RivaroxabánRivaroxabánFrancisco S. Lozano Sánchez

Historia del tratamiento anticoagulante

1930s

1940s

1980s

1990s

2000s

Oral

Parenteral

Parenteral

Parenteral

Oral

Oral

Parenteral Heparina no fraccionada: antitrombina (AT)-dependienteinhibicion del Factor Xa = IIa

Antagonistas de la vitamina K: efectos indirectossobre sintesis de múltiples factores coagulación

Heparinas de bajo peso molecular: AT-dependiente, inhibición de FXa > FIIa

Inhibidores Directos FIIa

Inh. Indirectos FXa

Inh. Directos FIIa

InhibidoresInhibidoresDirectosDirectos

FXaFXa

Alban et al. Eur J Clin Invest 2005

TFPI (Tifacogín)

FondaparinuxIdraparinuxSSR126517

RivaroxabánApixabánLY517717YM150DU-176bBetrixabán

Dabigatrán

ORAL PARENTERAL

DX-9065aOtamixabán

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinaFibrinógeno

AT

APC (Drotrecogín alfa)sTM (ART-123)

TTP889

Adaptada de Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

AspectosAspectos básicosbásicos

RIVAROXABANRIVAROXABANXareltoXarelto®®

CC1919HH1818ClNClN33OO55SS

55--clorocloro--NN--[[2[[2--oxooxo--33--[4 [4 -- (3(3--oxomorpholinoxomorpholin--44--ilil) ) fenilfenil] ] --1,31,3--oxazolidinoxazolidin--55--ilil] ] metilmetil] ] tiofenotiofeno--22--carboxamidacarboxamida

Rivaroxabán: ACO inhibidor directo del FXa

Monodosis

Farmacocinética y farmacodinámia predecible

Activo por vía oral

Rápido comiendo de acción

Dosis fija

Bajo potencial de interación con dogras y alimentos

No precisa controles de coagulación

Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006 y 2007; Blood 2006; Br J Clin Pharmacol 2007

Rivaroxabán: ACO inhibidor directo del FXa

• Biodisponibilidad: 80-100%• Alta unión a proteínas: 92-95%• Eliminación dual: renal (2/3) y fecal (1/3)

2/3

RENAL FECAL

66% 33%

Metabolizado

1/3

Inalterado (30-40%)

Perzborn et al. 2005Kubitza et al. 2007

Seguridad en la insuficiencia renal y hepática

Fármaco Fondaparinux Enoxaparina Dabigatrán Rivaroxabán

IRC Grave No si <20 20mg/d

No ajuste dosis40mg/d

NO No si <15

IRC moderada

1.5mg 150mg(2 cap 75mg)

No ajuste dosis10mg

IRC leve

I. Hepática NO>2LSN

Si coagulopatía

I. Hepática leve/ mode >2LSN

La inhibición del FXa se correlacionacon la concentración plasmática

r = 0.950

Concentración plasmática de Rivaroxaban (µg/l)0 100 200 300 400 500 600

Inhi

bici

ónde

l FX

a(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90Inhibición del FXa

Modelo

Kubitza et al. ASH 2003

Dosis óptima de rivaroxabán

Eriksson et al., Circulation 2006

Interación con RivaroxabánASA • Es posible

AINES • Es posible

Digoxina • No se observaron interacciones

HBPM • Puede contemplarse (a dósis profilácticas)

Clopidogrel • Es posible

RAINES R + AINES0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

R R + ASA0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4

ASA

Tiem

po d

e he

mor

ragí

a

Tiem

po d

e he

mor

ragí

a

Kubitza et al., Br J Clin Pharmacol 2006

Anestesia neuroaxial y Rivaroxaban

• Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxaban. La siguiente dosis de rivaroxaban debe administrarse en un plazo no inferior a seis horas después de la retirada del catéter.

24 hCirugía

18h 6h

administración Rivaroxaban

administración Rivaroxaban

retirada catéter

Investigación clinicaInvestigación clinica(Ensayos)(Ensayos)

Ensayos RECORD: fase III completada(Rivaroxabán vs. enoxaparina en más de 12.500 pacientes)

Estudio Tipo cirugíaDuración

RivaroxabánDuración

Enoxaparina

Cadera 5 s 5 s

Cadera 5 s 10–14 d + placebo

Rodílla 10–14 d 10–14 d

Rodílla 10–14 d 10–14 d

RECORD 1 y 2

Evening before surgery

6–8 hours post-surgery

Day 1 Day 36±4

Last dose, daybefore venography

Up to Day 65

Enoxaparin 40 mg odEnoxaparin 40 mg od

Rivaroxaban 10 mg odRivaroxaban 10 mg od FOLLOW

UP

FOLLOW

UP

SURGERY

SURGERY

RR

30–35 days after last dose

Enoxaparin40 mg od

Enoxaparin40 mg od

and

PlaceboPlacebo

Day 12±2

R1 & 2

R1

R2

Mandatorybilateral

venography

day 36±6

day 36±6

3,7

2,0

0,5

0,1

1,1

0,2 0,3 0,3

0

1

2

3

4

Total VTE Major VTE Symptomatic VTE Major bleeding

Inci

denc

e (%

)

Enoxaparin 40 mg once dailyRivaroxaban 10 mg once daily

RRR 70% RRR 88%p<0.001 p<0.001 p=0.22 p=0.18

9,3

5,1

1,2

0,1

2,0

0,60,2 0,1

0

2

4

6

8

10

Total VTE Major VTE Symptomatic VTE Major bleeding

Inci

denc

e (%

)

Short-duration enoxaparin 40 mg plus placeboExtended-duration rivaroxaban 10 mg

RRR 79% RRR 88%p<0.0001 p<0.0001 p=0.004

RRR 80%p=1.0

< <

RECORD 3 y 4

Mandatory

Bilateral

Venography

Rivaroxaban 10 mg od6–8 hours post-surgery

Double blind

SURGERY

Day 42+5Day 13±2Last dose, 1 daybefore venography

12–24 hours post-surgery

Enoxaparin 30 mg bid

Evening before surgery

6–8 hours post-surgery

Enoxaparin 40 mg odR RECORD3

RECORD4

FOLLOW

UP

Day 1

Major VTE

RRR 62%

SymptomaticVTE

Inci

denc

e (%

)

2.6% 1.0% 2.0% 0.7%

RRR 49%

0

5

10

15

20

RRR 66%

18.9% 9.6%

Total VTE

0.5% 0.6%

Enoxaparin 40 mg once dailyRivaroxaban 10 mg once daily

Major bleeding

p<0.001 p=0.01 p=0.005 p=0.77

0

2

4

6

8

10

12

Inci

denc

e (%

)

Enoxaparin 30 mg twice dailyRivaroxaban 10 mg once daily

6.9%10.1% 2.0% 1.2% 1.2% 0.7% 0.3% 0.7%

Total VTE

Major VTE

p=0.110

Major bleeding

RRR 31%

SymptomaticVTE

p=0.124 p=0.187p=0.012

Seguridad: hemorragias

Enoxaparina40 mg /d(n=2224)

Rivaroxabán10 mg / d(n=2209)

Hemorragia 131 5.9%

2 0.1%129 5.8%54 2.4%38 1.7%

133 6.0%

6 0.3% No mayores* 128 5.8%Clínicamente relevante 65 2.9%

– Herida operatoria

Mayor*

34 1.5%

Seguridad: hemorragias

Enoxaparina40 mg /d (n=1239)

Rivaroxaban 10 mg / d(n=1220)

Hemorragia 60 4.8%

6 0.5%0

54 4.4%28 2.3%24 1.9%

60 4.9%

7 0.6% 0

No mayores 53 4.3%Clínicamente relevantes 33 2.7%

– Herida operatoria

Mayores*. Fatal

25 2.0%

Fase II Fase III Prevención ETV despúesde cirugía ortopédica

• ODIXa-HIP1 • ODIXa-HIP2• ODIXa-KNEE• ODIXa-OD-HIP

• RECORD1 • RECORD2• RECORD3• RECORD4

Prevención ETV en pacientes médicos hospitalizadosTratamiento ETV • ODIXa-DVT

• EINSTEIN-DVT• EINSTEIN-DVT • EINSTEIN-PE• EINSTEIN-EXT

Prevención ictus en fibrilacion auricular Japanese phase III study Prevención secundaria de síndrome coronario agudo

12.50012.500

4.2004.200

7.5007.500

14.00014.000

3.4503.450

41.65041.650PACIENTES

Rivaroxaban WarfarinINR target - 2.5

(2.0-3.0 inclusive)20 mg daily

15 mg for Cr CL 30–49

n ~ 14,000

Monthly monitoring and adherence to standard of care guidelines

Patients with atrial fibrillation +

≥2 risk factors: CHF, hypertension, age ≥75, diabetes OR stroke, TIA or systemic embolus

Primary endpoint: stroke or non-CNS systemic embolism

STRATUM 2STRATUM 1

Rivaroxabanonce daily3 dose levels*

Rivaroxabantwice daily3 dose levels*

PlaceboRivaroxabanonce daily3 dose levels*

Rivaroxabantwice daily3 dose levels*

Placebo

Treat for 6 months

MD decision to treat with clopidogrel

Recent acute coronary syndrome patientsStabilized 1–7 days post-index event

*Dose levels5, 10 and 20 mg

Aspirin 75–100 mg

N ~3,500

YESNO

Primary endpoint:TIMI significant bleeding

ExpectativasExpectativas

Weitz et al. Chest 2008

Programa RECORD

Eriksson et al.N Engl J Med 2008;358:2765–75

Kakkar et al.Lancet 2008;372:29–37

Lassen et al.N Engl J Med 2008;358:2776–85

Gross & Weitz. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008

Fareed et al. Int Angiol 2008

Lees & Sengupta. 20th ICT. Atenas 2008

Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K

Limitación Consecuencia

Lento efecto de acción Solapamiento con heparina

Cinética/dinámica no predecibles:- Variaciones genéticas Dosis variables- Interacciones (fármacos y dieta) Frecuentes controles (INR)

Estrecho rango terapéutico Frecuentes controles (INR)

Múltiples controles (INR) Costes

Teratogenicidad No en embarazo

Bauer KA. Curr Opin Hematol 2008

El anticoagulante ideal

Administracción oralAmplia ventána terapéuticaDosis fíjaBajo riésgo de interaccionesEfecto rápidoPredecible farmacocinática y farmacodinámiaEfecto reversible rápidamenteNo necesita monitorización

Ribaroxaban en el Mundo

Aprobado

En curso

Rivaroxabán: impacto clínico

• Variedad de indicaciones = enorme potencial de mercado- Profilaxis ETV (superior a HBPM en cirugía ortopédica)- Prevención de ACV en pacientes con FA- Prevención secundaria de Sind. Coronario Agudo- Tratamiento ETV (incluida prevención secundaria)

• Simplifica el tratamiento: Unidosis, fija, oral y sin controles = mayor cumplimiento

• Optimiza el tratamiento:No presenta las limitaciones de las AVK

•Ventajas para pacientes y facultativos