Hubungan Usia Dg Grading Histopatologi

7

Asie A., et al. Correlation between HER2 expression with the age

CORRELATION BETWEEN HER2 EXPRESSION WITHTHE AGE AND HISTOLOGYCAL GRADING ONFEMALE BREAST CANCER IN WAHIDINSUDIROHUSODO GENERAL HOSPITAL

Agustine Asie, Daniel Sampepajung

Surgical Oncology Sub Division, Faculty of Medicine Hasanuddin University. Jl PerintisKemerdekaan 10 Tamalanrea, Makassa 90245, email: [email protected]

ABSTRACT

Background: Human epidermal growth factor receptor 2 gene (HER2) is a part of agroup gene that govern the regulation of cell growth. High levels of HER2 associatedwith the growing number of high mitotic celss. Objective: To investigate the relation-ship between HER2 with age and histologycal grading. Methods: A crosssectionalstudy was done in 60 breast cancer patients attending Wahidin Sudirohusodo Hospi-tal between April 2009 - April 2010. Specimen from breast tissues were examined byimmunohistochemistry and status of HER2 expression were correlated with age andhistologycal grading. Results: There was a significant association between HER2levels with histologycal grading (p=0.001), but no association was found with age(p=0.581).Keyword: Breast cancer, HER2, histhologycal grading

HUBUNGAN ANTARA STATUS HER2 DENGAN USIA DAN GRADINGHISTOPATOLOGI PENDERITA KANKER PAYUDARA DI RS dr. WAHIDINSUDIROHUSODO

Latar Belakang: Human Epidermal Growth Factor Reseptor 2 gene (HER2) adalahbagian dari kelompok gen yang mengatur regulasi dari pertumbuhan sel. Tingginyastatus HER2 berkaitan dengan jumlah mitosis yang tinggi. Tujuan penelitian: Untukmengetahui hubungan antara status HER2 dengan usia dan grading histopatologi.Metode: Penelitian crosssectional dilakukan pada 60 pasien kanker payudara yangdirawat di bagian bedah onkologi RS. Wahidin Sudirohusodo dari bulan April 2009-April 2010. Jaringan payudara diperiksa dengan metode imunohistokimia kemudiandinilai status HER2nya dan hubungannya dengan usia dan grading histopatologi. Hasil:Terdapat hubungan yang bermakna antara status HER2 dengan Grading Histopatologi(p=0,001), namun tidak ditemukan hubungannya dengan usia (p=0,581)Kata kunci: Kanker payudara, HER2, grading histopatologi

ORIGINAL ARTICLE

8

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 2 No.1 Juli 2010 p. 8-15

PENDAHULUANKanker payudara (KPD) merupakanmasalah yang dihadapi oleh negaraberkembang dan negara maju, denganinsidens yang semakin meningkat. DiUSA, insidens diperkirakan 120 kasus per100.000 wanita dengan kematian sekitar40.870 kasus tahun 2007.1 Di Indonesiadiperkirakan terdapat 100 penderitakanker baru untuk setiap 100.000penduduk per tahunnya. KPD merupakankeganasan nomor dua pada wanita.2

Penyebab KPD adalah multifaktorial, dantidak ada faktor yang dominan, Beberapafaktor resiko terjadinya KPD antara lain:usia, usia menarke, usia menopause,usia saat hamil pertama, riwayatmenderita penyakit yang sama dalamkeluarga, riwayat tumor jinak payudara,radiasi, hormonal, dan diet.3

KPD usia muda adalah keganasanpayudara yang terjadi pada wanitaberusia dibawah 35 tahun, namun adaliteratur lain menyebutkan batasanpenderita KPD usia muda usia dibawah40 tahun dan ada juga yang menyebutdibawah 50 tahun.4

Gen-gen yang berperan padapertumbuhan KPD diantaranya adalahgen BRCA (Breast Cancer), yaitu BRCA1dan gen BRCA2 dimana ditemukan 2,5%gen ini mengalami mutasi pada KPD.Selain itu, gen p53 merupakan suatusupresor tumor atau anti-onkogen,mempunyai peran utama dalampengontrolan siklus sel, memberikansinyal untuk menghambat pertumbuhanterutama pada KPD.5

Gen HER2/neu berlokasi padakromosom 17q21, mengkode 185 kDglikoprotein transmembran denganaktifitas tyrosin kinase yang berfungsisebagai reseptor growth factor yang

merupakan mediator pensinyalan untukproliferasi sel dan survival. Dipermukaansel payudara normal terdapat sekitar20.000 reseptor HER2, sedangkan padasel KPD terdapat 1,5 juta reseptor HER2.Pada keadaan normal terjadi duapenggandaan gen HER2, sedangkanpada KPD terjadi amplifikasi gensehingga penggandaan berlipat ganda.Terjadi overekspresi protein HER2 padapermukaan sel, tumor tumbuh lebihcepat, lebih agresif, dan kurang sensitifterhadap terapi hormonal dankemoterapi. Bila HER2 positif berartiprognosis penderita buruk.6

Terdapat dua metode pemeriksaan untukmendeteksi dan menilai secarasemikuantitatif status HER2 yaitumetode immunohistokimia (IHC) dimanayang dinilai adalah pola pewarnaanmembran sel. Cara ini mudah dilakukan,lebih cepat, dan berbiaya murah. Metodelainnya adalah fluorescence in situhybridization (FISH) yang dapatmendeteksi amplifikasi gen. FISH lebihspesifik dan memerlukan waktu yanglebih lama, memerlukan hanya sedikitjaringan, tetapi memerlukan biaya yanglebih besar dibandingkan pemeriksaanIHC.7

Maru dkk, 2005, menemukan insidensoverekspresi HER2 yang tinggi pada usiadibawah 30 tahun.8 Rodrigues NA dkk,2003, meneliti bahwa overekspresi HER2lebih tinggi pada wanita penderita KPDusia muda (< 42 tahun) dibandingkanusia tua (> 60 tahun).9 Berbeda denganhasil penelitian yang dilakukan olehHuang dkk. terhadap 1362 wanitadengan KPD, membagi menjadikelompok wanita usia < 45 tahun danusia > 45 tahun, dan menyimpulkan tidakterdapat hubungan antara status HER2dengan usia, ukuran tumor, infiltrasi kekelenjar getah bening (KGB), tetapi

9


terdapat hubungan antara overekspresiHER2 dengan grading tumor (highgrade).10 Menard dkk, (dikutip dariHamdani W illiam, 2004), dalampenelitiannya terhadap 1928 kasus KPDmenyimpulkan bahwa ada kaitan yangkuat antara kadar HER2/NEU dengangrading, ukuran tumor, dan infiltrasi KGB,tapi hubungannya dengan statusmenopause sangat lemah, data inimenunjukan bahwa tingginya positifitasHER2/NEU ada kaitannya dengan tumoryang besar dan jumlah mitosis yangtinggi.11

Dengan mengetahui status HER2 kitadapat memperkirakan prognosis danterapi yang tepat untuk pasien KPD. Saatini belum ada penelitian tentanghubungan antara usia dan gradinghistopatologi dengan status HER2penderita KPD di Sulawesi Selatan. Olehkarena alasan tersebut, maka penelitianini perlu dilakukan.

METODE PENELITIAN

Penelitian ini merupakan penelitianobservasional dengan desain crosssectional untuk menilai hubungan antarastatus HER2 dengan usia dan gradinghistopatologi. Data yang terkumpuldikelompokkan berdasarkan tujuan danjenis data, kemudian di analisa dengananalisis univariat dan uj i korelasiPearson, Hasil penguj ian hipotesisdinyatakan bermakna bila p < 0.05.Penelitian ini dilakukan di sub bagianBedah Onkologi RS dr. WahidinSudirohusodo. Waktu penelitiandilaksanakan pada April 2009 sampaijumlah sampel terpenuhi. Kriteria inklusimeliputi semua penderita KPD yangberkunjung ke RS Dr. WahidinSudirohusodo Makassar, tidak menderitajenis kanker lain. Pasien dieksklusi jikajaringan tidak representatif. status HER2

diperiksa dengan metode IHC diLaboratorium Patologi Anatomi UNHAS.

Penelitian yang dilakukan dari bulan April2009– April 2010 terhadap 60 wanitayang didiagnosis sebagai penderita KPD.Sampel preparat jaringan tumorpenderita diwarnai dengan 2 pulasanyaitu pewarnaan Hematoksilin Eosinuntuk menilai derajat keganasan kankerpayudara, dan pewarnaanimunohistokimia untuk menilai statusHER2.

HASIL PENELITIAN

Dari 60 orang partisipan, usia penderitabervariasi antara 29-64 tahun. Rentang,usia pasien sebagai berikut, usia 21 –30 tahun sebanyak 1 orang (1,7 %), 31-40 tahun sebanyak 21 orang (35 %), 41- 50 tahun sebanyak 22 orang (36,6 %),51-60 tahun sebanyak 15 orang (25 %),61-70 tahun sebanyak 1 orang (1,7 %).

Dari enam puluh sampel yang ditelitidibagi dalam dua kelompok besar, yaitupenderita usia < 35 tahun dan usia > 35tahun,dan didapatkan penderita usia >35 tahun sebanyak 42 orang (70%).

Grading histopatologi dilakukan denganmenggunakan kriteria Elston-Ellis yangmerupakan modifikasi dari Scarff-Bloom-Richardson (Fang dkk, 2007), hasil yangdidapat adalah high grade sebanyak 29orang (48,3%), moderate grade 23orang (38,3%), dan low grade 8 orang(13,3%). Pemeriksaan IHC terhadap 60sampel tersebut memperlihatkan adanyaHER2 positif pada 43 sampel (71,7 %)dan HER2 negatif pada 17 sampel (28,3%).

Distribusi grading histopatologi jugadianalisis berdasarkan usia dandidapatkan penderita usia < 35 tahundengan low grade sebanyak 3 orang

10


(5%), moderate grade sebanyak 6 orang(10%), High grade sebanyak 9 orang(15%), penderita usia > 35 tahun denganlow grade sebanyak 6 orang (10%),moderate grade sebanyak 17 orang(28%), high grade sebanyak 19 orang(32%).

Distribusi penderita berdasarkan gradingpatologi anatomi terhadap status HER2ditemukan penderita dengan statusHER2 yang positif menunjukkan lowgrade 2 orang (4,7%) dan moderategrade 16 orang (37,2%) serta high grade25 orang (58,1%). Sementara pada

penderita dengan status HER2 negatifdidapatkan low grade 6 orang (35,3%),moderate grade 7 orang (41,2%) danhigh grade 4 orang (23,5%) .

Distribusi penderita berdasarkan usiaterhadap status HER2, penderita denganstatus HER2 positif ditemukan padapenderita usia < 35 tahun 12 orang(66,7%) dan usia > 35 tahun 31 orang(73,8 %). Sedangkan HER2 negatif padapenderita usia < 35 tahun 6 orang(33,3%) dan usia > 35 tahun 11 orang(26,2 %).

Tabel I. Distribusi pasien berdasarkan usia, grading histopatologi dan status HER2

Distribusi Pasien n = 60 %

Usia

≤ 35 Tahun 18 30 % > 35 tahun 42 70 % Grading Histopatologi High grade 29 48.3 % Moderate grade 23 38.3 % Low grade 8 13.3 % Status HER2 Positif 43 71.7 % Negatif 17 28.3 %

Tabel II. Distribusi kelompok usia terhadap grading histopatologi

Grading Histopatologi Usia

≤ 35 tahun > 35 tahun

Low grade 3 ( 5%) 6 (10%)

Moderate grade 6 (10%) 17 (28%)

High grade 9 (15%) 19 (32%)

11


Tabel III. Hubungan antara HER2 dengan usia dan dengan gradinghistopatologi

Mutasi HER2

Positip n=43(%) Negatip n=17 (%) P*

Usia ≤ 35 Tahun 12 (66.7%) 6 (33.3%) 0.581 > 35 tahun 31 (73.8%) 11 (26.2%)

Grading Histopatologi Low grade 2 (4.7%) 6 (35.3%) 0.001 Moderate grade 16 (37.2%) 7 (41.2%)

high grade 25 (58.1%) 4 (23.5%) * Uji korelasi Pearson

PEMBAHASANDari 60 sampel penderita KPD rentangusia dengan distribusi terbanyakditemukan pada usia 41-50 tahunsebanyak 22 orang (36,6 %), diikutikelompok umur 31 – 40 tahun yaitu 21orang (35 %). Dari data diatas persentasetertinggi penderita KPD masih pada usia< 50 tahun, hasil ini hampir serupadengan hasil yang didapatkansebelumnya, yaitu kelompok umur < 50tahun sebesar 58,89 %.12 Penelitian dariYogyakarta melaporkan penderita usia< 50 tahun sebanyak 52,6%, terbanyakdi usia 40 – 49 tahun 13 sedangkanpenelitian sebelumnya di Makassardilaporkan kelompok umur < 50 tahunsebesar 53 % dan kelompok usia > 50tahun sebesar 47 %.14 Persamaantersebut kemungkinan disebabkanumumnya penderita KPD di Indonesiayang datang berobat adalah penderitayang sudah berusia 40 – 50 th. Penderitayang berusia muda umumnya masihenggan berobat.

Dari 60 penderita KPD ditemukan pasienusia < 35 tahun sebanyak 18 orang

(30%) sedangkan Sutandyo Nmenemukan bahwa dari 93 pasien yangditeliti dilaporkan 43 pasien (46 %)berusia < 35 tahun. Hal ini menunjukkansaat ini KPD mempunyai kecenderunganterjadi pada usia yang lebih muda.15 DiUSA, sekitar 6,5% kasus baru KPDterjadi pada wanita < 40 tahun, dan0,6% kasus baru terjadi pada wanita usia< 30 tahun. Setiap tahunnya sekitar 1.200kasus baru KPD didiagnosis pada wanitausia < 30 tahun, dan sekitar 250.000wanita < 40 tahun menderita KPD.4

Berdasarkan pemeriksaan histopatologiyang dilakukan di Laboratorium PatologiAnatomi UNHAS, 60 sampel tersebut didiagnosis invasif ductal carcinomasebagai histopatologi dilakukan menurutElston-Ellis yang merupakan modifikasidari Scarff-Bloom-Richardsonmenunjukkan high grade sebanyak 29orang ( 48,3%).16 Hasil yang didapathampir serupa dengan yang dilaporkanoleh Aryandono, yang menemukan highgrade sebanyak 52%.13 Hal inikemungkinan disebabkan karena pasien

12


rata-rata datang pada stadium lanjut.Hasil ini berbeda dengan hasil penelitianyang dilakukankan oleh Sampepajung D.(2003) yang melaporkan high gradesebanyak 37,05 %,12 Sedangkan SiregarB.H melaporkan high grade sebanyak32,35 %. Kemungkinan yang dapatmenyebabkan perbedaan ini yaitupewarnaan yang tidak sempurna, dankemungkinan sebagian besar samplepenelitian masih dalam stadium dini.14

Dari 60 sampel yang diperiksa secaraIHC ditemukan status HER2 positif pada43 pasien (71,7 %). Hasil yang didapathampir serupa dengan yang dilaporkanoleh Aryandono, dimana didapatkanekspresi HER2 positif sebesar 64,2%.13

Persamaan ini disebabkan karena rata-rata pasien datang pada stadium lanjut.Pada penelitian terhadap 103 sample dibagian Patologi Anatomi UNHAS tahun2008 dilaporkan frekuensi expresi HER2/neu adalah 51,5%, serupa denganpenelitian di Jogjakarta dengan expresisebanyak 53%.17 Persamaan inidisebabkan karena interpretasi HER2/neu menurut Laboratorium PatologiAnatomi UNHAS adalah skor 0 dan 1+dikategorikan negatif dan skor 2+ dan 3+dikategorikan positif.17 sehingga hasilyang didapat lebih tinggi dari hasil yangdidapatkan pada daerah lain diIndonesia maupun di negara - negaramaju yang rata-rata 20%-40%.17 Halini mungkin dikarenakan pasien yangmenjadi sampel dalam penelitian kamirata-rata sudah dalam stadium lanjut(diatas std.IIIA), dimana tumor-tumordengan overexpresi HER2 adalah lebihagresif, dan overekspresi HER2 akanbertambah sesuai dengan berjalannyawaktu.18

Tetapi hasil yang didapat berbedadengan hasil penelitian yang dilaporkanoleh Ferrero-Pous dkk, 2000 (di kutip

oleh Hamdani William) 11, amplifikasi genHER2 terjadi pada 15%-25% penderitakanker payudara sedang ekspresi proteinHER2 berlebihan pada penelitianinterstudy menemukan presentasi yanglebih tinggi yaitu sekitar 10%-50% (Mussdkk, di kutip oleh Hamdani W illiam).11

Perbedaan ini kemungkinan disebabkanrata-rata penderita di negara maju datangpada stadium awal, dan perbedaandalam menginterpretasi pemeriksaanIHC. Status HER2 di negara maju adalahdikatakan positif bila nilai IHC=3 dannegatif bila nilai IHC 0 atau 1. Jikaditemukan nilai 2 maka dilakukanpemeriksaan FISH untuk konfirmasi.Pada studi Muss ditemukan bahwa daripasien dengan nilai IHC borderline (+2)didapatkan hasil FISH positif sebanyak20 %.11 Sampai saat ini pemeriksaanFISH belum dapat dilakukan diMakassar.

Dari hasil analisis statistik didapatkanekspresi status HER2 positif semakinbesar pada high grade dan secarastatistik ada hubungan yang bermaknaantara status HER2 positif dengan highgrade (p=0.001). Hasil yang serupa jugadilaporkan dari laboratorium PatologiAnatomi UNHAS.17 Demikian juga yangdilaporkan Bagian Patologi dari ParkMedical Center, Los Angeles, USA.(Menard dkk, 2002, dikutip dari HamdaniWilliam) dalam penelitiannya terhadap1928 kasus kanker payudara yangmenyimpulkan bahwa ada kaitan yangkuat antara kadar HER2 denganGrading.11

Pada penelitian ini ditemukan penderitadengan usia <35 tahun yang berstatusHER2 positif sebanyak 12 orang (66,7%).Hasil yang didapat berbeda dengan yangdilaporkan oleh Walker RA, dkk yangmelaporkan ekspresi HER2 positif padausia < 35 tahun sebanyak 21%.39 dan

13


yang dilaporkan oleh Sutandyo N yangmenemukan (26,2%).15 Perbedaan inidisebabkan laboratorium patologianatomi UNHAS menggunakan sistimpenilaian yang berbeda, skor 0 dan 1+dikategorikan negatif dan penilaian skor2+ dan 3+ dikategorikan positif sehinggahasil yang didapat lebih tinggi.17

Pada grading histopatologi berdasarkanusia didapatkan penderita usia < 35tahun dengan high grade sebanyak 9orang (15%) dan usia > 35 tahun denganhigh grade sebanyak 19 orang (32%).Hasil yang hampir serupa dilaporkan olehWalker RA, dkk (2000) yangmendapatkan penderita usia < 35 tahundengan high grade 68 %, penderita usia> 35 tahun dengan low high grade 46 %.

Hasil uji korelasi Pearson menunjukkantidak terdapat hubungan antara statusHER2 dengan usia (p=0,581), hal initidak sesuai dengan hipotesa awal yangmenyebutkan bahwa expresi HER2meningkat berdasarkan usia. Hal ini bisadisebabkan beberapa hal antara lainmetode pewarnaan yang tidak sempurna,penilaian atau sistim skoring yangdilakukan secara semikuantitatif. Padapenelitian ini didapatkan overekspresiHER2 menurun sesuai pertambahanusia, tetapi pada penelitian lain

ditemukan tidak terdapat hubunganantara oversekspresi HER2 denganusia.19 Hasil yang serupa didapatkan daripenelitian yang dilakukan oleh Huangdkk10, terhadap 1362 wanita denganKPD, membagi menjadi kelompok wanitausia < 45 tahun dan usia > 45 tahun, danmenyimpulkan tidak terdapat hubunganantara status HER2 dengan usia, ukurantumor, infiltrasi ke KGB.10 Demikian jugayang dilaporkan oleh Ayadi dkk,melakukan penelitian terhadap 155wanita penderita KPD, membagi menjadidua kelompok yaitu usia < 45 tahun dan> 45 tahun, dan menyimpulkan bahwatidak terdapat korelasi antaraoverekspresi HER2 dengan usia.20 Hasilyang berbeda dilaporkan oleh Maru dkk,menemukan insidens overekspresi HER2yang tinggi pada usia dibawah 30 tahun.8

Rodrigues dkk menemukan bahwaoverekspresi HER2 lebih tinggi padawanita penderita KPD usia muda (< 42tahun) dibandingkan usia tua (> 60tahun).9 Almasri dkk melakukanpenelitian terhadap 91 wanita denganKPD, menyimpulkan bahwa terdapathubungan yang signifikan antaraoverekspresi HER2 dengan usia (< 50tahun) dan ukuran tumor (>5 cm).Perbedaan ini kemungkinan disebabkanadanya perbedaan kelompok umur yangditeliti.21

DAFTAR RUJUKAN1. Makhoul I, Harvey H. Breast cancer. 2006.

Avialable at: http://www.emedicine.com

2. Pane M. Aspek klinis dan epidemiologispenyakit KPD. Program Pascasarjana IlmuKesehatan Masyarakat UniversitasIndonesia. Jakarta: 2000.

3. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC ofBreas Disease: Breast cancer epidemiology,risk factors, and genetics. British MedicalJournal 2000; 321: 624-28.

4. Huston TL, Simmons RM. Tailored surgeryfor early breast cancer: The very youngwoman in breast cancer and molecularmedicine. Berlin Heidelberg: Springer-verlag, 2006: 199-210.

5. AACR Cancer Concepts: HER2. AmericanAssociation for Cancer Research; 2001.Avialable at: http://www.aacr.org.com

6. Stuart JS. Breast cancer in the 21st century:Neu Opportunity and Neu Challenges. ModPathol 2001;14 (3): 213-18.

14


7. Yajizi H, Goldstein LC, Barry TS. HER2testing in breast cancer using parallel tissue-based methods. JAMA 2004; 291 (16):1972-7

8. Maru D, Middleton LP, Wang S. HER2/neuand p53 overexpression as biomarker ofbreast carcinoma in women age 30 yearsand younger. American Cancer Society2005. Available at: http://www.interscience.wiley.com

9. Rodrigues NA.,Dil lon D, Carter D.Differences in the pathologic and molecularfeatures of intra ductal breast carcinomabetween younger and older women Cancer.2003; 97: 1393-1403.

10. Huang HJ, Neven P. Association betweentumor characteristics and HER2/neu byimmunohistochemistry in 1362 woman withprimary operabel breast cancer. J Clin Pathol2005 ; 58:611-16.

11. Hamdani W. Profil gen HER2/neu padapenderita KPD di Makassar. Karya AkhirPendidikan Spesialisasi Bedah Onkologi FKUNHAS. Makassar: 2004

12. Sampepajung D. Pendekatan biologimolekuler pada penderita kanker payudaradan keluarga seketurunan denganpelacakan mutasi gena BRCA-1 diMakassar. Disertasi sebagai salah satusyarat mencapai gelar doctor. ProgramPasca Sarjana. FK UNHAS, Makassar,2003.

13. Aryandono T. Faktor prognosis KPDoperabel di Yogyakarta. Disertasi ProgramStudi Doktor Ilmu Kedokteran FakultasKedokteran UGM; 2006

14. Siregar BH. Hubungan gena tumor necrosisfactor-α didarah dan jaringan tumor denganstadium dan grading histopatologi kanker

payudara. Karya Akhir Pendidikan SpesialisBedah Onkologi. FK UNHAS, Makassar,2007.

15. Sutandyo N. Pola alur pensinyalan kankerpayudara usia muda non-familial: tinjauanpada alur hormonal (estrogen) dan non-hormonal (IGF-IR, HER2). Perpustakaan FKUI, Jakarta: 2008. Availabel at: http://digilib.litbang.depkes.go.id

16. Fang F, Thomas PA. Tumors of the breastin cancer grading manual. Springer, 2007:75-81.

17. Syarifuddin W, Upik AM, Truly D. ExpresiHER2/neu pada kanker payudara: Korelasibermakna dengan grading histopatologi,Makassar: 2008. Availabel at: http: //www.med.unhas.ac.id/.

18. Lerma E. Immunohistochemicalheterogeneity of breast carcinoma negativefor estrogen receptors, progesteronsreceptors and Her2/neu (basal-like breastcarcinoma). Modern Pathology, 2007: 1200-07.

19. Duus JE, Shelly SL, Albain KS. Tailoredtherapy for breast cancer in very youngwomen in breast cancer and molecularmedicine. Berlin Heidelberg: Springer-verlag, 2006: 349-63.

20. Ayadi L, Khabir A. Correlation of HER2 over-expression with clinico-pathologicalparameters in Tunisian breast carcinoma.World Journal of Surgical Oncology; 2008;6:112.

21. Almasri NM, Al Hamad M.Immunohistochemical evaluation of humanepidermal growth factor receptor 2 andestrogen and progesterone receptor inbreast carcinoma in Jordan. Breast CancerResearch; 2005. Avialable at: http://breast-cancer-research.com

Documents

Hubungan Usia Dg Grading Histopatologi