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Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs
pollen
allergène
LTCD4
CD
CMHII
TCR
CD40
CMHII
xLB spécifique de l ’allergène
LTh2
CD40l
LTh2
LB
IgE
CD40-CD40l
mastocyte
basophile
Les IgE se fixent sur les mastocytes et basophiles et augmententl’expression des FceR1
Présentation de l’ag par les LB aux LTh2
Génération des LTh2
Prolifération et différenciation plasmocyt
e
IL-4, 5, 9, 13
environnement
Réaction aigue Minutes!!!!!!
Phase effectrice
Action sur les cellules résidentes
cellule musculaire lisse
capillaire
muqueuse
plaquettes
terminaisons nerveuses sensitives
• Dégranulation
• Synthèse et libération de médiateurs
• Réexposition à l’allergène
CH3
Réagines : Prausnitz et Küstner 1920IgE: Ishizaka 1967
ITAM
RFCeI
RFcγIIA et RFcγIIC : motifs ITAM
RFCγIIB1 et 2 : motifs ITIM
suppriment les signaux transmis par RFc eI et RFcgIIA et C
Mastocyte
Basophile
Récepteurs du Fc des IgG: RFCgII
IgG3>IgG1>IgG2>IgG4 complexées à l’ag
COOH
RGD
Extracellulaire(277a)
Domained ’homologie avec les lectines
(311)
(321)
RLKSite majeur de clivage(sCD23:25kDa)
Leucine zipper
N-CHO (63) Site de N-glycosylation
NH2 (1)
Transmembranaire (21aa)
Cytoplasmique (23aa)
Exprimé par les LB, monocytes/macrophages, éosinophiles, plaquettes, cellules dendritiques folliculaires, cellules épithéliales thymiques, LT
IgE
FceRIa
ITAMs
b
lyn
P P P P P P
lyn
IgE
allergène
p p p pp p
p
Syk activée
allergène
IgE
FceRIFceRI
Syk inactive
g
cAMP ATP
PK inactive PK active
ADÉNYLATE CYCLASE
Les mastocytes
Médiateurs : -histamine
-protéases : tryptases et chymases, sérine estérases
-médiateurs lipidiques:
leucotriènes: LTB4 (cible les neutrophiles et les progéniteurs des mastocytes), LTC4 (sécrétion de mucus et d’électrolytes, constriction des muscle lisses, stimulation des terminaisons nerveuses
PGD2, E2 (proinflammatoires),
PAF
-cytokines : IL-4, IL-13 (amplifient la réponse Th2), IL-3, IL-5, GM-CSF (recrutement et activation des éosinophiles), TNF-a, chemokines (inflammation)
IL-3, 4, 9 et SCF (stem cell factor)
REACTION TARDIVE
LTh2 réactivés
par CD
ENTRÉE DES BASOPHILES DANS LES TISSUS ET ACTIVATION ET DÉGRANULATION DES MASTOCYTES ET BASOPHILES
LB mémoire
HYPERRÉACTIVITÉ DES MUSCLES LISSES
MIGRATION ENDOTHÉLIALEIL-13, IL-4
CCL5
IL-5
ACTIVATION DES EOSINOPHILES, ( éosino : EPO,ECP,MBP,Radicaux libres,LTC4, PAF,IL-5)
IL-13, IL-4
IL-13
IL-13, IL-4SCF, C-KIT
IL-13, IL-
9
RHINITES ALLERGIQUES,ASTHME : MUCUS,
APOPTOSE CELLULES ÉPITHÉLIALES BRONCHIQUES
IgE
pollen
allergène
LTCD4
CD
CMHII
TCR
CD40
CMHII
xLB spécifique de l ’allergène
LTh2
CD40l
LTh2
LB
IgE
CD40-CD40l
Présentation de l’ag par les LB aux LTh2
Génération des LTh2
plasmocyte
IL-4, 5, 9, 13
• Les IgE : l’élément essentiel de la réaction allergique!!!
• Leur production implique une réponse de type Th2!!!!!
• Pourquoi la réponse vis à vis d’un allergène déclenche-t-elle une réponse Th2???
Pourquoi est-on allergique?
Nature Review Immunology, Paul et al. 2010
• L’IL-4 active STAT6 qui permet l’expression de GATA3
• GATA3 associé à STAT5 (induit par IL-2, TSLP et IL-7) induit le profil Th2
• D ‘où vient l’IL-4 au départ? D’autres cytokines peuvent-elles aussi jouer un rôle?
TSLP: thymic stromal lymphopoietin
Le profil Th2: rôle de l’IL-4
Nature Review Immunology, Paul et al. 2010
Poumons, intestin, peau
Allergène contaminé par de faibles quantités de LPS
Attraction par CCL10, des CD qui activées migrent ensuite dans les ganglions voisins
Attraction dansles ganglions voisins
PAR:protease activated receptor
TSLP: thymic stromal lymphopoietin
FACTEURS GÉNÉTIQUES
• Chromosomes 11q et 5q : polymorphisme des gènes codants
• la chaîne b du RFceI• l’ IL-3, 4, 5, 9, 12, 13, GM-CSF et RANTES• les récepteurs b-adrénergiques, TAP-1, la chaîne a RIL-4, la chymase• TIMs: Tcell Ig domain and mucin domain : Tim-2 régule négativement les LTh2• Rôle de certains allèles du CMH :DRB1 1501 et pollen
FACTEURS DE L’ENVIRONNEMENT
Pollution, quantité d’allergènes
Infections contractées au cours de l’enfance
Rôle de la flore commensale
Théorie hygièniste
Théorie hygièniste régulatrice: infection par les Helminthes protectricepar induction de LT régulateurs sécréteurs d’IL-10
Classe Phénotype Origine Mécanisme d’actionTrèg naturelles(5 à 10% des LTCD4)
CD4+ CD25+ FoxP3Sécrétent de l’IL-10 et du TGF-β
Thymus Contact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3)
IL-10 et TGF-β
Tr1 CD4+ Sécrétent IL-10 et TGF-β
Induites en périphérie (par l’IL-10)
IL-10
Th3 (muqueuses)
CD4+ CD25+
Sécrétent du TGF-β de l’IL-4 et de l’IL-10
Induites en périphérie
TGF-β
Fonctions des LT régulateurs
LT RÉGULATEURS
Inhibition immunité anti-tumorale
Favorisent la mémoire contre les agents pathogènes
Prévention allergie
Prévention rejet du foetus
Diminution de la réponse anti-infectieuse
Prévention maladies auto-immunes
Mécanismes d’action des LT régulateurs
Sécrétion de cytokines inhibitrices : IL-10, TGF-b, IL-35
Inhibition des cellules dendritiques: CTLA-4, LAG-3 (CMHII)
Induction de la synthèse d’IDO par les CpAg: indoléamine 2’3-dioxygénase (inhibe la x des LT effecteurs en dégradant le tryptophane)
Lyse des effecteurs: granzyme, perforine
Éponges à IL-2 (inhibition de son effet sur les LT effecteurs)
Transforment l’ATP en adénosine cytotoxique pour les LT effecteurs
FORMES CLINIQUES
• Choc anaphylactique
• Formes cutanées
• Formes muqueuses
• Formes digestives
• Interrogation du malade• Tests cutanés : Prick test, intra-dermoréaction, patch test
• Exploration fonctionnelle• Dosage des IgE
1. totales : Prist test2. spécifiques : Rast ou radioallergosorbent test
EAST ou enzyme allergosorbent test
EXPLORATION DE L’ALLERGIE
Anti-IgE coupléà la phase solide
Allergène coupléà la phase solide
Disque de papierou bille d’agarose
Prist test
Rast (radioallergosorbent test) ou East (enzyme allergosorbent test)
Thérapie de l’atopie
• Réduire ou modifier l’exposition à l’allergène
• Modifier la prédisposition des sujets allergiques à développer une réponse Th2 et à produire des IgE
• Inhiber l’effet des IgE
• Administration d’un Ac monoclonal humanisé
• Anti-IgE + toxines
• Interférence avec l’activation cellulaire
• Inhiber l’effet des médiateurs
•Action sur les organes cibles
MODIFIER LA PRÉDISPOSITION DES SUJETS ALLERGIQUES À DÉVELOPPER
UNE RÉPONSE Th2 ET À PRODUIRE DES IGE: désensibilisation (SIT)
-prise en charge par les CD plasmacytoïdes tolérogèniques: induisent des LT régulateurs (Tr1)-les SIT activent des LT régulateurs naturels et augmentent le ratio Th1/Th2-induction d‘IgG (IgG4)
Voie sous-cutanée Voie sublinguale
Inconvénients:• Injection réalisée par un médecin puis
surveillance pendant 30min• Risque d’effets indésirables graves
Avantages:• Simplicité d’administration• Absence d’effets indésirables graves
Nouveau : les lyophilisats oraux
• Grazax®
• Oralair®
• Actair®
1 injection / semaine augmentation progressive des doses.
Déposer une solution d’allergène sous la langue
CD
Th1Tr
Tr
ALLERGIE
Th2
Th2
CpAg
Induction d’une réponse Th1
CpG +Allergène
IL-12IL-18
IFN-γ
Induction d’une réponse Trspécifique et non spécifique
AllergèneM. vaccae
tuées
ContactCellule-cellule
IL-10 : switch IgG4TGF-β
allergène
IL-4, 5, 13+
+Glucocorticoïdes
Vitamine D
Traitements futurs: amélioration de l’immunothérapie
Allergène 1
Allergène recombinant
Allergène 1 Allergène 2
Allergène 1 Allergène 1 Allergène 1
Réduit la capacité de liaison aux IgE et
donc l’allergénicité tout en préservant la
réactivité des cellules T
Structure primaire de l’allergène
Fragments d’allergène
Peptide d’allergène
Allergoïde
Allergène recombinant
Fusion entre allergènes
Allergène chimérique
Polymère d’allergène
Allergène 1 Oligonucléotide avec motif CpG non méthylé
Allergène 1 Monophosphoryl lipid A extrait de Salmonella minesota
Allergène 1 Particule virale
Stimule le système immunitaireConjugaison à
un adjuvant
Allergène 1 Fragment Fcγ humain
Diminue les effets secondairesCiblage de RFcγIIB
Allergène 1 TAT Augmente la présentation de l’allergène par la CpAgTechnique MAT
ANTI-IgE :
Injection SC toutes les 2 à 4 semainesDose dépend du taux d’IgE sériques, ainsi que du poids du patient
Ac monoclonal humanisé se fixant de manière sélective sur la partie constante des IgE humaines libres(masquée quand l’IgE est fixée sur son récepteur)
Omalizumab (Xolair®)
Indication: traitement additionnel chez les sujets atteints d’asthme allergique persistant sévère mal contrôlé
Médicament d’exception
Inhibe la synthèse des cytokines pro-inflammatoires Active la production de cytokines anti-inflammatoires
Anti-inflammatoires et immunosuppresseurs
Corticoïdes
Traitements futurs: le ciclésonide
Prodrogue métabolisée au niveau pulmonaire
Efficacité avec 1 seul administration quotidienne
Mode d’administration
Indications Particularités Exemples
Orale
Cure courte
Cure longue
Episode aigu de la maladie allergique 1 prise unique le matin Cortancyl®
Solupred®
Medrol®
Céléstène®Allergies particulièrement sévères et non stabilisées
Réduction des posologies par palier
Injectable
Action rapide et brève
Urgences Solumédrol®
Betnesol®
Effet retard Rhinite allergique saisonnière Voie IM Kenacort-Retard®
Qvar®
Pulmicort®Inhalation Prévention de la crise d’asthme Nécessite un rinçage de la
bouche après inhalation.
Nasale Rhinite et ConjonctiviteNasonex®
Avamys®
Oculaire Exceptionnellement dans l’allergie conjonctivale
Effets secondaires potentiellement graves
Maxidex®
Vexol®
Topique Eczéma de contactPoussées dermatite atopique
Si > 7j, il faut réduire les doses progressivement
Dermoval®
Locoïd®
CROMONES
Inhibent la dégranulation des cellules mastocytaires muqueuses
VOIE OCULAIRE
CONJONCTIVITE ALLERGIQUE
Ex: Opticron®
Cromabak®
Multicrom®
Naabak®
Lodoxal®
VOIE NASALE
RHINITE ALLERGIQUE
Ex: Lomusol®
Rhinaaxia®
Agonistes des récepteurs β2 adrénergiques
Relaxation des muscles bronchiques par action sur les récepteurs β2 des voies aériennes.
β2 mimétique à courte durée d’action β2 mimétique à longue durée d’action
TRAITEMENT DE LA CRISE D’ASTHME
Bronchodilatation pendant 12h après inhalation
Bronchodilatation pendant 4 à 6h après inhalation
TRAITEMENT DE FOND DE L’ASTHME, EN ASSOCIATION AVEC UN TRAITEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE (CORTICOÏDES)
Ex: Ventoline®
Bricanyl®
Ex: Servent®
Foradil®
Association avec un corticoïde:
Seretide®
Symbicort®
Inhibiteurs des phosphodiesterases (PDE)
Relaxation des muscles bronchiques par inhibition de la PDE et par inhibition des récepteurs des adénosines.
Théophylline (Euphylline®, Théostat®) et Bamifylline (Trentadil®)
Marge thérapeutique étroite!
Effets secondaires cardiaques et centraux
Indication: traitement bronchodilatateur d’appoint de seconde intention dans l’asthme.
Antagonistes des leucotriènes
Montelukast (Singulair®)
Antagoniste du récepteur de LTB4 (CysLT1) et antagoniste des cystéinyl-leucotriènes (LTB4, LTD4, LTE4, LTF4)
Sachets
Enfant 6 ans 14 ans
Comprimés à croquer
Adulte etEnfant > 15 ans
Comprimés
Indication: traitement additif de l’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé
Traitements futurs: nouveaux anti-leucotriènes
Zafirlukast (Accolate®) Zileuton (ZYFLO®)
Pranlukast
Enfant <6 ans
Immunosuppresseurs
Inhibiteurs de calcineurine: inhibent la transcription de l’IL-2 et donc inhibent la prolifération des lymphocytes T.
Ciclosporine
Capsules ou Solution
Tacrolimus
Pommade
Pimécrolimus
Crème
Indication: traitement de la dermatite atopique sévère, réfractaire à la corticothérapie.
Antihistaminiques H1
Agonistes inverses du récepteur H1 de l’histamine
Antihistaminiques de 2ème génération: • moins d’effets indésirables• une seule prise par jour
Indication: traitement symptomatique de la rhinite allergique et de l’urticaire.
Voie orale:
Voie oculaire: Opatanol®, Allergodil®
Indication: traitement de la conjonctivite allergique.
Voie topique: Phenergan®, Butix®
Indication: traitement symptomatique du prurit cutané et de l’urticaire.
Traitements futurs: Bilastine: AMM attendue prochainement
Indication: traitement d’urgence du choc anaphylactique, des réactions allergiques sévères et de l’état de mal asthmatique.
S’oppose aux effets systémiques induits par la libération des médiateurs de l’allergie :
Injection IM strictedès les 1er symptômesAnapen®
ACTION AU NIVEAU DES ORGANES CIBLES Adrénaline