgG4 연 질환과 련된 림 침범은 단독 으로 나

타나거나 는 IgG4 연 질환에서 침범된 장기 주변에서

발생한다. IgG4 연 림 병증은 조직학 다양성을 나

타내는데 각각의 특성에 따라 multicentric Castleman

disease-like, reactive follicular hyperplasia-like, interfol-

licular hyperplasia-like, progressively transformed ger-

minal centers (PTGC)-type, inflammatory pseudotu-

mor-like의 다섯 가지 유형으로 나뉠 수 있다[43]. 다른

네 가지 아형의 IgG4 림 병증의 경우 IgG4 양성 형질

세포가 여포세포 사이(interfollicular)에서 찰되는 반면

에 PTGC-type IgG4 림 병증의 경우 IgG4 양성 형질세

포가 배아 심 내(intragerminal center)에 나타나는 것이

특징이다[44]. IgG4 연 병증 환자에서 림 종의 발 이

보고되기도 하는데, 특히 PTGC는 결 림 구우세호지킨

병(nodular lymphocyte predominant Hodgkin lympho-

ma)의 발생과 련이 있다[45,46]. 이는 IgG4 연 병증에

서 림 구의 활성과 증식 그리고 만성 인 항원 자극이 림

종의 발병 험성을 증가시킬 수도 있음을 시사한다.

IgG4 연 림 질환에서는 다른 장기와 달리 나선형

섬유화, 폐쇄성 정맥염 등의 조직소견이 흔하지 않다[47].

4) 신장

IgG 연 신장 질환은 주로 남성에서 발생하며 부분

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다른 장기의 IgG4 연 질환을 동반한다. IgG4 연 신장

질환에서는 다클론성 고감마 로불린 증, IgG와 IgG4의

상승, 청 보체 감소, IgE 증가 등이 특징 으로 나타난다

[48]. IgG4 연 신장 질환 세뇨 간질신염이 가장 흔

하며 이외에 막성콩팥병증, IgA 콩팥병, 국소성 분 성 증

식사구체신염(focal and segmental proliferative glomer-

ulonephritis), 막증식사구체신염, 간세포질증식사구

체신염 등이 발생한다[49]. IgG4 연 세뇨 간질신염 진

단에 가장 도움이 되는 방사선 검사는 조 제 증강 컴퓨터

단층촬 이며 다발 도 음 병변이 가장 흔한 소견으

로 약 65%의 환자에서 찰되고 반 인 신장 크기 증가

가 20%∼30%의 환자에서 나타난다[50]. IgG4 연 세뇨

간질신염에서 특징 인 병리소견은 둥지 모양(nest)의

염증 세포들을 섬유(fiber)가 불규칙하게 둘러싸는 것이다

(bird’s-eye fibrosis) [51]. 특발성 막성콩팥병증에서는 M

type phospholipase A2 수용체에 한 IgG4 자가 항체가

찰되지만 IgG4 연 질환에서는 이 항체가 찰되지 않

는다[52].

5) 안와

물샘 종 (dacroadenitis)에 의한 안검 부종, 외안근 침

범으로 인한 안검하수 등의 증상이 발생할 수 있다. 드물

게 공막염, 비루 폐색, 황색육아종, 주변 골 괴 3차 신

경 분지 압박 등이 발생하기도 한다. 감별해야 할 질환으

로는 육아종증다발 염, 유육종증, 쇼그 증후군, 림

종 등이 있다[53].

6) 귀, 코, 인후

가피 형성, 콧물, 후비루 등의 증상이 발생하며 알러지비

염 는 부비동염으로 오인되는 경우가 많아 조직 생검을

통한 감별진단이 필요하다[54]. 인두, 하인두, 발데이어링

(Waldeyer’s ring)을 침범하여 종괴를 형성하기도 한다.

드물게 청력 감소, 이염 등이 보고된 바 있다[55].

7) 갑상샘

리델 갑상샘염(Riedel’s thyroiditis)과 섬유화 하시모토

갑상샘염이 표 인 IgG4 연 갑상샘 질환이다. 하시모

토 갑상샘염 환자의 일부는 IgG4 연 질환의 형태로 나

타난다[56]. IgG4 연 갑상샘염 환자는 IgG4와 련성이

없는 갑상샘염 환자에 비해 갑상샘 로불린(thyroglobulin),

갑상샘과산화효소(thyroid peroxidase)에 한 자가항체

양성률이 높다[57].

8) 폐, 늑막, 종격동

IgG4 연 질환의 일환으로 기도, 폐실질, 늑막, 종격동

에 병변이 발생할 수 있다. 기도에 병변이 발생하면 컴퓨

터 단층촬 에서 기 지 분지가 두꺼워지는 특징 인

소견을 나타낸다[58].

폐 실질이 침범되면 원형 혼탁(round opacities)이나 간

질성 폐질환의 양상을 주로 나타내며 각각 악성 종양과 비

특이 간질성 폐렴과의 감별진단이 필요하다[59]. IgG4

연 질환에 의한 늑막질환은 늑막 결 , 늑막 삼출로 나

타난다. 종격동 병변으로는 림 종 가 가장 흔하고 이

외에 종격동 결 , 섬유화 종격동염이 발생한다[58].

9) 동맥, 상 동맥

IgG4 연 질환에서 흉 동맥이 침범되면 동맥 확장,

동맥류, 동맥 박리 등의 형태로 나타난다[60]. 동맥

열로 인해 사하는 경우가 있으며 상동맥 침범도 드

물게 보고된 바 있다[61]. 거 세포동맥염, 타카야수동맥

염과 달리 쇄골하 동맥은 침범하지 않는다[62].

10) 만성 동맥주 염(chronic periaortitis)

IgG4 연 만성 동맥주 염에는 IgG4 연 후복막섬

유증(retroperitoneal fibrosis), IgG4 연 복부 동맥염

(abdominal aortitis), IgG4 연 동맥류 주변 섬유화(pe-

rianeurysmal fibrosis) 등이 있다[63]. 특발성 후복막섬유

증 환자의 약 2/3 정도가 IgG4 연 질환에 의한 것으로

밝 졌다[64]. IgG4 연 후복막섬유증에서는 신장, 요로

등을 침범하기도 하며 요로폐색을 동반한 수신증이 흔히

발생한다[65]. 특발성 만성 동맥주 염에 비해 IgG4 연

만성 동맥주 염에서는 청 IgG4가 상승하고, 남자에

서 주로 발생하며, 다양한 장기 침범, 동맥벽의 칼슘 침착

등이 좀 더 흔하다[66].

11) 담도와 담낭

경화담 염(sclerosing cholangitis)은 자가면역췌장염과

한 련이 있어 경화담 염 환자의 약 83%에서 자가

면역췌장염을 동반하고 자가면역췌장염 환자의 약 40%에

서 IgG4 연 경화담 염을 동반한다는 보고가 있다[67].

IgG4 연 경화담 염은 조직 검사를 통해 일차성경화담

염 폐문음염 담 암(hilar cholangiocarcinoma)과의

감별진단이 필요하다[62].

IgG4 연 경화담 염 는 자가면역췌장염 환자

50% 이상에서 담낭벽에 림 형질세포 침윤이 찰된다

[68]. IgG4 연 담낭염의 경우 상검사에서 담낭벽이 두

꺼워져 있으며 부분 무증상이다[67].

12) 신경계

뇌와 척수의 경막(dura mater)에 발생하는 비 경수막염

(hypertrophic pachymeningitis)의 일부가 IgG4 연 질환

으로 보고되고 있다[69]. IgG4 연 질환에 의해 형성된

종괴에 의해 뇌신경이 려 이에 따른 증상이 발생할 수

있다. 를 들면 IgG4 연 질환으로 발생한 안구 종양에

의한 시신경 는 삼차 신경 압박, 비 경수막염에 의한

안면신경(facial nerve), 내이신경(vestibulocochelar nerve),

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설인신경(glossopharyngeal nerve), 미주신경(vagus nerve).

설하신경(hypoglossal nerve) 압박 증상이 나타날 수 있다

[67]. 드물게 뇌하수체에 IgG4 연 질환이 발생하여 뇌하

수체 하증 는 요붕증이 발병할 수 있다[70].

진단

조직 생검이 진단에 가장 요하다. IgG4 연 질환의 방

사선 소견은 부분 비특이 인 소견을 나타내지만 제1형

자가면역췌장염 진단에는 방사선 소견이 매우 유용하다

[2]. 재 다양한 진단 기 이 제시되고 있다[71].

1) 포 인 IgG4 연 질환의 임상진단 기 [72]

(1) 장기 침범: 미만성/국소성 종창 는 종괴

(2) 액 검사: 청 IgG4＞135 mg/dL

(3) 조직병리 소견

① 림 형질 세포 침윤과 섬유화

② IgG4 양성 형질세포 침윤: IgG4/IgG 비율 0.4 이상

그리고 고배율에서 IgG4 양성 세포가 10개 이상 찰

Definite (확실한): (1)+(2)+(3)

Probable (가능성 높은): (1)+(3)

Possible (가능성 있는): (1)+(2)

이 진단 기 에 의해 IgG4 연 질환으로 진단되지 않더

라도 각 장기에 특이 인 IgG4 연 질환 진단 기 을 만

족한다면 IgG4 연 질환으로 진단될 수 있다( : IgG4-

Mikulicz 병, IgG4-자가면역췌장염, IgG4-신질환).

IgG4 연 질환 진단에 있어서 청 IgG4 상승(IgG4

＞135 mg/dL)의 민감도는 67%∼95%, 특이도는 90%∼

97%로 알려져 있다[73]. 청 IgG4 상승은 정상인의 약

5%와 췌장암, 양성 췌장 종양, 췌장염, 아토피 피부염, 보

통천포창, 항호 구세포질항체 연 신 염, 보체

증 두드러기 염(hypocomplementemic vasculitis)

등에서도 청 IgG4 상승이 보고된 바 있다[74]. 청

IgG4 상승이 미비한 경우에 IgG4/총 IgG 상승(＞10%)이

IgG4 연 질환 진단에 특이 이라는 연구 결과가 있다

[75]. 최근 IgG4 연 질환에서 액 내 형질모세포 증가

가 청 IgG4 상승보다 좀더 유용한 생물학지표가 될 수

있다는 보고가 있다[14].

우선 감별해야 할 질환으로 종양이 있으며 캐슬만병, 유

육종증, 림 종, 육아종증다발 염 등과 감별이 필요한

경우가 있다[72].

치료

IgG4 연 질환 환자 일부는 치료 없이 로 좋아지

기도 한다[76]. 물샘 는 타액선이 단독으로 침범된

IgG4 연 질환은 치료 없이 경과를 찰할 수 있지만 주

요 장기가 침범된 경우에는 조기에 치료를 시작하는 것이

필요하다. 치료가 늦어질수록 섬유화가 진행되어 치료 효

과가 좋지 않을 수 있다. 담도나 요 착으로 인해 응

으로 감압이 필요한 경우에는 일시 인 스텐트 삽입이나

수술을 고려해야 한다[11]. 부분의 IgG4 연 질환 치료

에 우선 으로 스테로이드(prednisolone 40 mg/d 는

0.6 mg/kg/d)가 사용되며 신체 검사, 액 검사, 방사선

검사 소견 등을 종합하여 서서히 감량한다[77]. IgG4 연

질환은 스테로이드에 한 반응이 좋기 때문에 스테로이

드 사용 약 2주 후에 액 검사를 하는 것이 좋고 췌장,

담도, 폐, 신장이 침범된 경우에는 2∼4주 후에 방사선 검

사를 시행하여 치료에 한 반응을 단하는 것이 추천된

다. 스테로이드에 해 반응이 좋지 않다면 IgG4 연 질

환 이외의 다른 진단을 고려해야 한다[62]. 스테로이드에

한 치료 반응 정도는 침범된 장기 조직 소견에 따라

다르게 나타날 수 있다[1]. 제1형 자가면역췌장염과 IgG4

연 타액선염은 후복막 섬유증, 경화장간막염(sclerosing

mesenteritis), 섬유화종격동염(fibrosing mediastinitis)에

비해 스테로이드에 한 반응이 좋다[78]. 염증세포나 근

섬유모세포가 드물게 찰되고 섬유화가 주로 나타나는

조직 생검 소견을 보이는 것보다는 림 형질세포 침윤이

많이 찰되는 경우가 면역억제제의 치료 효과가 좋다

[79]. 스테로이드를 감량하면 20%∼30% 환자에서 재발

한다고 알려져있다[80]. 스테로이드 치료에 반응이 없

거나, 재발한 경우, 는 당뇨병을 동반하여 추천되는 용

량의 스테로이드를 사용하지 못할 경우에는 azathioprine,

mycophenolatemofetil, mizoribin, methotrexate, cyclo-

phosphamide, bortezomib, rituximab 등이 사용되기도 한

다[80].

결 론

IgG 연 질환은 경화성췌장염이 IgG4 연 질환의 하나

인 제1형 자가면역췌장염으로 밝 진 이후 다양한 장기에

서 발생되고 있는 새로운 질환이다. IgG 연 질환은 액

내 IgG4 상승, IgG4 양성 형질세포 침윤, 나선형 섬유화,

폐쇄성 정맥염등의 조직 소견을 특징으로 하는 질환이다.

IgG4 연 질환은 섬유화를 동반하고 장기 종 를 나타내

는 경우가 흔하므로 종양과의 감별진단이 필요하다. IgG4

연 질환에서 액 내 IgG4가 증가되어 있으나 Fc 수용

체와 보체 C1에 해 친화력이 낮아 면역반응을 일으키는

능력은 다른 IgG 아형보다 다. 앞으로 IgG4 연 질환에

서 IgG4의 역할에 한 연구가 필요한 상황이다. IgG4 연

질환의 발병 기 은 아직 정확히 밝 져 있지 않지만

Th2 세포와 조 T 세포에서 분비되는 사이토카인이 섬유

화등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 부분의 IgG4 연

질환은 스테로이드 치료에 좋은 반응을 보이기 때문에

스테로이드가 우선 으로 우선 으로 사용되는 약제이다.

그러나 스테로이드 사용량과 기간에 한 일치된 지침은

없는 실정이다. 스테로이드 사용량을 이기 해 aza-

thioprine, cyclosporine, methotrexate과 같은 면역억제제

Su-Jin Moon and Jun-Ki Min

220 J Rheum Dis Vol. 22, No. 4, August, 2015

를 같이 사용할 수 있다. 최근 연구에 의하면 B 세포 제거

약제인 rituximab이 IgG4 연 질환 해 유도와 스테로

이드 사용을 이는 데 효과 이라고 알려져 있다. IgG4

연 질환을 추 찰한 결과 악성 종양 발생 빈도가 증

가한다는 일부 보고가 있어 이에 한 심이 필요하다.

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