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Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

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Page 1: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Page 2: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

pollen

allergène

LTCD4

CD

CMHII

TCR

CD40

CMHII

xLB spécifique de l ’allergène

LTh2

CD40l

LTh2

LB

IgE

CD40-CD40l

mastocyte

basophile

Les IgE se fixent sur les mastocytes et basophiles et augmententl’expression des FceR1

Présentation de l’ag par les LB aux LTh2

Génération des LTh2

Prolifération et différenciation plasmocyt

e

IL-4, 5, 9, 13

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environnement

Réaction aigue Minutes!!!!!!

Phase effectrice

Action sur les cellules résidentes

cellule musculaire lisse

capillaire

muqueuse

plaquettes

terminaisons nerveuses sensitives

• Dégranulation

• Synthèse et libération de médiateurs

• Réexposition à l’allergène

Page 4: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

CH3

Réagines : Prausnitz et Küstner 1920IgE: Ishizaka 1967

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ITAM

RFCeI

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RFcγIIA et RFcγIIC : motifs ITAM

RFCγIIB1 et 2 : motifs ITIM

suppriment les signaux transmis par RFc eI et RFcgIIA et C

Mastocyte

Basophile

Récepteurs du Fc des IgG: RFCgII

IgG3>IgG1>IgG2>IgG4 complexées à l’ag

Page 7: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

COOH

RGD

Extracellulaire(277a)

Domained ’homologie avec les lectines

(311)

(321)

RLKSite majeur de clivage(sCD23:25kDa)

Leucine zipper

N-CHO (63) Site de N-glycosylation

NH2 (1)

Transmembranaire (21aa)

Cytoplasmique (23aa)

Exprimé par les LB, monocytes/macrophages, éosinophiles, plaquettes, cellules dendritiques folliculaires, cellules épithéliales thymiques, LT

Page 8: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

IgE

FceRIa

ITAMs

b

lyn

P P P P P P

lyn

IgE

allergène

p p p pp p

p

Syk activée

allergène

IgE

FceRIFceRI

Syk inactive

g

Page 9: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

cAMP ATP

PK inactive PK active

ADÉNYLATE CYCLASE

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Les mastocytes

Médiateurs : -histamine

-protéases : tryptases et chymases, sérine estérases

-médiateurs lipidiques:

leucotriènes: LTB4 (cible les neutrophiles et les progéniteurs des mastocytes), LTC4 (sécrétion de mucus et d’électrolytes, constriction des muscle lisses, stimulation des terminaisons nerveuses

PGD2, E2 (proinflammatoires),

PAF

-cytokines : IL-4, IL-13 (amplifient la réponse Th2), IL-3, IL-5, GM-CSF (recrutement et activation des éosinophiles), TNF-a, chemokines (inflammation)

IL-3, 4, 9 et SCF (stem cell factor)

Page 11: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

REACTION TARDIVE

LTh2 réactivés

par CD

ENTRÉE DES BASOPHILES DANS LES TISSUS ET ACTIVATION ET DÉGRANULATION DES MASTOCYTES ET BASOPHILES

LB mémoire

HYPERRÉACTIVITÉ DES MUSCLES LISSES

MIGRATION ENDOTHÉLIALEIL-13, IL-4

CCL5

IL-5

ACTIVATION DES EOSINOPHILES, ( éosino : EPO,ECP,MBP,Radicaux libres,LTC4, PAF,IL-5)

IL-13, IL-4

IL-13

IL-13, IL-4SCF, C-KIT

IL-13, IL-

9

RHINITES ALLERGIQUES,ASTHME : MUCUS,

APOPTOSE CELLULES ÉPITHÉLIALES BRONCHIQUES

IgE

Page 12: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

pollen

allergène

LTCD4

CD

CMHII

TCR

CD40

CMHII

xLB spécifique de l ’allergène

LTh2

CD40l

LTh2

LB

IgE

CD40-CD40l

Présentation de l’ag par les LB aux LTh2

Génération des LTh2

plasmocyte

IL-4, 5, 9, 13

• Les IgE : l’élément essentiel de la réaction allergique!!!

• Leur production implique une réponse de type Th2!!!!!

• Pourquoi la réponse vis à vis d’un allergène déclenche-t-elle une réponse Th2???

Pourquoi est-on allergique?

Page 13: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Nature Review Immunology, Paul et al. 2010

• L’IL-4 active STAT6 qui permet l’expression de GATA3

• GATA3 associé à STAT5 (induit par IL-2, TSLP et IL-7) induit le profil Th2

• D ‘où vient l’IL-4 au départ? D’autres cytokines peuvent-elles aussi jouer un rôle?

TSLP: thymic stromal lymphopoietin

Le profil Th2: rôle de l’IL-4

Page 14: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Nature Review Immunology, Paul et al. 2010

Poumons, intestin, peau

Allergène contaminé par de faibles quantités de LPS

Attraction par CCL10, des CD qui activées migrent ensuite dans les ganglions voisins

Attraction dansles ganglions voisins

PAR:protease activated receptor

TSLP: thymic stromal lymphopoietin

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FACTEURS GÉNÉTIQUES

• Chromosomes 11q et 5q : polymorphisme des gènes codants

• la chaîne b du RFceI• l’ IL-3, 4, 5, 9, 12, 13, GM-CSF et RANTES• les récepteurs b-adrénergiques, TAP-1, la chaîne a RIL-4, la chymase• TIMs: Tcell Ig domain and mucin domain : Tim-2 régule négativement les LTh2• Rôle de certains allèles du CMH :DRB1 1501 et pollen

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FACTEURS DE L’ENVIRONNEMENT

Pollution, quantité d’allergènes

Infections contractées au cours de l’enfance

Rôle de la flore commensale

Théorie hygièniste

Théorie hygièniste régulatrice: infection par les Helminthes protectricepar induction de LT régulateurs sécréteurs d’IL-10

Page 17: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs
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Classe Phénotype Origine Mécanisme d’actionTrèg naturelles(5 à 10% des LTCD4)

CD4+ CD25+ FoxP3Sécrétent de l’IL-10 et du TGF-β

Thymus Contact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3)

IL-10 et TGF-β

Tr1 CD4+ Sécrétent IL-10 et TGF-β

Induites en périphérie (par l’IL-10)

IL-10

Th3 (muqueuses)

CD4+ CD25+

Sécrétent du TGF-β de l’IL-4 et de l’IL-10

Induites en périphérie

TGF-β

Page 19: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Fonctions des LT régulateurs

LT RÉGULATEURS

Inhibition immunité anti-tumorale

Favorisent la mémoire contre les agents pathogènes

Prévention allergie

Prévention rejet du foetus

Diminution de la réponse anti-infectieuse

Prévention maladies auto-immunes

Page 20: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Mécanismes d’action des LT régulateurs

Sécrétion de cytokines inhibitrices : IL-10, TGF-b, IL-35

Inhibition des cellules dendritiques: CTLA-4, LAG-3 (CMHII)

Induction de la synthèse d’IDO par les CpAg: indoléamine 2’3-dioxygénase (inhibe la x des LT effecteurs en dégradant le tryptophane)

Lyse des effecteurs: granzyme, perforine

Éponges à IL-2 (inhibition de son effet sur les LT effecteurs)

Transforment l’ATP en adénosine cytotoxique pour les LT effecteurs

Page 21: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

FORMES CLINIQUES

• Choc anaphylactique

• Formes cutanées

• Formes muqueuses

• Formes digestives

Page 22: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

• Interrogation du malade• Tests cutanés : Prick test, intra-dermoréaction, patch test

• Exploration fonctionnelle• Dosage des IgE

1. totales : Prist test2. spécifiques : Rast ou radioallergosorbent test

EAST ou enzyme allergosorbent test

EXPLORATION DE L’ALLERGIE

Page 23: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Anti-IgE coupléà la phase solide

Allergène coupléà la phase solide

Disque de papierou bille d’agarose

Prist test

Rast (radioallergosorbent test) ou East (enzyme allergosorbent test)

Page 24: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Thérapie de l’atopie

• Réduire ou modifier l’exposition à l’allergène

• Modifier la prédisposition des sujets allergiques à développer une réponse Th2 et à produire des IgE

• Inhiber l’effet des IgE

• Administration d’un Ac monoclonal humanisé

• Anti-IgE + toxines

• Interférence avec l’activation cellulaire

• Inhiber l’effet des médiateurs

•Action sur les organes cibles

Page 25: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

MODIFIER LA PRÉDISPOSITION DES SUJETS ALLERGIQUES À DÉVELOPPER

UNE RÉPONSE Th2 ET À PRODUIRE DES IGE: désensibilisation (SIT)

-prise en charge par les CD plasmacytoïdes tolérogèniques: induisent des LT régulateurs (Tr1)-les SIT activent des LT régulateurs naturels et augmentent le ratio Th1/Th2-induction d‘IgG (IgG4)

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Voie sous-cutanée Voie sublinguale

Inconvénients:• Injection réalisée par un médecin puis

surveillance pendant 30min• Risque d’effets indésirables graves

Avantages:• Simplicité d’administration• Absence d’effets indésirables graves

Nouveau : les lyophilisats oraux

• Grazax®

• Oralair®

• Actair®

1 injection / semaine augmentation progressive des doses.

Déposer une solution d’allergène sous la langue

Page 27: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

CD

Th1Tr

Tr

ALLERGIE

Th2

Th2

CpAg

Induction d’une réponse Th1

CpG +Allergène

IL-12IL-18

IFN-γ

Induction d’une réponse Trspécifique et non spécifique

AllergèneM. vaccae

tuées

ContactCellule-cellule

IL-10 : switch IgG4TGF-β

allergène

IL-4, 5, 13+

+Glucocorticoïdes

Vitamine D

Page 28: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Traitements futurs: amélioration de l’immunothérapie

Allergène 1

Allergène recombinant

Allergène 1 Allergène 2

Allergène 1 Allergène 1 Allergène 1

Réduit la capacité de liaison aux IgE et

donc l’allergénicité tout en préservant la

réactivité des cellules T

Structure primaire de l’allergène

Fragments d’allergène

Peptide d’allergène

Allergoïde

Allergène recombinant

Fusion entre allergènes

Allergène chimérique

Polymère d’allergène

Allergène 1 Oligonucléotide avec motif CpG non méthylé

Allergène 1 Monophosphoryl lipid A extrait de Salmonella minesota

Allergène 1 Particule virale

Stimule le système immunitaireConjugaison à

un adjuvant

Allergène 1 Fragment Fcγ humain

Diminue les effets secondairesCiblage de RFcγIIB

Allergène 1 TAT Augmente la présentation de l’allergène par la CpAgTechnique MAT

Page 29: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

ANTI-IgE :

Injection SC toutes les 2 à 4 semainesDose dépend du taux d’IgE sériques, ainsi que du poids du patient

Ac monoclonal humanisé se fixant de manière sélective sur la partie constante des IgE humaines libres(masquée quand l’IgE est fixée sur son récepteur)

Omalizumab (Xolair®)

Indication: traitement additionnel chez les sujets atteints d’asthme allergique persistant sévère mal contrôlé

Médicament d’exception

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Inhibe la synthèse des cytokines pro-inflammatoires Active la production de cytokines anti-inflammatoires

Anti-inflammatoires et immunosuppresseurs

Corticoïdes

Traitements futurs: le ciclésonide

Prodrogue métabolisée au niveau pulmonaire

Efficacité avec 1 seul administration quotidienne

Mode d’administration

Indications Particularités Exemples

Orale

Cure courte

Cure longue

Episode aigu de la maladie allergique 1 prise unique le matin Cortancyl®

Solupred®

Medrol®

Céléstène®Allergies particulièrement sévères et non stabilisées

Réduction des posologies par palier

Injectable

Action rapide et brève

Urgences Solumédrol®

Betnesol®

Effet retard Rhinite allergique saisonnière Voie IM Kenacort-Retard®

Qvar®

Pulmicort®Inhalation Prévention de la crise d’asthme Nécessite un rinçage de la

bouche après inhalation.

Nasale Rhinite et ConjonctiviteNasonex®

Avamys®

Oculaire Exceptionnellement dans l’allergie conjonctivale

Effets secondaires potentiellement graves

Maxidex®

Vexol®

Topique Eczéma de contactPoussées dermatite atopique

Si > 7j, il faut réduire les doses progressivement

Dermoval®

Locoïd®

Page 31: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

CROMONES

Inhibent la dégranulation des cellules mastocytaires muqueuses

VOIE OCULAIRE

CONJONCTIVITE ALLERGIQUE

Ex: Opticron®

Cromabak®

Multicrom®

Naabak®

Lodoxal®

VOIE NASALE

RHINITE ALLERGIQUE

Ex: Lomusol®

Rhinaaxia®

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Agonistes des récepteurs β2 adrénergiques

Relaxation des muscles bronchiques par action sur les récepteurs β2 des voies aériennes.

β2 mimétique à courte durée d’action β2 mimétique à longue durée d’action

TRAITEMENT DE LA CRISE D’ASTHME

Bronchodilatation pendant 12h après inhalation

Bronchodilatation pendant 4 à 6h après inhalation

TRAITEMENT DE FOND DE L’ASTHME, EN ASSOCIATION AVEC UN TRAITEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE (CORTICOÏDES)

Ex: Ventoline®

Bricanyl®

Ex: Servent®

Foradil®

Association avec un corticoïde:

Seretide®

Symbicort®

Page 33: Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

Inhibiteurs des phosphodiesterases (PDE)

Relaxation des muscles bronchiques par inhibition de la PDE et par inhibition des récepteurs des adénosines.

Théophylline (Euphylline®, Théostat®) et Bamifylline (Trentadil®)

Marge thérapeutique étroite!

Effets secondaires cardiaques et centraux

Indication: traitement bronchodilatateur d’appoint de seconde intention dans l’asthme.

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Antagonistes des leucotriènes

Montelukast (Singulair®)

Antagoniste du récepteur de LTB4 (CysLT1) et antagoniste des cystéinyl-leucotriènes (LTB4, LTD4, LTE4, LTF4)

Sachets

Enfant 6 ans 14 ans

Comprimés à croquer

Adulte etEnfant > 15 ans

Comprimés

Indication: traitement additif de l’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé

Traitements futurs: nouveaux anti-leucotriènes

Zafirlukast (Accolate®) Zileuton (ZYFLO®)

Pranlukast

Enfant <6 ans

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Immunosuppresseurs

Inhibiteurs de calcineurine: inhibent la transcription de l’IL-2 et donc inhibent la prolifération des lymphocytes T.

Ciclosporine

Capsules ou Solution

Tacrolimus

Pommade

Pimécrolimus

Crème

Indication: traitement de la dermatite atopique sévère, réfractaire à la corticothérapie.

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Antihistaminiques H1

Agonistes inverses du récepteur H1 de l’histamine

Antihistaminiques de 2ème génération: • moins d’effets indésirables• une seule prise par jour

Indication: traitement symptomatique de la rhinite allergique et de l’urticaire.

Voie orale:

Voie oculaire: Opatanol®, Allergodil®

Indication: traitement de la conjonctivite allergique.

Voie topique: Phenergan®, Butix®

Indication: traitement symptomatique du prurit cutané et de l’urticaire.

Traitements futurs: Bilastine: AMM attendue prochainement

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Indication: traitement d’urgence du choc anaphylactique, des réactions allergiques sévères et de l’état de mal asthmatique.

S’oppose aux effets systémiques induits par la libération des médiateurs de l’allergie :

Injection IM strictedès les 1er symptômesAnapen®

ACTION AU NIVEAU DES ORGANES CIBLES Adrénaline