Immune system and CancerImmune system and Cancer

Guido Guido FranciniFrancini MD MD Sezione di Oncologia Medica Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia UniversitUniversitàà degli Studi di Sienadegli Studi di Siena

A causa della loro instabilitA causa della loro instabilitàà genetica le cellule tumorali manifestano nel corso genetica le cellule tumorali manifestano nel corso della storia naturale della malattia, progressive alterazioni della storia naturale della malattia, progressive alterazioni genotipichegenotipiche e e

fenotipichefenotipiche che ne permettono la proliferazione, la sopravvivenza, la che ne permettono la proliferazione, la sopravvivenza, la metastatizzazionemetastatizzazione e le l’’adattamento ad un ambiente ostile. adattamento ad un ambiente ostile.

Nelle cellule tumorali compaiono quindi strutture molecolari anoNelle cellule tumorali compaiono quindi strutture molecolari anomale o male o overover--espresseespresse

Expl’

Antigeni Differenziativi Antigeni Differenziativi : : PSA, PSMA, MAGE, BAGE, PSA, PSMA, MAGE, BAGE, etcetc

Antigeni fetali:Antigeni fetali: CEA, CEA, ααFP, FP, ββHCG, HCG, etcetcStrutture Funzionali Strutture Funzionali mutatemutate: : p53, p53, KK--rasras, , etcetcStrutture Funzionali Strutture Funzionali overover--espresseespresse:: Growth factor receptors (ERB-B

family), hormones (PTH-rP) adhesion molecules (EP-CAM-17.A) , enzymes (proteases, thymidylate synthases) and/or the proteins responsible for drug resistance (PgP, MRPs and LRP),

Immune system and CancerImmune system and Cancer

Immunotherapy

ANTIBODIESANTIBODIES

PASSIVE ADOPTIVEPASSIVE ADOPTIVE

SUBSTITUTIVESUBSTITUTIVEIMMUNOTHERAPY IMMUNOTHERAPY

SPECIFICSPECIFIC

ACTIVEACTIVEASPECIFICASPECIFIC

Il principio di Jensen della protezione reattiva indotta con agenti immunizzanti

Coley somministrava tossine batteriche in pazienti oncologici per generare una risposta immune con attività terapeutica

[Coley W: Further observations upon the treatment of malignant tumors with the toxins of erysipelas and Bacillus prodigiosus with a report of 160 cases. Bull Johns Hopkins Hospital 7:157, 1896]

Paul Ehrlich (1908) produceva vaccini antitumorali con estratti di cellule tumorali capaci di prevenire la comparsa di tumori cutanei in modelli

murini

[Ehrlich P: Üer den jetzigen Stand der Karzinomforschumg. Ned Tijdschr Geneesk 53:273-290, 1909].

I vaccini AntitumoraliI vaccini Antitumoralie la storia delle la storia dell’’Oncologia Oncologia

RosenbergRosenberg SA SA High-dose IL-2 +/- LAK cells

Induzione di risposte obbiettive e lunghe sopravvivenze in 15% to 20% di pazienti con

melanoma e carcinoma renale metastatico

Rare risposte Rare risposte in pazienti con linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin's, non–small cell lung cancer, carcinoma colorettale e carcinoma ovarico

ImmunotherapyA new era

Le cellule T (CD3+) sono indispensabili per un’efficiente reazione immune anti-tumorale

Il rigetto tumorale è dipendente dai linfociti CD8+

T citotossici (CTL).

I linfociti T CD4 + sono considerati come immunomodulatori che possono sostenere o

ostacolare la risposta CTL(enhancers and regulators).

Immune system and CancerImmune system and Cancer

I linfociti T riconoscono (mediante T I linfociti T riconoscono (mediante T cellcell receptorreceptor) antigeni ) antigeni bersaglio come piccoli bersaglio come piccoli peptidipeptidi legati a molecole HLAlegati a molecole HLA

ILIL--22ILIL--1212IFNIFN--γγ

ILIL--44ILIL--1010 InhibitorsInhibitors

EnhancersEnhancers

LL’’interazione del interazione del TT--CellCell ReceptorReceptor con i con i peptidipeptidi antigenici determina il rilascio di antigenici determina il rilascio di

mediatori mediatori citotossicicitotossici

Per montare una efficiente risposta immunitaria Per montare una efficiente risposta immunitaria èè necessario che si attivi necessario che si attivi la proliferazione dei precursori CTLs antigene specifici. la proliferazione dei precursori CTLs antigene specifici.

Tale attivazione Tale attivazione èè indotta solo dalla contemporanea stimolazione del indotta solo dalla contemporanea stimolazione del T T cellcell receptorreceptor e e dei controdei contro--recettori di molecole recettori di molecole coco--stimolatoriestimolatorie promossapromossadada cellule cellule presentantipresentanti ll’’antigeneantigene (APC) e non (APC) e non dada cellule cellule tumoralitumorali bersagliobersaglio

Cell-surface moleculesLe molecole Le molecole CoCo--stimolatoriestimolatorie sono fortemente espresse in cellule sono fortemente espresse in cellule

dendritichedendritiche, che sono capaci di prelevare, processare e presentare ai , che sono capaci di prelevare, processare e presentare ai CTL antigeni rilasciati da cellule tumoraliCTL antigeni rilasciati da cellule tumorali

Il messaggio è :“…la generazione di una efficiente risposta

immune dipende dalla abilità dell’agente immunizzante di trasportare l’antigene o gli antigeni bersaglio alle cellule presentanti

l’antigene e alle cellule dendritiche”

Immune system and CancerImmune system and Cancer

Targeting di antigeni con attività funzionale • Parathyroid Hormone Related peptide (PTH-rP)• Thymidylate Synthase (TS)

Sensibilizzazione delle cellule tumorali • Upregulating target antigens (5-FU, Triazenes,

gemcitabine, Hormones)

Strategie combinate• Chemo-immunotherapy• Multicytokine combination

Miglioramento delle strategie Miglioramento delle strategie vacciniche vacciniche

ImprovementImprovement of of ActiveActive SpecificSpecificImmunotherapyImmunotherapy

Generazione di costrutti vaccinici più efficienti

• Geni di antigeni bersaglio inclusi nel “Immune Reconstituted Influenza Virosome (IRIV) (PTH-rP, CEA, etc.) (Correale P… and Francini G, Eur J Cancer 37(16):2097-2103, 2001; Correale P…and Francini G, Br J Cancer 89(1):199-205 2003. ).

• Peptidi multiepitopici (PSA, TS)• Immune-enhancers (IRIV contenete il gene della molecola

co-accessoria CD40 ligand da usare in combinazione con vaccini antitumorali)

• (Correale P, and Francini G….J Immunol in press 2005)

PTH-rP directed vaccines

1:1 5:1 12.5:1 25:10

10

20

30

40

50

60

CIR-A2CIR-A2 + PTR-4 M-CaPM-CaP + A2.69LNCaPSW1463

Antigen Specific Cytotoxic Activity of human TIL stimulated in vitro with IL-2 and PTR-4 peptide pulsed autologous dendritic cells

E:T Ratio

Spec

ific

Rel

ease

(%)

Generazione di vaccini peptidici capaci di Generazione di vaccini peptidici capaci di generare una risposta CTL e TIL umana con generare una risposta CTL e TIL umana con attivitattivitàà antitumorale in vitro verso cellule di antitumorale in vitro verso cellule di

carcinoma prostatico carcinoma prostatico autologheautologhe e HLAe HLA--A2A2.1+.1+producentiproducenti PTHPTH--rPrP..

Tali vaccini peptidici esercitavano anche attivitTali vaccini peptidici esercitavano anche attivitààantitumorale in topi HHD (antitumorale in topi HHD (transgenicitransgenici per per

espressione di molecole HLAespressione di molecole HLA--A2A2.1.1) inoculati con ) inoculati con cellule tumorali cellule tumorali producentiproducenti PTHPTH--rPrP. .

((FranciniFrancini GG……andand CorrealeCorreale P, J P, J ImmunolImmunol, 169:4840, 169:4840--4849, 2002)4849, 2002)

La chemioterapia determina una rapida La chemioterapia determina una rapida riduzione della massa tumorale che riduzione della massa tumorale che èèimmunoimmuno--soppressivasoppressiva

Diversi farmaci come il 5Diversi farmaci come il 5--FU cambiano il FU cambiano il fenotipo delle cellule tumorali ed fenotipo delle cellule tumorali ed inducono inducono overover--espressioneespressione di antigeni di antigeni come CEA e TScome CEA e TS

Chemo-immunotherapy

La chemioterapia è mielotossica e riduce la risposta granulocitaria ad infezioni batteriche e micotiche

Non sono noti gli effetti della chemioterapia sulla ipersensibilità ritardata o sui CTL attivati

Diversi farmaci sono stati utilizzati in combinazione con trattamenti immunologici in modelli terapeutici murini

EffectsEffects of chemotherapy on of chemotherapy on humanhuman immuneimmune--systemsystemChemo-immunotherapy

Fluorouracil (5Fluorouracil (5--FU) enhances the susceptibility FU) enhances the susceptibility of colon and breast carcinoma cells to human of colon and breast carcinoma cells to human

carcino embryonic (CEA) peptide specific carcino embryonic (CEA) peptide specific

Cytotoxic T cells in vitroCytotoxic T cells in vitro

((CorrealeCorreale P., and P., and FranciniFrancini G. G. IntInt J Cancer. J Cancer. 2003,104(4):4372003,104(4):437--45.)45.)

Chemo-immunotherapy

Day: 1Day: 1--55

Day: 6Day: 6--1515

Day: 16Day: 16New Cycle of in vitro stimulation

Low dose IL2

PBMC

Dendritic Cells+

CEA Peptide++

GM-CSF + IL4

Generazione di linee CTL umane CEA specifiche

LineeLinee CTL CEACTL CEA--specifichespecifiche umaneumane lisanolisano cellule cellule producentiproducenti CEA CEA derivate derivate dada carcinoma carcinoma mammariomammario (MDA(MDA--MBMB--231) e 231) e

del colon (A2del colon (A2--HTHT--29) in vitro 29) in vitro

Il 5Il 5--Fluorouracile Fluorouracile aumentaaumenta la la sensibilitsensibilitàà delledelle cellule cellule tumoralitumorali aiaiCTL CEA CTL CEA specificispecifici

55--Fluorouracile, Fluorouracile, oxaliplatinooxaliplatino, e , e gemcitabinagemcitabina somministrati somministrati dopo stimolazione in vitro dopo stimolazione in vitro non riducono lnon riducono l’’attivitattivitàà citotossicacitotossica

dei dei CTL CEA specifici contro cellule di carcinoma mammario (MDA-MB-231)

LineeLinee linfocitarielinfocitarie esposteesposte a a chemioterapiachemioterapia durantedurante la la

stimolazionestimolazione in vitro con I in vitro con I peptidipeptidi

CTLs exposed to cytotoxic drugs before the in vitro stimulation

0

10

20

30

40

25/1. 12,5/1. 6,25/1. 1/1.

E/T Ratio

Spec

ific

Rel

ease

(%)

CTLs exposed to cytotoxic drugs during the in vitro stimulation

0

10

20

30

40

25/1. 12,5/1. 6,25/1. 1/1.

E/T Ratio

Spec

ific

Rel

ease

(%)

Linee Linee linfocitarielinfocitarie esposte a esposte a chemioterapia chemioterapia 10 giorni dopo10 giorni dopo dopodopo la la

stimolazione in vitro con I stimolazione in vitro con I peptidipeptidi

55--Fluorouracile, Fluorouracile, oxaliplatinooxaliplatino, e , e gemcitabinagemcitabina riducono l’espressione di linfociti immuno-soppressivi

T regulator (CD4+CD25+)Immunephenotype of CEAP-1 specific CTL lines

exposed to different cytotoxic drugs

0

20

40

60

CTR mAb

CD4+/C

D25+

CD8+

CD4+

Perc

ent o

f flu

ores

cent

cel

ls

.

CEAP-1 CTRCEAP-1 5-FUCEAP-1 OXACEAP-1 GEM Immunephenotype of CEAP-2 specific CTL lines

exposed to different cytotoxic drugs

0

20

40

60

CTR mAb

CD4+/C

D25+

CD8+

CD4+

Perc

ent o

f flu

ores

cent

cel

ls .

CEAP-2 CTRCEAP-2 5-FUCEAP-2 OXACEAP-2 GEM

Immunephenotype of CAP-1 specific CTL lines exposed to different cytotoxic drugs

0

20

40

60

CTR mAb

CD4+/C

D25+

CD8+

CD4+

Perc

ent o

f flu

ores

cent

cel

ls .

CAP-1 CTRCAP-1 5-FUCAP-1 OXACAP-1 GEM

Linee Linee linfocitarielinfocitarie esposte a chemioterapia 10 giorni dopo la esposte a chemioterapia 10 giorni dopo la stimolazione in vitro con i stimolazione in vitro con i peptidipeptidi

Conclusions

Il 5Il 5--FU sensibilizza cellule di carcinoma del colon e FU sensibilizza cellule di carcinoma del colon e della mammella alldella mammella all’’effetto effetto citotossicocitotossico di CTL di CTL CEACEA--specificispecifici inducendo over espressione di CEA nelle inducendo over espressione di CEA nelle

cellule bersaglio. cellule bersaglio.

Il 5Il 5--FU, GEA, e OXA aumentano lFU, GEA, e OXA aumentano l’’attivitattivitàà liticalitica in vitroin vitro di di tali CTL, determinando la distruzione dei linfociti T tali CTL, determinando la distruzione dei linfociti T

ImmunoregulatoriImmunoregulatori (CD4+CD25+ T (CD4+CD25+ T cellscells).).

55--fluorouracilfluorouracil--basedbased--chemotherapy chemotherapy enhances the antienhances the anti--tumor activity of a novel tumor activity of a novel

thymidylate thymidylate synthasesynthase--directed polydirected poly--epitopicepitopicpeptidepeptide--vaccinevaccine

(Correale P. …, Francini G, J Natl Cancer Inst, in press August 2005)

Chemo-immunotherapy

Thymidylate Synthase (TS)

La TS è un enzima critico per la sintesi di Timidina e per duplicazione del DNA. Nelle cellule normali è espressa solo

durante la fase S del ciclo cellulare.La TS è inibita dal 5-FU che tuttavia ne aumenta

l’espressione nelle cellule bersaglio per un fenomeno di Feed back

Il TS/PP Il TS/PP èè un nuovo vaccino un nuovo vaccino polipoli--peptidicopeptidico che contiene diversi noti epitopi che contiene diversi noti epitopi della TS con capacitdella TS con capacitàà legante molecole HLAlegante molecole HLA--A2A2.1.1

LineeLinee CTL TSCTL TS--specifichespecifiche umaneumane lisanolisano cellule cellule cheche overover--espimonoespimono TS TS derivate derivate dada carcinoma carcinoma mammariomammario (MDA(MDA--MBMB--231) 231)

e del colon (A2e del colon (A2--HTHT--29) in vitro 29) in vitro Il 5Il 5--Fluorouracile Fluorouracile aumentaaumenta la la sensibilitsensibilitàà delledelle cellule cellule tumoralitumorali

aiai CTL TS CTL TS specificispecifici

LL’’efficacia antiefficacia anti--tumorale della vaccinazione con TS/PP di topi tumorale della vaccinazione con TS/PP di topi transgenicitransgenici HHD (HLAHHD (HLA--A2A2.1+.1+) inoculati con cellule tumorali ) inoculati con cellule tumorali

autologheautologhe èè aumentata dal trattamento aumentata dal trattamento chemioterapicochemioterapico con 5con 5--FUFU

L’efficacia anti-tumorale della vaccinazione con TS/PP di topi transgenici HHD (HLA-A2.1+) inoculati con cellule tumorali autologhe è aumentata dal

trattamento chemioterapico con 5-FU (studio immunoistochimico- TS immuno-staining)

ConclusioniConclusioniTS/PP può essere utilizzato per generare unarisposta CTL multi-epitopica verso TS in vitro e in topi HHD.

Il 5-FU sensibilizza cellule di carcinoma del colon e della mammella all’effetto citotossico di CTL TS-specifici inducendo over espressione di TS nelle cellule bersaglio.

Il 5-FU aumenta l’efficacia della vaccinazione con TS/PP di topi HHD inoculati con cellule autologhedi linfoma.

Dendritic cell (DC)-mediated Cross-presentation of Antigens derived from colon carcinoma cells

exposed to an highly cytotoxic multi-drug regimen with gemcitabine, oxaliplatin, 5-fluorouracil and

leucovorin (GOLF), elicits a powerful Human antigen-specific CTL response with anti-tumor

activity in vitro.

(Correale P, …. and Francini G. J Immunol in press)

Chemo-immunotherapy

Il regime di poli-chemioterapia GOLF (gemcitabina + oxaliplatino + LV + 5-FU) determina una potente attivitàcitotossica e pro-apoptotica in cellule di carcinoma

del colon in vitro. Tale combinazione induce alterazioni fenotipiche che includono un’aumentata

espressione di CEA, TS e heat shock proteins

Ci siamo quindi chiesti se cellule di carcinoma del colon esposte a chemioterapia GOLF potevano essere utilizzate come strumento vaccinico per generare una più efficiente

risposta linfocitaria T citotossica

Chemo-immunotherapy

Chemo-immunotherapy

CTR VP16 GEM

FOLFOX FOLFIRI

GILFGOLF

Le cellule tumorali sonostate esposte a FITC-

conjugated-Annexin V (fluorescenza verde) e

propidium iodide (fluorescenza rossa).

Le cellule di carcinoma del colon (HT-29) in

apoptosi in avanzato statodi degenerzioneacquistano una

fluorescenza giallo –rosso.

PBMCDendritic Cells

+Lysate of colon cancer cells 1 or 21 or 2

++GM-CSF + IL4Low dose IL2

New Cycle of in vitro stimulation

Day: 1Day: 1--55

Day: 6Day: 6--1515

Day: 16Day: 16

Generazione di linee CTL umane con lisato di cellule di carcinoma del colon

Linee CTL immunizzate in vitro con lisato di cellule di carcinoma del colon (GOLF-CTLs) esercitano rispetto ai controlli (CTR-CTL) un’aumentata attività

citotossica verso cellule di carcinoma del colon (A2-WiDr and SW-1463)

Abbiamo ipotizzato che il regime GOLF Abbiamo ipotizzato che il regime GOLF aumenti nelle cellule tumorali necrotiche ed aumenti nelle cellule tumorali necrotiche ed

apoptoticheapoptotiche ll’’espressione ed il rilascio di espressione ed il rilascio di antigeni come CEA e TS, e antigeni come CEA e TS, e heatheat shock shock proteinsproteins che attivano un messaggio di che attivano un messaggio di pericolo (pericolo (dangerdanger signalsignal) ) nelle cellule nelle cellule

dedritichededritiche riceventi e nei CTLriceventi e nei CTL

Chemo-immunotherapy

A Phase II Trial: A Phase II Trial: ChemoimmunotherapyChemoimmunotherapy of advanced colorectal of advanced colorectal

carcinoma with carcinoma with GOLF GOLF polychemotherapypolychemotherapy followed by sc administration followed by sc administration

of GMof GM--CSF and low dose ILCSF and low dose IL--2.2.

(GOLFIG(GOLFIG--1 Trial)1 Trial)

(Correale P , … and Francini G. J Clin Oncol, In press, December 2005)

Chemo-immunotherapy

In questo studio, abbiamo investigato in pazienti con carcinoma del colon metastatico, l’attività immunologica

e anti-tumorale e la tossicità del regime poli-chemioterapico GOLF associato alla somministrazione

sequenziale di GM-CSF e IL-2

Chemo-immunotherapy

GOLFIGGOLF [Correale P,…and Francini G. BJC 90:1710-14, 2004]• gemcitabine• oxaliplatin• folinic acid• 5-FU

IG-1 [Correale P, …, and Francini G. EJC 37:892:902, 2001]

• GM-CSF• Low dose IL-2

Days 1-2, 16-17 Days 3-7 Days 8-15, 18-30 aGOLF chemotherapy

XXXXXXXXXXx XxxxxxxxxxxxxxX

bGM-CSF XXXXXXXXXXXXXXXX

cProleukin XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

aGOLF = gemcitabine, 1g /m2; oxaliplatin, 85 mg/m2; levofolinic acid, 100mg/m2; bolus 5-fluorouracil, 400 mg/m2; 24 h infusion 5-fluorouracil 800 mg/m2 bGM-CSF = Molgramostim, 150 µg/day /Salgramostim 100 µg/day cProleukin = Aldesleukin, 500,000 IU x 2 day

Schedule treatment

Rationale

IL-2GM-CSF

Chemotherapy

CTL

The median age of the patients was 69 years (range 44-84).

23 Previous chemotherapy

12B No liver (Bone + lung + peritoneum + ovary)

20A Liver Disease extension

0 – 2Performance status (ECOG)14Female18Male

Sex32Patients evaluable for toxicity31Patients evaluable for response

Number of PatientsCharacteristics

World Health Organization (WHO) Toxicities

1) (3.45%)1 (3.45%)1 (3.4%)1 (3.45%)4 (13.8%)Hypersensitivity

1 (3.45%)

1 (3.45 %)Arrhythmia

7 (24.1%)

7 (24.1%)Neurological toxicity

NoneAnorexia

1 (3.45%)1 (3.45%)2 (6.9%)Asthenia

1 (3.45%)1 (3.45%)8 (27.6%)

8 (27.6%)

19 (6.9%)Fever

NoneTransaminase elevation

1 (3.44%)2 (6.9%)3 (10.3%)6 (20.7%)Mucositis

1 (3.45%)2 (6.9%)2 (6.98%)5 (17.2%)Diarrhea

1 (3.45%)

1 (3.45%)

2 (6.9%)Nausea/vomiting

8 (27.6%)Gastroenteric toxicity

3 (10.3%)

3 (10.3%)

6 (20.7%)Thrombocytopenia

3 (10.3%)

3 (10.3%)Neutropenia

1 (3.45%)2 (6.9%)2 (6.9 %)5 (17.2%)Anemia

13 (44.8%)Hematological

Grade 4N (%)

Grade 3N (%)

Grade 2N (%)

Grade 1N (%)

Number ofevents (%)

A total of 240 chemotherapy cycles were administered (a median range of eight cycles per patient)

96.9%75%22%53%21.9%03.1%100%%

(OR+SD)(CR+PR)71770132N°

DCRORSDPRCRPDNVPatients

PD = Progressive Disease, CR =Complete Response, PR =Partial Response, SD =Stable Disease, OR=Over all Response Rate,

DCR=Disease Control Rate, NE = non evaluable for response; *one patient was not evaluablefor early death at the first cycle. The median time to progression

and overall survival were respectively 1212 and 27 months.

Clinical response of advanced colorectal cancer Clinical response of advanced colorectal cancer patients to GOLFpatients to GOLF--IG chemoIG chemo--immunotherapyimmunotherapy

PCFQ

A

C

B

D

Clinical response of advanced colorectal cancer Clinical response of advanced colorectal cancer patients to GOLF chemotherapypatients to GOLF chemotherapy

((CorrealeCorreale P,.. And P,.. And FranciniFrancini G,G, BrBr J Cancer. 2004 J Cancer. 2004 MayMay 4;90(9):17104;90(9):1710--44 ))

PD = Progressive Disease, CR =Complete Response, PR =Partial Response, SD =Stable Disease, OR=Over all Response Rate,

DCR=Disease Control Rate, NE = non evaluable for response; *three patients because had

not completed at least three cycles and one for early death at the first cycle. The time to progression was 7.267.26 months.

75.9%41.5%34.4%31.2%10.3%20.7%20.7%3.4%100%

OR+SDCR+PR109366129

DCRORSDPRCRPDNENumber

..

Chemo-immunotherapy

Il regime GOLFIG-1 aumenta in pazienti con carcinoma del colon metastatico una risposta proliferativa deiPBMC, in presenza materiale antigenico estratto da

cellule di carcinoma del colon

Results are expressed as percentage of positive cells (%) / mean fluorescence intensity per cell

Il regime GOLFIG-1 aumenta nei pazienti trattati la percentuale di precursori linfocitari con alta espressione

di recettore (T cell receptor) specifico per noti epitopi peptidici di TS e CEA

Results are expressed as percentage of positive cells (%)

Figure 3: An immunocytoflorimetric analysis

0

10

20

30

40

50

CTR

CD4+

CD25

+Tre

g/ PB

MCs

CD4+

CD25

+Tre

g/ CD

4+

CD3+

CD95

+/ P

BMCs

Lymphocyte subset

Perc

ent o

f flu

ores

cent

cel

ls

Normal donors' PBMCsBaseline PBMCsPost-Day 30 PBMCs

Il regime GOLFIG-1 riduce l’espressione di linfocitiimmuno-soppressivi [T regulator (CD4+CD25+)] e linfociti

sensibili alla lisi indotta da FAS (CD3+CD95+)

Il regime GOLFIG-1 aumenta nei pazienti trattati il rapporto CD4/CD8 ripristinandone l’immunocompetenza

Figure 4: Modifications of CD4+/CD8+ T cell ratio

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Normaldonors'PBMCs

BaselinePBMCs

Post-Day 30PBMCs

CD

4+/C

D8+

Tce

ll ra

tio

Normal donors' PBMCsBaseline PBMCsPost-Day 30 PBMCs

I nostri risultati dimostrano che la chemioterapia GOLF modula l’espressione e la presentazione antigenica anche in pazienti con carcinoma del

colon e producono il razionale clinico per testare la combinazione chemio-immunoterapica

GOLFIG in uno studio randomizzato di Fase III in pazienti con carcinoma del colon metastatico

Chemo-immunotherapy

•• Pierpaolo Pierpaolo CorrealeCorreale,, Marco La Placa, Cinzia Remondo, Francesco Montagnani, Stefania Marsili, Alessandra Pascucci, Angela Sciandivasci, Loretta Paolelli and the Nurse TeamSezione di Oncologia Medica, Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia; Università di Siena

•• MariaMaria Grazia Grazia CusiCusi and her group, Sezione di Virologia, Dipartimento di Biologia Molecolare; Università di Siena

•• Maria Teresa del VecchioMaria Teresa del Vecchio, Sezione di Anatomia Patologica, Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia; Università di Siena

• Giorgio Giorgi, Lucia Micheli, Cristina Nencini, Dipartimento “Giorgio Segre” di Farmacologia; Università di Siena

•• Enzo BonmassarEnzo Bonmassar, and Angelo Aquino, Università di Roma “Tor Vergata”; •• Michele CaragliaMichele Caraglia Istituto Tumori di Napoli, Fondazione “Pascale”;

• Jeffrey Schlom e Kwong Y TsangKwong Y Tsang, LTIB, NCI, NIH, Bethesda MD, USA;• Kostas Kosmatopoulus e Antonio Scardino INSERM, Villejuiff, France;• Fracois Lemonnier Ist Pasteur, Paris France; •• Rinaldo Rinaldo ZurbriggenZurbriggen, Pevion Corp, Berna, Swiss.

Chemo-immunotherapy

Many Many thanks to..

Agisci in modo da trattare l’uomo

sempre come fine e mai come mezzo

[I. Kant, Critica della ragion pratica -1787]