I fitoterapici nel paziente con LUTS · 2017-11-24 · Serenoa repens (Saw palmetto), Pygeum africanum extracts and various antioxidants are cur-rently marketed, alone and in combination,

January 2011 Volume 11 Number 1 Trends in Medicine 1

Review

I fitoterapici nel paziente con LUTS

Phytotherapeutic agents in LUTS patients

SummaryThe control of symptoms is an important goals in lower urinary tract symptoms associated (LUTS) both tobenign prostatic hyperplasia (BPH) and chronic prostatitis (CP). In many European countries and in The UnitedStates the use of substances of botanical origins is increasing, and in the last years many of them were testedin clinical trials. Serenoa repens (Saw palmetto), Pygeum africanum extracts and various antioxidants are cur-rently marketed, alone and in combination, to keep an healthy prostate. In this article we review data availableon the use of these substance in men with LUTS.

Scarpa RM. Phytotherapeutic agents in LUTS patients. Trends Med 2011; 11(1):1-12.©2011 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:prostateLower Urinary Tract Symp-tomsbenign prostatic hyperplasiaprostatitispelvic paintreatmentphytotherapy

Con il termine sintomi dellebasse vie urinarie, secondo

la dizione inglese di LUTS(Lower Urinary Tract Symp-toms) si definisce un variegatocomplesso di disturbi minzionalisia da svuotamento che da riem-pimento (disuria, urgenza, pol-lachiuria diurna e notturna, mit-to astenico/deviato, etc), talvol-ta associati a dolore gravativosovrapubico o perineale1-3. Inalcuni casi i pazienti possonopresentare anche sintomi a ca-rico della sfera sessuale, comedeficit erettile, eiaculazione pre-coce e dolore post-eiaculato-rio4,5). Le indagini di laborato-rio rivelano che solo in unaquota modesta di pazienti (5-10%) tali sintomi sono ricon-ducibili ad una dimostrabile in-fezione batterica della ghiando-la prostatica; viceversa, sonospesso presenti segni di stressossidativo e flogosi nelle secre-zioni prostatiche o nel liquidoseminale6-8. In presenza di unquadro clinico di questo tipo,si parla di prostatite cronica

non batterica o di sindrome dadolore pelvico cronico (Chro-nic Pelvic Pain Sindrome -CPPS-) se presente la compo-nente dolorosa, una condizio-ne aspecifica dove la ghiandolaprostatica potrebbe esserecoinvolta insieme al pavimen-to pelvico ed alle strutture ner-vose perineali9-11. Infine, in al-cuni soggetti con diagnosi diprostatite cronica, l’ecografiatransrettale evidenzia oltre allapresenza di spots intraprostati-ci, segni presunti di pregressainfezione misconosciuta, ancheaumento del volume ghiando-lare da IPB, condizione che sisovrappone e complica la dia-gnosi ed il trattamento12,13. Infigura 1 sono schematizzate lepossibili relazioni fra IPB, pro-statite e LUTS.Quando i LUTS sono univoci echiaramente riconducibili adIPB o ad una prostatite batteri-ca, la diagnosi implica specificheed efficaci scelte terapeutiche.Assai più complessa risulta in-vece la gestione del paziente con

Roberto M. ScarpaClinica UrologicaUniversità di TorinoA.S.O. San LuigiRegione Gonzole, 1010043 Orbassano -TO-

2 Trends in Medicine January 2011 Volume 11 Number 1

R.M. Scarpa

sintomi minzionali importantima con reperti diagnostici am-bigui: è il caso di prostate sololievemente ipertrofiche, uri-nocoltura negativa ed assenza dialtri segni di infiammazione evi-dente della ghiandola. In questicasi il clinico si trova nella diffi-coltà di porre una diagnosi cer-ta e, conseguentemente, le deci-

Legenda: IPB=Ipertrofia Prostatica Benigna; P=Prostatite; CP=ProstatiteCronica; CPPS=Chronic Pelvic Pain Syndrome; LUTS=Lower Urinary TractSyndrome.

Figura 1. Patogenesi dei LUTS e loro influsso sulla sfera sessuale eriproduttiva.

Tabella 1. Classificazione NHI delle prostatiti. (Da Krieger 200214).

Descrizione clinica Classificazione

Prostatiti batteriche (Tipo I o II)

Prostatite batterica acuta: esordio improvviso Tipo Icon febbre e dolore intenso.

Prostatite batterica cronica: presenza di germi urinari o del tratto Tipo IIintestinale nelle secrezioni prostatiche; febbre assente, sintomi modesti,prevalentemente LUTS e dolore fastidio perineale, sovrapubico o scrotale.

Prostatiti non batteriche (Tipo III)

Sindrome da Dolore Pelvico Cronico (CPPS): Tipo IIIacaratterizzata da dolore pelvico/perineale di tipo gravativoe componente infiammatoria (leucociti e citochineinfiammatorie nell’eiaculato e nel secreto prostatico).

Sindrome da Dolore Pelvico Cronico con sintomatologia Tipo IIIbcome tipo IIIA ma assenza della componente infiammatoria;corrisponde alla vecchia “prostatodinia”.

Prostatite asintomatica

Prostatite infiammatoria asintomatica, Tipo IVgeneralmente diagnosticata come reperto occasionalein corso di screening per altre patologie prostatiche.

sioni terapeutiche procedonoper tentativi.

LUTS, iperplasiaprostatica e prostatitecronica

I LUTS possono quindi essereassociati ad IPB, ad una prosta-tite o ad entrambe le condizio-

ni. In corso di IPB l’incremen-to del volume può rimanereasintomatico fino a dimensionicompatibili con la compressio-ne dell’uretra o manifestarsi conla comparsa di LUTS già conprostate poco voluminose. Piùarticolata è la relazione fra LUTSe prostatite: queste possono es-sere suddivise in acute (<3 mesi)e croniche (>3 mesi) in relazio-ne alla durata dei sintomi, e inbatteriche o non batteriche inrelazione all’eziologia (tabella 1).Complessivamente possiamoaffermare che l’IPB e la prosta-tite cronica sono responsabili,singolarmente o in associazio-ne, di oltre il 70% dei casi diLUTS15,16. Il paziente con LUTSnon chiaramente riconducibilead iperplasia prostatica benignao ad infezione batterica dellaghiandola costituisce quasi sem-pre un rompicapo per il clinicoed il trattamento rimane rara-mente risolutivo17,18. Nonostan-te tali difficoltà diagnostiche ipazienti con sintomi delle bassevie urinarie, se non presente



ostruzione sintomatica, sonoraramente oggetto di approfon-dimento.

I LUTS sono una condizio-ne frequente?

L’incidenza di LUTS varia pre-valentemente in relazione all’etàdella popolazione sottoposta ascreening ed ai criteri di inclusio-ne, ovvero quanti e quali tipi disintomi devono essere presi inconsiderazione. Se si includonoi principali sintomi dell’IPB (ur-genza, frequenza, pollachiuriadiurna e notturna, etc) ed i piùfrequenti sintomi delle prosta-titi croniche (dolore sovrapubi-co, perineale, eiaculazione dolo-rosa), un’indagine condotta con-giuntamente negli USA ed in 6Paesi europei su una popolazio-ne di 12.815 soggetti (50-80anni) ha registrato una prevalen-za di sintomi di grado modera-to-grave nel 31% degli esamina-ti, con incremento crescente inproporzione all’età (figura 2). Inquesta valutazione fu indagataanche la relazione fra gravità deiLUTS IPB-associati e sovrappo-sizione di una concomitante sin-drome prostatitica, rivelandoche tale circostanza è evento

assai più frequente di quantoprevedibile su base casuale e chela sovrapposizione aggrava sen-sibilmente la sintomatologia (fi-gura 3).In questo studio la sindrome prosta-titica era stata definita solo sulla basedel dolore all’eiaculazione e della sen-sazione di peso sovrapubico: utilizzan-do criteri sintomatologici più ampi lapercentuale sarebbe aumentata ulte-riormente.

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%)

50-59 60-69 70-80

Anni

Figura 2. Prevalenza di disturbi minzionali (LUTS) di grado modera-to-grave stratificati per età. (Dati da Rosen R 20034). LUTS e infiammazione

Fino alla fine degli anni ’70 lacomponente infiammatoria èstata considerata la inevitabileconseguenza di un’infezionedella ghiandola: questa associa-zione non è oggi altrettanto cer-ta e numerosi studi hanno rive-lato segni di infiammazione inben più del 50% dei campionibioptici di prostate con IPB enella maggior parte delle prosta-titi non infettive14,19. In uno stu-dio italiano, Di Silverio e colla-boratori correlarono anche l’in-tensità della flogosi con il volu-me prostatico in soggetti condiagnosi istologica di IPB, dimo-strando che mentre in prostatepoco voluminose (30-39 mL) lapresenza di marcatori di infiam-mazione cronica era bassa(8.9%), la probabilità di trovareprostate infiammate saliva adoltre il 60% quando il loro vo-lume raggiungeva gli 80-90mL20. Il ruolo dell’infiammazio-ne nell’iperplasia e nelle lesioniprecancerose è stato successiva-mente confermato dallo stessogruppo di lavoro20. Allo stesso

Figura 3. Sovrapposizione di sindrome prostatitica ad IPB sintomati-ca: più severi sono i sintomi (LUTS) maggiore la consistenza delledue condizioni cliniche. (Dati da Rosen R 20034).

Sin

dro

me

pro

stat

ica

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LUTS lievi LUTS moderati LUTS severi

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modo non è facile stabilire quan-to l’incremento del volume pro-statico sia associato a congestio-ne ed edema del parenchima(prostatite) piuttosto che allacomponente nodulare (IPB).L’associazione fra infiammazio-ne IPB e LUTS è stata parimentidimostrata in numerosi studi cli-nici inclusi il MTOPS ed il RE-DUCE21,22. Infine, una persi-stente infiammazione dellaghiandola sembra correlare siacon lo sviluppo dell’IPB che conuna sua più rapida progressio-ne verso la ritenzione urina-ria22,23. Per questa ragione lacomponente infiammatoria an-drebbe sempre esplorata nelpaziente con LUTS, in partico-lare in quelli poco responsivi altrattamento con α-litici.

Lo stress ossidativo comeeffettore primario di flogosi

Il dato che per decenni ha lascia-to perplessi i ricercatori è statoindividuare il meccanismo pri-mario della flogosi in ghiandolesostanzialmente sane e prive diprocessi infettivi in corso o pre-gressi. Ferma restando la possi-bilità di infezioni occulte pauci-sintomatiche a bassa carica bat-terica, nonché la presenza di al-terazioni anatomiche favorenti(per esempio il reflusso intra-prostatico di urina) o di fattoriautoimmuni come fonte distress ossidativo, è stato dimo-strato che flogosi può prodursianche in modo spontaneo, comeuna risposta inizialmente fisio-logica e compensatoria ad unprecedente insulto di natura pu-ramente metabolica costituitodall’eccesso di radicali liberi dell’os-sigeno (ROS): ciò è stato ben dimo-strato per la flogosi vascolare (atero-sclerosi), per le malattie a patogenesiautoimmune del colon (morbo diChron) e non può essere escluso che ilmedesimo meccanismo interessi la pro-stata24,25.

Il rilascio di ROS è normalmen-te controbilanciato da un siste-ma di neutralizzazione, la barrie-ra antiossidante, ma in presenza dieccedenza di ROS o di deficit diantiossidanti, i tessuti a direttocontatto con tali sostanze atti-vano prima una risposta infiam-matoria, volta a ridurre l’entitàdel danno e, successivamente,dei meccanismi compensatoriiperplastici e pro-fibrotici, condisregolazione dei sistemi dicontrollo della crescita cellula-re14,26. La prostata quindi, per lesue caratteristiche di ormono-sensibilità, è l’organo ideale nelquale lo stress ossidativo realiz-za tutti i suoi effetti deleteri. Infigura 4 è rappresentato un pos-sibile schema che correla i ROSalle alterazioni prostatiche tipi-che dell’IPB (iperplasia) e dellaprostatite cronica (edema, in-fiammazione spot fibrotici, etc)e, conseguentemente, alla sinto-matologia urinaria associata aqueste condizioni.E’ facile intuire come la molteplicitàdei fattori in gioco richieda interventia più livelli e su più bersagli se si vuo-le abolire sia lo stimolo nocivo prima-rio (eccesso di ROS) sia i suoi effetticlinici a valle: l’iperplasia e la flogosi.In questo contesto un ruolo pri-mario può essere giocato da al-cuni modulatori biologici di ori-gine vegetale in grado di inter-ferire sia con la bilancia ossida-tiva, da cui origina lo stimolo in-fiammatorio, sia con lo stimoloandrogenico (di-idrotestostero-ne) che guida il metabolismoprostatico in senso pro-ossidan-te.

Gli estratti vegetalinelle sindromiprostatiche

Grazie ad una lunga tradizione,gli estratti vegetali sono impie-gati da decenni nelle malattiedella prostata in molti Paesi, a

volte con indicazioni specifiche(IPB, prostatite) altre volte,come negli USA, aspecifiche,per esempio “mantenere sana laprostata”27-29. In alcuni Paesi, in-clusa l’Italia, taluni fitoterapicicome la Serenoa repens sono in-seriti nella farmacopea ufficialee commercializzati sia come far-maci su prescrizione che comesupplementi nutrizionali. Infine,in alcuni sistemi sanitari essisono soggetti a rimborsabilità,essendo stati ritenuti sufficientii dati di efficacia clinica (Germa-nia, Francia)30,31. Indipendente-mente dallo status prescrittivo,l’uso dei supplementi di originevegetale utilizzati per le sindro-mi prostatiche è in continua cre-scita in tutto il mondo, raggiun-

Figura 4. Ruolo dell’infiamma-zione nelle sindromi prostatiche.



gendo in alcune aree geografi-che quote di mercato pari al 50%di tutti i prodotti utilizzati per lepatologie prostatiche beni-gne27,32,33. Tale fortuna ha stimo-lato negli ultimi anni un note-vole interesse da parte di clinicie ricercatori per individuare siale componenti attive presentinegli estratti vegetali sia i mec-canismi d’azione prevalenti (ta-bella 2).La fortuna di queste sostanze,particolarmente quando aggiun-te in associazioni multiple, di-pende dal fatto che le sindromiprostatiche e la sintomatologiache ne consegue presentano unapatogenesi multifattoriale, il cuicontrollo impone interventi sudiverse componenti, in partico-lare su quella infiammatoria e suquella iperplastica ormone-di-pendente34,35. Fra le sostanzemaggiormente testate in questocontesto vi sono la Serenoa repens(SeR) per le sue proprietà an-tiandrogene ed antinfiammato-rie, il licopene e vari flavonoidiper le loro proprietà antiossi-

danti, ed alcuni elementi tracciacome Zinco (Zn) e Selenio (Se),presenti in elevate concentrazio-ni nella prostata sana e protetti-vi se assunti con la dieta36-39.L’esame delle tabella 2 eviden-zia chiaramente che a frontedelle oltre 30 diverse piante (nontutte riportate) e delle oltre 100differenti preparazioni fitotera-piche esistenti in commercio neivari Paesi, le componenti attivesi riducono a poche molecoleappartenenti prevalentementealla classe dei PUFA (ac. lauri-co, linolico, etc) ed ai loro deri-vati ciclici (licopene, carotenoi-di, etc) e ad alcuni flavonoidi(catechine, acido ellagico etc).Questo dato appare evidente sesi confrontano le componentiattive di due piante molto diver-se per origine geografica, en-trambe ampiamente utilizzatesia nell’IPB che nelle prostatiti:la palma nana (Serenoa repens oSaw palmetto) ed il prugno afri-cano (Pygeum africanum). Le com-ponenti attive di queste due di-verse specie sono pressoché le

stesse, e ciò ha indotto i ricerca-tori a concentrarsi sulle moleco-le da cui origina l’effetto tera-peutico, e in particolare sull’ot-timizzazione dei processi estrat-tivi40. Numerosi studi hanno in-fatti dimostrato che l’efficaciadei prodotti in commercio di-pende dalla concentrazione del-le componenti attive, ovverodalla standardizzazione delleprocedure di estrazione adotta-te.Nei supplementi multicompo-nente è molto curata anche la si-nergia fra le varie sostanze, alfine di intervenire sulle diversecomponenti funzionali delle sin-dromi prostatiche: un esempio ti-pico di supplemento di nuova genera-zione da poco commercializzato vedel’integrazione di quattro estratti ve-getali (Serenoa repens, licopene, acidoellagico ed epigallocatechina) assiemea due elementi traccia (Zn e Se). Unatale associazione si dimostraparticolarmente utile in tutte lepatologie prostatiche caratteriz-zate da LUTS, sia quando pre-valga la componente infiamma-

Pianta Componenti attive Attività biologica

Serenoa repens Beta-sistosterolo, acido Antiandrogenica, antiinfiammatoria,lauricoacido miristoleico, antiedemigena, antiossidantealtri PUFA

Pygeum africanum Acido laurico, acido Antiinfiammatoria, antiedemigena*,miristoleico (?), altri PUFA antiestrogenica*

Camellia sinensis Fitosteroli, catechine Antiossidante, antiestrogenica*

Punica granata Flavonoidi, acido ellagico Antiossidante, antiinfiammatoria,antiedemigena, antiestrogenica,antiapoptotica*

Solanum lycopersicum Licopene, carotenoidi Antiossidante

Urtica dioica Lectine, steroli Modulazione SHBG*, inibizione fattoridi crescita*

Cucurbita pepo Acido linolico, fitosteroli, Antiossidante, antiinfiammatoria,selenio, magnesio antiandrogena*

Legenda: PUFA=Poly Unsaturated Fatty Acids; SHBG=Sex Hormone Binding Globuline.

Tabella 2. Principali piante e relative componenti attive utilizzate nelle sindromi prostatiche. Nell’ultimacolonna sono riportati i meccanismi d’azione presunti (*) o individuati.


R.M. Scarpa

toria (prostatite cronica), siaquando prevalga la componen-te iperplasica-ostruttiva (IPB).L’ampiezza dei benefici clinici è inquesti casi riconducibile alla siner-gia delle componenti antiossidanti edantiedemigene (licopene, acido ella-gico ed epigallocatechina e Se) conquelle antiandrogeniche ed antinfiam-matorie (acido miristoleico e beta-si-tosterolo).

Perchè ridurre lastimolazioneantinfiammatoria/androgenica

Per quanto non tutte le prosta-te iperplasiche siano sintomati-che, e viceversa non tutti i pa-zienti sintomatici presentinoprostate iperplasiche, non visono dubbi che l’iperplasia del-lo stroma determini ostruzionedell’uretra prostatica e sia diret-tamente correlata al numero edalla gravità dei sintomi urinari1,23.La relazione fra iperplasia e sin-tomatologia è stata confermataanche dagli studi di terapia me-dica dell’IPB41,42. Ne consegueche la riduzione del volume pro-statico e/o la riduzione del tonomuscolare sono le uniche misu-

re per ridurre la resistenza ure-trale ed agevolare lo svuotamen-to. L’iperplasia prostatica è sot-to il controllo del 5-diidrotesto-sterone (5-DHT), ottenuto perconversione del testosterone adopera della 5-Alfa-Reduttasi (5-AR): il blocco di questo enzimacon inibitori selettivi (5-ARI)riduce sia l’iperplasia sia la sin-tomatologia prostatica43,44.

Effetti biologici dellaSerenoa

L’estratto di SeR dispiega sultessuto prostatico una grandequantità di azioni biologiche (an-tiandrogena, antinfiammatoria/antiedemigena ed antiapoptoti-ca)45,46. La frazione lipofila di Se-renoa repens è molto ricca in acidigrassi poliinsaturi (PUFA): nu-merosi studi in vitro hanno dimo-strato che questa frazione è ingrado di inibire la sintesi sia delleciclossigenasi (COX-1 e COX-2)sia delle lipossigenasi (LOX), unmeccanismo ben studiato con gliacidi grassi poliinsaturi della se-rie omega-3 (PUFA ω-3) nel-l’infiammazione vascolare47,48.Tuttavia, a fronte di questi effetti, ilmeccanismo prevalente sembra esserequello antiandrogenico49,50.

Blocco della 5 alfa-reduttasi-I e –II

Numerosi studi hanno dimo-strato che l’estratto liposteroli-co delle drupe di SeR è ricco inacidi grassi e steroli, ed almenodue di questi (acido miristolei-co e β-sitosterolo) sono in gra-do di inibire la conversione deltestosterone (T) in diidrotesto-sterone (DHT), inattivando gliisoenzimi I e II della 5-AR31,40.Sotto questo aspetto, l’estrattodi SeR agisce con lo stesso mec-canismo dei due inibitori farma-cologici della 5AR, anche se inmisura più blanda (figura 5).Nella maggior parte degli studiclinici con SeR non è stata peròosservata interferenza conl’espressione del PSA, i cui va-lori rimangono pressoché inal-terati: questa peculiarità può fa-cilitare il trattamento anche disoggetti nei quali non è stata an-cora posta diagnosi differenzia-le con il carcinoma della prosta-ta; inoltre la riduzione della libi-do e degli altri effetti sulla sferasessuale è risultata praticamen-te nulla, agevolando quindi iltrattamento dei soggetti giova-ni e non solo51.In numerosi studi clinici la som-ministrazione di Serenoa repens hadimostrato non solo di ridurrela sintomatologia prostatica, mi-surata con l’IPSS (InternationalProstate Symptoms Score), maanche di migliorare il flusso uri-nario massimo (Qmax), in mi-sura considerevole e statistica-mente significativa rispetto alplacebo: i risultati dei singoli stu-di sono stati anche confermatida due meta-analisi52,53. I risul-tati di queste due revisioni e di2 studi rilevanti per dimensionidel campione e durata (≥6 mesi)sono sintetizzati in tabella 3.Più in dettaglio, nella meta-ana-lisi di Wilt, che non aveva adot-tato lo score IPSS per tutti glistudi esaminati, e nel quale la

Figura 5. Effetti biologici di Serenoa repens sulla patogenesi dei LUTS.



molecola era stata testata siacontro placebo che contro far-maci convenzionali, fu osserva-to un miglioramento della sin-tomatologia urinaria del 28% edella nicturia del 25%, con unincremento del picco di flussodel 24% verso placebo; infine,nei pazienti randomizzati a rice-vere SeR non si osservarono va-riazioni significative del PSA, ele alterazioni della libido risul-tarono pari all’1.1%, un valoresovrapponibile al placebo49. Ri-sultati analoghi sono stati otte-nuti nella più recente meta-ana-lisi di Boyle, nella quale sonostati inclusi 14 trial per comples-sivi 4.280 pazienti con IPB indifferenti stadi della malattia.La conferma che la componen-te attiva dell’estratto di SeR siail β-sitosterolo proviene daun’altra analisi comparativa nel-la quale sono stati valutati solopazienti (n°=519) trattati conquesta molecola: i miglioramen-ti ottenuti sono sintetizzati infigura 6. In questa valutazionesi è riscontrata anche una signi-ficativa riduzione (-24%) del re-siduo post-minzionale (RPM).

Perchè gli antiossidantinelle sindromiprostatiche?

Come precedentemente osser-vato, i supplementi di nuova ge-

Tipo di inadagine (Autore) Variazione Qmax (mL/sec) Variazione IPSS

SeR Pla SeR Pla

TrialBent et al. 200654 0.42 -0.01 -0.68 -0.72Gerber et al. 200440 1.0 1.4 -4.4* -2.2Meta-analisiBoyle et al. 200453 2.2* 1.2 n.d. n.d.Wilt et al. 199852 1.93* 0.1 n.d. n.d.

*=p<0.05 vs placebo

Figura 6. Effetti del trattamento con β-sitosterolo in pazienti conIPB: valutazione verso placebo. (Dati da Wilt et al 199852).

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-10

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Var

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Tabella 3. Dati di efficacia di Serenoa repens (SeR) in studi clinici controllati o meta-analisi verso placebo(Pla).

nerazione contengono la com-binazione di antiossidanti conelementi traccia: l’obiettivo è evi-tare che l’aumento dei ROS de-termini il viraggio del metaboli-smo cellulare, o per danno indi-retto mediato dall’inattivazione disistemi enzimatici fondamenta-li (superossidodismutasi, ciclo-ossigenasi, etc) o per danno diret-to indotto alle membrane cellu-lari e mitocondriali dai ROS ri-lasciati in forma gassosa (ossi-do nitrico, etc). Fra gli antiossi-danti più utilizzati nella preven-

zione del tumore della prosta-ta, il licopene è certamentequello che ha guadagnato negliultimi anni maggiore notorie-tà. Nelle preparazioni più recenti,a questa molecola si sono aggiuntialtri due estratti vegetali, l’acido el-lagico (AE) e l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG). La combinazionedi tre distinti antiossidanti si basa sul-l’assunto che la riduzione dello stressossidativo sia tanto più efficacequanto maggiori siano i targetbiologici; gli antiossidanti pos-sono infatti agire nel citosol cel-


R.M. Scarpa

lulare o nella fase lipidica (mem-brane), e perché la protezione siagarantita è necessario disporredi differenti classi di antiossidan-ti. Un esempio tipico di sinergiaè quella che proviene dall’effet-to congiunto del licopene, che agi-sce prevalentemente in fase li-pidica, con l’acido ellagico che agi-sce invece (anche) in fase acquo-sa.

Acido ellagico

L’acido ellagico è in grado diincrementare la capacità antios-sidante totale (TAC) dell’orga-nismo e dei singoli tessuti, unaproprietà dimostrata anche nel-l’uomo55. I benefici dell’acidoellagico nelle sindromi prostati-che a prevalente componenteinfiammatoria sono associati allasua azione antiossidante ed inparte alla riduzione dello stimo-lo edemigeno37. Che l’AE abbiatropismo per la prostata è statodimostrato da uno studio clini-co condotto su pazienti con can-cro della prostata ai quali era sta-to somministrato acido ellagicoe nei quali si osservò una ridu-zione del 27% dei livelli di PSA,come è noto marcatore di gra-vità e progressione della malat-tia56.

Epigallocatechine

Le proprietà antiossidanti del tèverde originano dalle elevateconcentrazioni di polifenoli pre-senti nell’estratto acquoso del-le foglie secche. Fra i polifeno-li, le catechine sono le sostanzemaggiormente dotate di capa-cità antiossidante e, fra questeultime, quella più studiata è laepigallocatechina-3-gallato(EGCG), la catechina contenu-ta nel tè verde 57. La sua poten-te azione antiossidante, supe-riore a quella delle vitamine Ced E, dipende dalla capacità dicontrollare l’espressione cellula-re di due enzimi cruciali nella bi-

nici, grazie ad effetti sinergici(figura 7).

Licopene

Di tutti gli antiossidanti utiliz-zati, il licopene è certamentequello che può vantare, perquanto concerne la prostata, lapiù estesa letteratura scientificaa supporto60,61.Chimicamente il licopene è l’iso-mero lineare del β-carotene, concui è probabilmente in equilibriodinamico. Presente in grandiquantità nel pomodoro (Solanumlycopersicum), sembra essere unodei fattori protettivi più impor-tanti della dieta mediterranea,essendo i benefici clinici asso-ciati al suo introito alimentarerilevanti oltre che per la prosta-ta anche per il sistema cardiova-scolare61. I tessuti dove la mole-cola si concentra maggiormen-te sono la prostata e, in misuraminore, il testicolo62. Fra i caro-tenoidi licopene è l’antiossidan-te più efficace, con proprietà sca-venger superiori a quelle della vi-tamina E. La molecola presentainoltre il pregio di esser facil-mente assorbita e di raggiunge-re rapidamente concentrazioni

Figura 7. Sinergia d’azione di antiossidanti con differente meccani-smo d’azione.

lancia ossidativa: la glutatione di-smutasi (GSHPx) e la superos-sidodismutasi (SOD)58. LaEGCG non è quindi uno scavengerdiretto, ma interviene nel controllo deiprocessi enzimatici di base, lavoran-do quindi in sinergia con il licopene econ l’acido ellagico, che sono scaven-ger diretti di radicali liberi. I suoifavorevoli effetti sulla prostatasono stati studiati nel topo conprostatite batterica sperimenta-le, dimostrando che la riduzio-ne dello stress ossidativo deter-mina tassi di guarigione supe-riori dopo trattamento antibio-tico59. La maggior efficacia del-l’antibiotico è stata associataalla conservazione del normalemetabolismo cellulare in unaprostata con sistemi enzimatici“preservati” o, in alternativa allaminore presenza di infiamma-zione, che tende a danneggia-re/impedire l’ingresso dei far-maci nel tessuto. La combina-zione di preparati multicompo-nente, contenenti antiossidantidotati di differente meccanismod’azione, per esempio EA piùEGCG più licopene, amplificagli effetti antiossidanti com-plessivi, e quindi i benefici cli-



plasmatiche misurabili. Tuttavia,l’aspetto più interessante dellasupplementazione esogena conlicopene in soggetti carenti diantiossidanti, per esempio neiforti fumatori o nei diabetici, èche essa determina rapido au-mento della TAC (Total Antio-xidant Capacity), con parallela ri-duzione degli indicatori di stressossidativo60.Il licopene sembra essere dota-to anche di attività antiprolife-rativa, sia su linee cellulari di car-cinoma prostatico sia nell’iper-plasia prostatica benigna, comerecentemente dimostrato daSchwarz in una popolazione dipazienti con IPB; in questo trialrandomizzato controllato, al ter-mine dei sei mesi di supplemen-tazione con licopene si è osser-vata una progressione del volu-me prostatico sensibilmente mi-nore rispetto al placebo, con unadifferenza del 21% a favore delbraccio attivo (figura 8).E’ utile sottolineare che in que-sto trial i volumi prostatici eranostati misurati al basale e all’endpoint con ecografia transrettale,la metodica più accurata per mi-

surare i diametri ghiandolari e dacui si ricava sia il volume ghian-dolare che il peso ghiandolare at-traverso la formula:

Peso (g) = Volume (mL) x 1.05

dove 1.05 è il peso specifico deltessuto ghiandolare. Si trattaquindi di una valutazione parti-colarmente sensibile, che ha di-mostrato come l’assunzione didosi supplementari di licopene,oltre quelle (modeste) introitatecon una normale dieta, possarallentare la progressione del-l’IPB.

Zinco e Selenio

Alcuni supplementi di nuovagenerazione contengono, oltre avari antiossidanti ed all’estratto diSerenoa, anche Zinco (Zn) e Se-lenio (Se)64. Il razionale per lapresenza di questi due elementiè quello di sinergizzare con unao più delle altre componenti at-tive presenti nel composto.Per quanto riguarda lo Zn, le sueconcentrazioni nella prostatasono molto più elevate che inaltri tessuti (fino al 90%) ed è

noto che variazioni intraprosta-tiche dello ione, anche modeste,alterano alcuni meccanismi fon-damentali della crescita prosta-tica, con rilascio di fattori pro-mitotici e pro-angiogenetici, unacondizione necessaria all’espan-sione di cloni cellulari sia beni-gni che maligni65. Un’altra ragio-ne per aggiungere Zn ai supple-menti appositamente studiatiper la salute della prostata è cheesso esprime anche attività an-tibatterica e, nelle prostatiti bat-teriche croniche a bassa caricamicrobica, adeguate concentra-zioni di Zn potrebbero dimo-strarsi protettive verso le recidi-ve66,67.Il selenio (Se) è utilizzato danumerosi enzimi antiossidanti,in particolare dalla glutatione-perossidasi (GPX), enzima car-dine per il controllo dello stressossidativo68,69. Questo suo mec-canismo d’azione rende contodel razionale sinergico di cuiprima si accennava: mentre licope-ne è uno scavenger, neutralizza cioè iROS sul nascere, il selenio intervienepiù a monte con i seleno-enzimi, unafamiglia di oltre 100 molecole, garan-tendo l’equilibrio del sistema antios-sidante nel suo complesso70. Si trattaquindi di un classico esempio disinergia fra sostanze antiossi-danti.

Conclusioni

Le sindromi prostatiche, con illoro variegato corteo sintoma-tologico, sono una delle causepiù frequenti di consulenza uro-logica nel maschio adulto, e tut-tavia le esigenze dei pazienti ri-mangono spesso inappagate perla persistenza di uno o più sin-tomi nonostante i tentativi tera-peutici messi in atto. Il fallimen-to di tali tentativi è probabilmen-te da attribuire al fatto che, afronte di una patogenesi multi-fattoriale, nella quale sono coin-

Peso

(g)

60

50

40

30

20

10

0Placebo Licopene

Figura 8. Progressione dell’IPB misurata come variazione del pesoghiandolare dopo 24 settimane di assunzione di licopene: variazio-ne verso placebo (Dati da Schwarz et al. 200863).


R.M. Scarpa

volti sia lo stress ossidativo (amonte) sia la flogosi e la succes-siva risposta compensatoria pro-mitotica (a valle), le soluzioniprospettate sono monofattoria-li: riduzione dello stimolo mito-geno DHT-dipendente (5ARI)o riduzione della contratturamuscolare (alfa-litici)18.In realtà, come abbiamo visto,la prostata è fisiologicamentesottoposta a costante stressossidativo in conseguenza del-

la continua stimolazione an-drogenica, una fonte di infiam-mazione che, se non rimossadalla barriera antiossidante in-duce iperplasia e fibrosi. Pertali ragioni, nei pazienti conLUTS (IPB e prostatiti) la ri-duzione della stimolazione an-drogenica garantita dall’estrat-to di Serenoa, affiancata al “raf-freddamento ghiandolare” ottenutoriducendo lo stress ossidativo, con-causa e trigger della progressione

della flogosi con antiossidanti, siprospetta come un approccio multi-bersaglio, che potrebbe superare mol-te delle attuali difficoltà di guari-gione28,29. Infine, studi adegua-tamente disegnati potrebberoverificare se, ed in quale misu-ra, i supplementi multicompo-nenti recentemente introdottipotrebbero alterare la progressio-ne del paziente con LUTS ver-so la riacutizzazione della riten-zione urinaria cronica71,72. TiM

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I fitoterapici nel paziente con LUTS · 2017-11-24 · Serenoa repens (Saw palmetto), Pygeum africanum extracts and various antioxidants are cur-rently marketed, alone and in combination,