I DISTURBI DEL MOVIMENTO IN ETÀ PEDIATRICA

Margherita Baga

Presidio Ospedaliero Provinciale Santa Maria Nuova

Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia

Dipartimento Materno Infantile

SOC Neuropsichiatria Infantile

ll Direttore DOTT. CARLO FUSCO

DISTURBI DEL MOVIMENTO IPERCINETICI

TICS

CHOREA

DISTONIA

MIOCLONO

STEREOTIPIE

TREMORE

DISTURBI DEL MOVIMENTO IPOCINETICI

PARKINSONISMO

DISORDINI DEL MOVIMENTO CHE

POSSONO MIMARE UN

PARKINSONISMO

DISTURBI DEL MOVIMENTO IPERCINETICI

• VELOCITÀ: lenti/rapidi • VOLONTARIETÀ: volontari/ involontari • RIPETITIVITÀ: stereotipati/ non stereotipati • RITMICITÀ: ritmici/ non ritmici • PREDITTIVITÀ: prevedibili/ non prevedibili • FINALITÀ: finalistici/ non finalistici • COINVOLGIMENTO MUSCOLARE: distali/prossimali, tronco, m facciali,

AASS o AAII

• JERKY MOVEMENT: corea, ballismo, tic e mioclono • NON-JERKY MOVEMENT: tremori, distonia e atetosi

TICS: movimenti improvvisi, scattosi, involontari, ripetitivi e controllabili dal soggetto, afinalistici e stereotipati. Trigger: stress, eccitazione, suggestione. Generalmente non interferiscono con l’attività motoria volontaria.

• TIC MOTORI SEMPLICI

• TIC MOTORI COMPLESSI

• TIC FONICI

Disturbo del movimento più frequente in età infantile o 5%-24% bambini in età scolare: tic semplice transitorio o Tic motori cronici o Sindrome di Tourette (>>maschi) o DOC (>> femmine)

TERAPIA

QUANDO? • Dolore/autolesionismo • Problemi emotivi/ sintomi depressivi • Problematiche sociali/ isolamento • Interferenza con attività scolastica/ lavorativa

1. TERAPIA COGNITIVO COMPORTAMENTALE

2. TERAPIA FARMACOLOGICA: I. FARMACI ANTIPSICOTICI (ATIPICI E TIPICI) II. FARMACI α- ADRENERGICI III. TERAPIE DEI CASI REFRATTARI

I. ANTIPSICOTICI ATIPICI - Farmaci di prima linea secondo le linee guida Europee del 2019 - Comorbidità con ADHD, AUTISMO e DOC

DOSAGGIO EFFETTI COLLATERALI MONITORAGGIO

RISPERIDONE 0,25-3 mg/die

Sedazione, aumento del peso, effetti metabolici, effetti extrapiramidali,

iperprolattinemia

ECG con Qt all’inizio, e poi 3-6 mesi, LAB: insulina,

glicemia, AST, ALT; profilo lipidico

ARIPIPRAZOLO 2-15 mg/die

Modesto aumento di peso, aumento BMI,effetti metabolici, nausea,

sedazione, disturbi del movimento, disturbi del

sonno

LAB: insulina, glicemia, AST, ALT all’inizio, a 3-6-12 mesi;

profilo lipidico

ZIPRASIDONE 20-40 mg/die Sedazione, ansia, disturbi del movimento, acatisia

Come aripriprazolo + ECG a 0-3-6 mesi

OLANZAPINA 2,5-10 mg/die Sedazione, aumento di

peso, sindrome metabolica, effetti extrapiramidali

LAB: insulina, glicemia, AST, ALT all’inizio, a 3-6-12 mesi; profilo lipidico, prolattina;

ECG a 0-3-6 mesi

QUETIAPINA 50-250 mg/die

Sedazione, aumento di peso, acatisia, sindrome

metabolici

ECG a 0-3-6 mesi LAB: come aripiprazolo, prolattina e TSH a 0 e 3

mesi.

DOSAGGIO EFFETTI COLLATERALI MONITORAGGIO

ALOPERIDOLO 0,5-3 mg/die Rigidità, parkinsonismo, acatisia, aumento di peso, depressione, sedazione, iperprolattinemia

Peso, BMI, pressione arteriosa, emocromo,

transaminasi e prolattina; ECG a tempo 0, 3-6 mesi.

PIMOZIDE 0,5-4 mg/die Minori i disturbi del movimento, allungamento del Qt

I. ANTIPSICOTICI TIPICI

II. FARMACI α ADRENERGICI - Canada e USA - In Europa, in comorbidità con ADHD

DOSAGGIO EFFETTI COLLATERALI MONITORAGGIO

CLONIDINA 0,025-0,3 mg/die

sedazione, ipoentesione ortostatica, bradicardia, irritabilità, cefalea, disturbi del sonno, rebound: ipertensione, ansia,

aumento dei tics

Pressione arteriosa ed ECG

GUENFACINA 0,5-3 mg/die Ipotensione ortostatica, bradicardia, irritabilità, cefalea, epigastralgia, disturbi

del sonno

Pressione arteriosa ed ECG

III. CASI REFRATTARI Almeno 3 differenti categorie di farmaci di cui 2 devono essere un alfa-adrenergico e un antipsicotico atipico.

DOSAGGIO EFFETTI COLLATERALI MONITORAGGIO

TOPIRAMATO 1-9 mg/kg/die Perdita peso, parestesie Peso, effetti sull’umore

BACLOFEN 10-60 mg Sedazione, nausea, costipazione, ansia, cefalea

TOSSINA BOTULINICA Terapia individualizzata

DEEP BRAIN STIMULATION

COREA: dal greco «danza», movimenti rapidi, ondeggianti, casuali e involontari, coinvolgono più frequentemente i muscoli prossimali degli arti, i muscoli del collo, della faccia . Sono movimenti imprevedibili, non stereotipati, non ritmici, che risultano in un flusso continuo. «Motor impersistence». Può essere slatentizzato o peggiorato da stress, stati emotivi o movimenti volontari. BALLISMO: violento, involontario movimento fluttuante dei muscoli prossimali delle estremità. Considerato una forma severa di corea. Danno del nucleo subtalamico. ATETOSI: movimenti lenti, continui, involontari; movimenti fluttuanti, non scattosi né ritmici. Spesso secondaria a danni ai nuclei della base. Difficilmente isolata nei bambini.

COREA

DISTONIA ATETOSI

COREOATETOSI (PCI distonica)

EZIOLOGIA:

PRINCIPALI CAUSE ACQUISITE DI COREA AD ESORDIO INFANTILE: Structural: Basal ganglia lesions •Stroke •Moyamoya disease •Vascular malformations •Hemorrhage •Postpump chorea •Mass lesions •Choreoathetoid cerebral palsy •Trauma Parainfectious: Autoimmune disorders •Sydenham chorea •Chorea associated with antibody-mediated disorders (anti-NMDA receptor encephalitis, basal ganglia encephalitis) •Antiphospholipid antibody syndrome •Systemic lupus erythematosus •Acute disseminated encephalomyelitis •Behçet disease •Celiac disease

PRINCIPALI CAUSE ACQUISITE DI COREA AD ESORDIO INFANTILE: Infectious disorders •Human immunodeficiency virus encephalopathy •Viral encephalitis (herpes simplex virus, mumps, varicella, parvovirus B19, measles) •Legionella, mycoplasma •Lyme disease •Toxoplasmosis Metabolic •Hypo/hyperglycemia •Hypo/hypernatremia •Hypo/hypercalcemia •Hyperthyroidism Drug-induced •Direct mechanism (dose-dependent) Psychostimulants Sodium channel blockers (phenytoin, carbamazepine, tiagabine) Calcium channel blockers Antimuscarinics Others (baclofen, steroids, cyclosporine, propofol)

PRINCIPALI CAUSE ACQUISITE DI COREA AD ESORDIO INFANTILE: Drug-induced •Indirect mechanism (due to receptor supersensitivity) Dopamine-blocking agents (withdrawal or tardive syndrome) Antiparkinsonian drugs with acute/chronic treatment (L-dopa-induced dyskinesia) •Others Oral contraceptives Polypharmacy for psychiatric conditions or epilepsy Selective serotonin reuptake inhibitors Valproate Toxin-induced •Carbon monoxide •Carbon disulfide •Methanol •Manganese •Toluene Psychogenic

PRINCIPALI CAUSE DI COREA EREDIATRIA AD ESORDIO INFANTILE (Disease /Inheritance/ Associated Gene) Chorea as the core or initial feature

• Benign hereditary chorea AD/de novo NKX2-1 • ADCY5-related dyskinesia AD/de novo ADCY5 • PDE10A-related hyperkinetic disorder De novo/AR PDE10A • Adolescent-onset Huntington disease AD/ CAGn in HTT • Huntington disease-like 3 AR Linked to 4p15.3 • Huntington disease-like 4 (spinocerebellar ataxia 17)AD/ CAGn or CAAn in TBP • Ataxia telangiectasia AR/ ATM • Ataxia telangiectasia-like disorder AR/ MRE11A • Ataxia with oculomotor apraxia 1 and 2 AR/ APTX • Friedreich ataxia AR/ GAAn in FRDA • Idiopathic basal ganglia calcification,childhood onset AR and AD/ SLC20A2-PDGFRB • Choreoacanthocytosis AR/ VPS13A • Paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia AD/ MR1

PRINCIPALI CAUSE DI COREA EREDIATRIA AD ESORDIO INFANTILE (Disease /Inheritance/ Associated Gene) Chorea as a common additional feature

• GLUT1 deficiency syndrome AD/ SLC2A1 • Cerebral creatine deficiency syndrome 2 AR/ GAMT • Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency X-linked/ PDHA1 • Dopamine transporter deficiency syndrome AR/ SLC6A3 • Infantile bilateral striatal necrosis AR/ NUP62 • Congenital Rett syndrome AD/ FOXG1 • Chorea associated with epilepsy or developmental delay AD GNAO1, SCN8A,

SYT1; AD or AR/ GRIN1; AR/ FRRS1L, GPR88

PRINCIPALI CAUSE DI COREA EREDIATRIA AD ESORDIO INFANTILE (Disease /Inheritance/ Associated Gene) Chorea sometimes present

• Dentatorubropallidoluysian atrophy AD/ CAGn in atrophin-1 • Alternating hemiplegia of childhood AR/ ATP1A-3 • Pantothenate kinase-associated Neurodegeneration AR/ PANK2 • Wilson disease AR/ ATP7B • Lesch-Nyhan disease X-linked/ HPRT • Phenylketonuria AR/ PAH • Biopterin-deficient hyperphenylalaninemia Usually AR/ Multiple genes • Nonketotic hyperglycinemia AR/ GLDC, GCST or GCSH • Glutaric aciduria type 1 AR/ GCDH • 3-Methylglutaconic aciduria type III (Costeff syndrome) AR/ OPA3 • Succinate semialdehyde dehydrogenase deficiency AR/ ALDH5A • GM1-GM2 gangliosidosis AR/ GLB1-HEXA • Paroxysmal kinesigenic dyskinesia AD/ PRRT2 • Paroxysmal exercise-induced dyskinesia AD/ SLC2A1

• Terapia prevalentemente sintomatica • Grado di interferenza con la vita del bambino • INIBITORI CAPTAZIONE DOPAMINA, ANTIPSICOTICI (atipici>tipici,

comorbidità psichiatrica), ANTIEPILETTICI (vpa e carbamazepina, comorbidità epilessia)

TERAPIA SPECIFICA:

TERAPIA TARGET • Corea di Sydenham: corticosteroidi, Immunoglobuline ev, plasmaferesi,

retuximab + tp profilattica penicillina

• Encefalite anti- recettori N-metil-D-aspartato (crisi epilettiche, dist. Movimento, instabilità autonomica): rimozione chirurgica tumore primitivo (teratoma ovarico), immunosoppressori

• Sindrome da Ab anti-fosfolipidi e LES: anticoaugulanti-antiaggreganti, in seconda linea azatioprina, ciclofosfamide e rituximab

• Sindrome di moyamoya: rivascolarizzazione chirurgica

DISTONIA: disturbo del movimento caratterizzato da contrazione muscolare continua o intermittente che provoca movimenti e/o posture anomale e intermittenti. Contrazione simultanea di agonisti e antagonisti. Spesso innescata o peggiorata dal movimento volontario.

• Età di insorgenza: 0-2 anni 3-12 anni 13-20 anni 21-40 anni oltre i 40 anni

• Distribuzione corporea:

focale multifocale emilato generalizzata

• Pattern temporale:

continua/parossistica

• Sintomi associati

DISTONIE PRIMITIVE: - Prevalentemente genetica, ereditarietà AD, AR, X linked

DISTONIE SECODARIE: - Paralisi cerebrale spastico-distonica: causa più frequente in età pediatrica

- Altre cause ereditarie neurodegenerative:

- Deficit di glutaril CoA reduttasi - Sindrome da deficit GLUT1 - Sindrome di Lesh Nyhan - Neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi - Sindrome di Leigh - Sindrome di Wilson

TERAPIA: SINTOMATICA

L-DOPA: 25-300mg/die TRIESIFENIDILE (ARTANE): 0,2-2,5 mg/die TOSSINA BOTULINICA: > distonie pediatriche sono generalizzate

BACLOFEN: > nelle PCI, contemporanea spasticità

DEEP BRAIN STIMULATION: precoce, distonia generalizzata

MIOCLONO: movimento improvviso, rapido, involontario. Di solito di breve durata (10-50ms), non ritmico, non identificabile un pattern preciso.

DISTRIBUZIONE PRESENTAZIONE ORIGINE ANATOMICA EZIOLOGIA

Focale A riposo Corticale Fisiologico

Segmentale Indotto dall’azione Cortico-sottocorticale Essenziale

Assiale Indotto da stimoli (sensoriali, uditivi, visivi o emozionali)

Sottocorticale Epilettico

Multifocale segmentale

Sintomatico

Generalizzato funzionale

TERAPIA: - correlata alla patologie sottostante - neurofisiologia del mioclono

MIOCLONO CORTICALE (deficit GABA-ergico a livello corticale)

- Acido valproico - Benzodiazepine - Levetiracetam (in associazione) - DA EVITARE: fenitoina, carmamazepina, vigabatrin e lamotrigina

MIOCLONO NEGATIVO EPILETTICO - Etosuccimide - Levetiracetam - Meno responsivo agli atri farmaci antiepilettici (CBZ, VPA,

oxcarbazepina, fenitoina)

MIOCLONO SOTTOCORTICALE - Clonazepam (hypereplexia) - DBS (talami e globus pallido bil. nei casi più refrattari di distonia mioclonica)

MIOCLONO SPINALE - Scarsamente responsivo alla terapia farmacologica - Clonazepam a dosaggi maggiori - Levetiracetam

MIOCLONO SEGMENTALE - Tossina botulinica

MIOCLONO PERIFERICO - Tossina botulinica

MIOCLONO PSICOGENO - Placebo - Psicoterapia

STEREOTIPIE: movimenti stereotipati, intermittenti, ritmici e ripetitivi, afinalistici. Tipicamente coinvolgono testa e la parte superiore del corpo. Invariate nel tempo.

• Aumentano in condizioni di stress, eccitazione. Possono scomparire se il bambino viene distratto

• Comunemente bilaterali

• Cause: Autismo Disabilità intellettiva Sindrome di Rett Fisiologiche : nel bambino in età pre-scolare

TREMORE: movimento a tipo «scuotimento», involontario e ritmico di una o più parti del corpo.

1. TREMORE A RIPOSO: frequenza si 4-5 Hz, una o più parti del corpo, a riposo; scompare durante movimento volontario, aumenta/favorito dalla chiusura occhi o se il paziente si distrae. Tipo del M. di Parkinson.

2. TREMORI D’AZIONE: compaiono durante un movimento volontario I. TREMORE CINETICO: ultima fase di un movimento volontario II. TREMORE POSTURALE: contro gravità, a frequenza di 6-7 Hz III. TREMORE INTENZIONALE: esarcebazione del tremore nel

raggiungimento di un target, tipico dei disordini cerebellari, frequenza minore di 2-4 Hz

3. TREMORE DISTONICO: associato a distonia; es: PCI

CAUSE: o Ereditarie: tremore essenziale o Metaboliche: ipertiroidismo, disordini elettrolitici o Malattie degenerative: morbo di Wilson o Lesioni focali o Cause iatrogene: salbutamolo, acido valproico, carbamazepina, fenitoina,

triciclici. o Origine psicogena

TERAPIA:

PROPANOLOLO 20-80 mg/die

PRIMIDONE 12,5-200 mg/die

TOPIRAMATO 50mg/die

DISTURBI DEL MOVIMENTO IPOCINETICI

PARKINSONISMI: • bradicinesia, rigidità, tremore a riposo e instabilità posturale

• Sempre meno frequente osservarlo isolato • Più spesso associato ad altri disturbi del movimento (distonia, corea e

mioclono)

DISORDINI DEL MOVIMENTO CHE POSSONO MIMARE UN PARKINSONISMO

• Paralisi cerebrale • Catatonia • Ipotiroidismo • Depressione

EZIOLOGIA

• GENETICHE

ETÀ D’ESORDIO SEGNI MOTORI GENE

MONOGENIC EARLY ONSET PARKINSONISM

PARKINSONISMO GIOVANILE Infanzia-adolescenza-giovane adulto

parkinsonismo PARK2, DNAJC6, PINK1, DJ1, SNCA, LRRK2, VPS35, EIF4G1, SYNJ1, PDE88

MONOAMINE NUEROTRANSMITTER DISORDERS

DEFICIT AD GUANOSINA TRIFOSFATO CICLOSIDASI

INFANZIA Distonia, parkinsonismo, tremore GCH1

DEFICIT 6-PIRUVATO TETRAIDROPTERINA SINTETASI

INFANZIA

Parkinsonismo, distonia, corea, crisi oculogire

PTS

DEFICIT L-AMMINOACIDO AROMATICO SINTETASI

INFANZIA

Ipocinesia, ipotonia, distonia, discinesia, crisi oculogire

DDC

SINDROME DEFICIT TRASPORTATORE DELLA DOPAMINA

INFANZIA

Distonia, corea, discinesia oro-linguale, crisi oculo-gire e dist. Motilità oculare, ipotonia assiale

SLC6A3

DISTURBO DEL TRASPORTATORE CEREBRALE SER-DOP

INFANZIA

Distonia, parkinsonismi, ipotonia assiale, discinesia, crisi oculogire

SLC18A2

ALTRE CAUSE GENETICHE: MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE: o GM1 and GM2 gangliosidosi o Niemann-Pick o Sindrome di Gaucher o ceroido lipofuscinosi

MALATTIE MITOCONDRIALI o Leigh syndrome o Mitochondrial DNA polymerase γ (POLG1) mutations related disease o Pyruvate carboxylase deficiency o Leber hereditary optic neuropathy plus dystonia DISTURBI DA ACCUMULO CEREBRALE DI METALLI o ferro o Pentothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN) o Atypical phospholipase A2- associated neurodegeneration (PLA2G6 related) o Beta propeller protein associated neurodegeneration (BPAN) o Fatty acid hydroxylase associated neurodegeneration (FAHN) o Coenzyme A synthase protein associated neurodegeneration o Deficit trasportatore Manganese o Morbi di Wilson OTHER HEREDITARY/DEGENERATIVE CAUSES o Huntington disease (Westphal variant) o Spinocerebellar ataxia – 3 (Machedo-Joseph disease) o Kufor Rakeb disease o Rett syndrome o Pallidal pyramidal disorder o Palizaeus-Merzbacher disease.

• CAUSE METABOLICHE: - calcificazioni gangli della base (ipoparatiroidismo) - Anomalie metabolismo dei folati

• DANNI STRUTTURALI: - stroke/tumori gangli della base - idrocefalo

• CAUSE INFETTIVE/PARAINFETTIVE: - encefaliti virali - Encefalomielite acuta demielinizzante - Panencefalite subacuta sclerosante - Encefalite autoimmune con Ab anti recettore N-methyl-D-aspartato

• FARMACI/TOSSINE - 1-methyl 4-phenyl 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP) poisoning - Rotenone - Tetrabenazine - Reserpine - Methyldopa - Neuroleptics (typical > atypical) - Antiemetics - Sedatives - Calcium channel blockers - Valproate - Isoniazid - Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) [sertraline, fluoxetine] - Mepiridine

TERAPIA: - LEVODOPA: 1mg/kg come singola dose per almeno3-4 giorni,

incrementabile a max 10-15 mg/kg/die in tre somministrazioni

- Utile l’associazione con dopamino agonisti/ inibitori degradazione dopamina (pochi dati di letteratura in età pediatrica)

BIBLIOGRAFIA • Pediatric movement disorders, R. Badheka et all., Nerolol. India2018 Mar-

Apr;66(Supplement):S59-S67 • Myoclonic disorders: a practical approach for diagnosis and treatment,

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• European clinical guidelines for Tourette Syndrome and other tic disorders. Part I: assessment Danielle C. Cath , Tammy Hedderly et all., Eur Child Adolesc Psychiatry (2011) 20:155–171

GRAZIE DELL’ATTENZIONE