HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR. Enfoque desde la Pediatría · Hipercolesterolemia Familiar 289ensamble del quilomicrón es esencial la actividad de la proteína de transferencia de

Hipercolesterolemia Familiar 287

INTRODUCCIONLa Hipercolesterolemia Familiar (HF) es una

enfermedad hereditaria frecuente que se caracte-riza por niveles elevados de colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). La falla se debe a alteraciones en el catabolismo de estas moléculas. El principal elemento que interviene en el catabolismo de las LDL es el receptor de LDL (RLDL). El exceso de LDL se acumula en las arte-

rias produciendo un proceso inflamatorio crónico y aterosclerosis. La enfermedad es asintomática hasta que se presenta el primer evento cardiovascular. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar que no realizan tratamiento tienen un curso previsible de su enfermedad y mayor riesgo cardiovascular asociado ya que tendrán C-LDL elevado desde el nacimiento y durante toda la vida. El diagnóstico y tratamiento desde la infancia puede modificar fa-vorablemente la evolución de la enfermedad. Es relevante entonces que el pediatra pueda diagnos-ticar la hipercolesterolemia y diferenciar las hiper-colesterolemias monogénicas o familiares, de las secundarias1.

ACTUALIZACIONES

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR. Enfoque desde la Pediatría

Dra. María B. Araujo

Médica pediatra, especialista en Nutrición Infantil (SAP).Especialista en Lípidos (SAL).Jefa del Servicio de Nutrición.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.Correspondencia: María B. Araujo - [email protected]

RESUMENLa Hipercolesterolemia Familiar (HF) es una enfermedad he-reditaria frecuente que se caracteriza por niveles elevados de colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). El exceso de LDL se acumula en las arterias produciendo ate-rosclerosis prematura. El diagnóstico y tratamiento desde la in-fancia mejoran el pronóstico de la enfermedad. Existe subdiag-nóstico de la HF lo que provoca muertes prematuras por enfer-medad cardiovascular (ECV). Para mejorar el subdiagnóstico la Sociedad Argentina de Pediatría propuso en el año 2015 realizar tamizaje universal al ingreso escolar. Es relevante entonces que el pediatra pueda diagnosticar la hipercolesterolemia y diferen-ciar las hipercolesterolemias monogénicas o familiares, de las secundarias.

Palabras clave: Hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular prematura, pediatría.

Medicina Infantil 2019; XXVI: 287 - 295.

ABSTRACTFamilial hypercholesterolemia (FH) is a common hereditary dis-ease that is characterized by high cholesterol levels, linked to low-density lipoproteins (LDL). Excess LDL accumulates in the arteries leading to premature atherosclerosis. Early diagnosis and treatment since childhood improve the prognosis of the dis-ease. FH is underdiagnosed resulting in premature death due to cardiovascular disease (CVD). To improve diagnosis, in 2015 the Argentine Society of Pediatrics proposed a universal screening program at school age. It is relevant, therefore, for the pediatri-cian to be able to diagnose hypercholesterolemia and differenti-ate monogenic or familial from secondary hypercholesterolemia.

Key words: Hypercholesterolemia, familial hypercholesterol-emia, premature cardiovascular disease, pediatrics.

Medicina Infantil 2019; XXVI: 287 - 295.

Actualizacion 9 pag Sep 2019.indd 287 17/09/19 16:34

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288 Medicina Infantil Vol. XXVI N° 3 Septiembre 2019

Desde los años 90´se utilizan en pediatría trata-mientos farmacológicos para disminuir el colesterol plasmático, con beneficios probados que postergan o impiden la aparición de eventos cardiovasculares. Los inhibidores de la Hidroxi-metil-glutaril-CoA-re-ductasa (estatinas) son actualmente el tratamiento estándar. Estos tratamientos pueden comenzar en etapa pediátrica, desde los 8 a 10 años de edad, me-jorando la sobrevida de este grupo de pacientes2,3.

Existe subdiagnóstico de la HF lo que provoca muertes prematuras por enfermedad cardiovascular (ECV). Para mejorar el subdiagnóstico la Sociedad Argentina de Pediatría propuso en el año 2015 rea-lizar tamizaje universal al ingreso escolar4.

Se ha demostrado que el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de la HF desde las primeras décadas de la vida mejoran el riesgo cardiovascular posterior, y permite actuar en dos generaciones si-multáneamente estudiando a los familiares del caso índice. Esto es, una vez que un niño es detectado, se estudia a sus familiares ampliando el diagnóstico a la línea familiar que padece la enfermedad y que en la mayoría de los casos lo desconoce, con la posibilidad de evitar eventos cardiovasculares en distintas generaciones5. En la Tabla 1 se muestran los valores de referencia de lípidos y lipoproteínas en niños y adolescentes que se utilizan para definir las alteraciones del perfil lipídico.

TABLA 1: VALORES DE REFERENCIA DE LIPIDOS Y LIPO-PROTEINAS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES.

C, colesterol; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de baja densidad.

Parámetro Aceptable Límite Elevado

Colesterol total (mg/dl) < 170 170 - 199 ≥ 200

C-LDL (mg/dl) < 110 110 - 129 ≥ 130

C-HDL (mg/dl) > 45 40 - 45 < 40

Triglicéridos (mg/dl) 1 - 9 años 10-19 años

< 75< 90

75 – 9990 - 129

≥ 100≥ 130

en argentina de 1/345.000 individuos, pertenecien-do al grupo de enfermedades huérfanas, raras o infrecuentes.

FisiopatologíaMetabolismo del Colesterol

El colesterol es un componente lipídico de las membranas celulares y es el precursor de muchas moléculas como las hormonas esteroides, la vita-mina D, y las sales biliares entre otras7.

El colesterol corporal proviene de dos fuentes: colesterol sintetizado intracelular o el colesterol die-tético. Casi todos los tejidos tienen la capacidad de sintetizar colesterol de novo; sin embargo, el hígado produce una gran proporción del colesterol corporal total. Sólo alrededor del 20% del colesterol corporal proviene de la dieta8.

La síntesis de novo es un proceso estrechamen-te regulado en el que intervienen varias proteínas. Las proteínas de unión a elementos reguladores del esterol (SREBPs) son sensores intracelulares del esterol y su activación promueve la transcripción de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la síntesis de colesterol, y activa concomitantemen-te la vía del mevalonato (MVA) para aumentar la síntesis de colesterol intracelular. Cuando los nive-les de colesterol intracelular superan la necesidad fisiológica, se inhiben las SREBPs en el retículo endoplásmico (ER).

Una vez sintetizado, el colesterol libre es se-cretado al citoplasma, donde se esterificará por la enzima acetil CoA colesterol acil transferasa (ACAT) y estará disponible para poder distribuirse o alma-cenarse en gotitas de lípidos como ésteres de co-lesterol (CE).

El colesterol, los ácidos grasos libres (FFA) y los triglicéridos son los lípidos principales que pro-vienen de la dieta y se absorben en el intestino. El colesterol debe ser emulsionado por los ácidos biliares antes de ser absorbido por los enterocitos. La emulsificación genera micelas de colesterol y ácidos biliares. Las lipasas intestinales hidrolizan los ésteres de colesterol para liberar el colesterol que luego es captado por los enterocitos a través de la proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1). La NPC1L1 tiene un sitio de unión al colesterol que representa el sitio específico de absorción. Una vez en el citosol del enterocito, se produce la internalización del complejo colesterol-NPC1L19. El colesterol llega al retículo endoplásmico para luego ser transportado nuevamente a la luz intes-tinal a través de esterolinas (ABCG5 / 8), o ser reesterificado por ACAT. El colesterol reesterificado puede ser almacenado en gotitas de lípidos o direc-tamente empaquetado junto con triglicéridos en los quilomicrones que son lipoproteínas que contienen apolipoproteína B48 (ApoB48). La ApoB48 es una forma truncada de la ApoB100. En el proceso de

En la última década, el mayor conocimiento de las variables genéticas agrega complejidad en la definición y clasificación de los cuadros de hiperco-lesterolemia. En este texto consideraremos pacien-tes con Hipercolesterolemia Familiar a aquellos que presenten niveles de C-LDL francamente elevados y antecedentes familiares de hipercolesterolemia con o sin enfermedad cardiovascular (ECV).

La HF se puede heredar como enfermdad hete-rocigota u homocigota. La prevalencia de la forma heterocigota es muy alta y varía entre 1/200 y 1/500 individuos. Los primeros datos de Argentina, reflejan una prevalencia de 1/2946. La prevalencia estimada en la forma homocigota sería en cambio muy baja,




ensamble del quilomicrón es esencial la actividad de la proteína de transferencia de triglicéridos microso-males (MTP)10. Los quilomicrones también contienen una gran variedad de otras apolipoproteínas, como ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV, ApoA-V, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III o Apo-E, que se incorporan durante su bio-génesis o provienen de otras lipoproteínas una vez que el quilomicrón ha ingresado a la circulación. Los quilomicrones recién sintetizados pasan a la linfa y se transportan a través del sistema linfático llegan-do al conducto torácico para incorporarse luego al torrente sanguíneo11.

En la sangre los quilomicrones son hidrolizados por la lipoproteinlipasa, transformándose en partícu-las más pequeñas que se conocen como quilomicro-nes remanentes. Estos quilomicrones remanentes serán luego captados por receptores hepáticos.

El hígado regula la homeostasis del colesterol, regulando la síntesis del colesterol, y la síntesis secreción y catabolismo de las lipoproteínas, entre otros procesos.

El colesterol se secreta del hígado a través de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que además de contener colesterol son ricas en triglicéridos. En el proceso de síntesis de las VLDL también interviene la MTP que ensambla los lípi-dos con la apolipoproteína B100 sintetizada en los hepatocitos, y a otras apolipoproteínas. Las VLDL también son hidrolizadas y al perder los TG se van transformando en Lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las LDL están compuestas principalmente por ésteres de colesterol y apoB-100 y son las prin-cipales transportadoras de colesterol del organismo. Trasladan colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos, donde se unen a RLDL y se endocitan. Además del colesterol sintetizado de novo, las célu-las obtienen el colesterol de la captación de lipopro-teínas plasmáticas a través de la vía del RLDL (1).

Una vez que una LDL se une al RLDL, actúa la proteína adaptadora del receptor de LDL 1 (LDL-RAP1) y permite la endocitosis del complejo RLDL -LDL. Ya en la célula el RLDL se disocia de la LDL y se recicla volviendo a la membrana celular. La disociación de LDL del RLDL en el endosoma es un proceso clave que permite el reciclaje del receptor,

mientras que el colesterol de la LDL se hidroliza en el lisosoma, y se libera colesterol libre12.

Además, las partículas de LDL que no se catabo-lizan en el hígado son modificadas, y oxidadas, y así son internalizadas por los macrófagos de la pared arterial, lo que induce a inflamación. Los macrófa-gos arteriales se sobrecargan con colesterol y se convierten en células espumosas (foam cells) que contribuyen a la formación de placas aterogénicas que pueden crecer y eventualmente ocluir vasos cruciales, lo que lleva a la isquemia tisular13.

GenéticaDesde el punto de vista genético más del 80-

85% de los casos de HF se producen por alguna mutación en el gen del RLDL (LDLR); 5-10% se deben a alteraciones en el gen de la Apo B (APOB); un 2% se producen por hiperfunción del gen PCSK9 productor de la proproteína subtisilín kexin tipo 9; y menos del 1% por alteraciones en el gen LDLRAP1 que produce la proteína adaptadora del receptor de LDL con una prevalencia menor al 1%. Todas estas hipercolesterolemias monogénicas se manifiestan en forma autosómica codominante, excepto las que se deben a alteraciones del gen LDLRAP1 que pro-duce una enfermedad de transmisión autosómica recesiva y se conoce como Hipercolesterolemia au-tosómica recesiva (HAR)14. Tabla 2. A continuación se describen las principales mutaciones.

LDLR. Las alteraciones en el LDLR son la prin-cipal causa de HF y hasta la fecha se han descrito más de 3000 mutaciones o variantes. La función del RLDL es remover las LDL desde la circulación y la mala función de estos receptores se asocia con niveles elevados de C-LDL. Las mutaciones pueden afectar diferentes pasos que existen en la captación de las LDL. Pueden clasificarse en 5 clases. Las mutaciones de Clase 1 se caracterizan por una síntesis nula de proteínas; en la Clase 2 se produce una retención parcial o completa en el retículo endoplásmico; las mutaciones Clase 3 pro-ducen un defecto en la unión con la LDL al no poder interactuar adecuadamente con la apolipoproteína apoB; las de clase 4 tienen alterada la endocitosis de la LDL y, finalmente, las mutaciones de clase

TABLA 2: GENES INVOLUCRADOS EN HIPERCOLESTEROLEMIAS FAMILIARES (HF)(MONOGENICAS).

Entidad Gen Lipoproteínas aumentadas

Genética Incidencia

HF por defecto en el Receptor de LDL LDLR LDL AD Heterocigota 1/200-500Homocigota 1/200.000-1.000.000

HF por Deficiencia familiar de ApoB-100 ApoB-100 APOB LDL AD <1/1.000

Hipercolesterolemia por hiperfunción del PCSK9 PCSK9 LDL AD <1/1.000.000

Hipercolesterolemia autonómica recesiva LDLRAP1 LDL AR <1/1.000.000




5 afectan el mecanismo de reciclaje y el RLDL no puede reinsertarse en la membrana. Figura 1.

Figura 1: Clasificación de las mutaciones del Gen del Re-ceptor de LDL (RLDL) basada en la función anormal de la proteína mutante.

Figura 2: Alteraciones genéticas que producen Hipercolesterolemia Familiar.

Mutaciones nulas Alelos clase 1: faltan en producir la proteína.Mutaciones con actividad residual Alelos clase 2: defecto en el transporte del RE de Golgi. Alelos clase 3: la proteína llega a la superficie celular pero falla en ligar al LDL. Alelos clase 4: fallan en internalizar el LDL unido al recptor. Alelos clase 5: no pueden descargar el LDL en el endosoma, falla el reciclado. C-LDL

Receptpr de LDL

RE: retículo endoplásmico

APOB. Las mutaciones en el APOB son la se-gunda causa de HF. Era conocida como la HF por APOB defectuosa. En general las mutaciones afec-tan el sitio de unión de la apoB con el RLDL lo que lleva a una unión defectuosa LDLR-LDL .

PCSK9. Las alteraciones producidas por las va-riantes del PCSK9 se describieron más reciente-mente, en la primera década del 2000. Estas varian-tes pueden ser mutaciones con pérdida de función (PF) o con ganancia de función (GF). Cuando son variantes con PF la proteína es menos activa, y será más activa cuando existan variantes con GF. Las variante con GF acortan la vida media del RLDL y se asocian a hipercolesterolemia. Las mutaciones con PF son más raras y se asocian a niveles más bajos de C-LDL causando algunas de las hipoco-lesterolemias. Estos pacientes hipocolesterolémicos tienen menor riesgo cardiovascular.

LDLRAP1. Las mutaciones de este gen son muy raras excepto en Cerdeña y producen una HF que se transmite en forma recesiva. Las mutaciones del LDLRAP1 producen alteraciones en la proteína que permite la internalización del complejo RLDL-LDL inhibiendo la captación celular de LDL con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos de LDL13,14. Figura 2.

Las mutaciones pueden tener distinta afectación pudiendo provocar función nula o función disminui-




TABLA 3: CUADRO COMPARATIVO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGOTA Y HOMOCIGOTA.

ECV, enfermedad cardiovascular; HC, hipercolesterolemia; C-LDL, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicéridos; DLN, dentro de límites normales

Heterocigota Homocigota

Prevalencia 1/250- 1/500 1/250.000 - 1/ 1.000.000

Riesgo de ECV 10 a 90 veces superior al de población general, según edad. No calculable por ser extremadamente elevado.

Edad de la ECV 3ra 4ta década 1ra- 2da década

Antecedentes familiares 1 progenitor con HC 2 progenitores con HC

Colesterol Total > 300 mg/dl 600 – 1000 mg/dl

C- LDL > 185 mg/dl > 400 mg/dl

TG DLN DLN

Síntomas Asintomática en infancia y adolescencia.Ateroesclerosis subclínica

Xantomas, xantomas Tuberosos, arco corneal, ECV prematura Desde la infancia

da de la proteína correspondiente (RLDL, ApoB, PCSK9, LDLRAP1) lo que modifica el fenotipo1.

Formas clínicas de HFExisten 2 formas clínicas de la HF, la forma Hete-

rocigota y la Homocigota, según se hayan heredado mutaciones causantes de hipercolesterolemia de uno o de los dos progenitores. Tabla 3.

HF HeterocigotaLa forma heterocigota (HFhe), causa una eleva-

ción severa del C-LDL, con valores que en pediatría duplican los valores de la población sin HF según edad y sexo.

Datos epidemiológicos muestran que la HFhe aumenta hasta 20 veces el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular, y este riesgo puede estar aumentado 90 veces en jóvenes adultos. Los escores de riesgo utilizados para evaluar riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en población ge-neral de adultos no resultan útiles en las personas con HF.

Existe tratamiento dietético y farmacológico para reducir el C-LDL por lo tanto, la identificación de la HF desde la infancia tiene el beneficio potencial de reducir la mortalidad a futuro.

El perfil lipídico en estos pacientes presenta C-LDL muy alto con una media para las poblaciones de pacientes cercanas a 300 mg/dl, con aumento paralelo del CT. Los TG en general son normales, y el C-HDL puede estar normal o disminuido15.

Estos niveles elevados de C-LDL desde el na-cimiento están asociados con ateroesclerosis tem-prana, en las formas heterocigotas y mucho más en las formas homocigotas. El 50% de los pacientes con HFhe presentan eventos cardiovasculares an-tes de los 50 años cuando la enfermedad sigue su evolución natural. El grosor de íntima media es una

medida anatómica del grosor de la pared arterial que se asocia con ateroesclerosis de las arterias coronarias. Se mide con un método ya estandari-zado a través de eco-doppler de los vasos del cue-llo16,17. Niños con HF sin tratamiento tienen un mayor grosor de la íntima media comparado con aquellos que tienen niveles de colesterol más bajos. Estas diferencias pueden ser significativas ya a los ocho años de edad. También se demostró que con trata-mientos con estatinas se detiene la progresión de la ateroesclerosis reflejada por la no-progresión del grosor de la íntima media18,19. La edad de comienzo del tratamiento de la HF también se asocia con la edad de aparición de eventos cardiovasculares. Pacientes con HFhe tratados desde los 10 años con estatinas, al llegar a los 30 años, no presentaron eventos cardiovasculares, a diferencia de sus pa-dres que no habían recibido tratamiento temprano y a los 30 años de edad tuvieron una prevalencia de eventos cardiovasculares del 7%20.

Existen otras medidas para evaluar la presencia de proceso aterosclerótico como la velocidad de onda de pulso y la reactividad de la arteria bra-quial, entre otras, pero son menos utilizadas en la práctica clínica.

DiagnósticoLa presunción diagnóstica de HF se basa en el

perfil lipídico, el nivel de C-LDL, y en los antece-dentes familiares tanto de hipercolesterolemia como de enfermedad cardiovascular prematura. En La forma heterocigota de la enfermedad no aparecen signos clínicos en la infancia ni en la adolescencia, en cambio el perfil lipídico se encuentra alterado desde los primeros años. En general los diagnós-ticos se presentan como definitivos, probables e improbables. En niños y adolescentes un C-LDL ≥160 mg/dl y <400 mg/dl, parece un buen punto de




corte para diagnóstico de HF he. Existen distintos criterios diagnósticos para HF que han sido pen-sados para adultos y algunos de ellos adaptados luego para pediatría.

En pediatría el diagnóstico de HF es más sencillo que en los adultos ya que actúan menos factores confundentes hormonales o ambientales13. En la Tabla 4 se muestra uno de los criterios diagnósticos más mencionados en la literatura, los criterios de Simon Broome.

Diagnósticos DiferencialesAnte un paciente con hipercolesterolemia es

necesario descartar causas de hipercolesterolemia secundaria antes de confirmar HF. Las más comu-nes son el hipotiroidismo, algunas enfermedades renales, colestasis hepática, y las hipercolestero-lemias poligénicas.

También pueden confundirse con HF la sitoes-terolemia que es una enfermedad xantomatosa que puede cursar con hipercolesterolemia, y la deficien-cia de lipasa ácida lisosomal que puede cursar con dislipidemia y alteraciones hepáticas.

Tamizaje (screening)La HF es la dislipidemia que justifica el tamiza-

je de lípidos en pediatría. En décadas anteriores el screening para la hipercolesterolemia familiar y otras dislipidemias se realizaba en forma selectiva, estudiando a los niños que tenían antecedentes de familiares directos con hipercolesterolemia o con enfermedad cardiovascular prematura. Sin embar-go, muchos estudios demostraron que este tipo de screening tiene escasos resultados, diagnosticando menos del 30-50% de la población con hipercoleste-rolemia familiar. Son muchos los países que tienen alto subdiagnóstico de esta patología, teniendo sólo detectada menos del 1% de la población estima-da. Nuestro país comparte esta situación según se deduce del escaso número de pacientes bajo tra-tamiento en los hospitales pediátricos. Es por eso que desde el 2014 la Sociedad Argentina de Pe-diatría, recomiendan el tamizaje universal en niños para detectar hipercolesterolemia familiar y otras dislipidemias4. En Argentina la recomendación es realizar un perfil lipídico completo, o en su defecto

un dosaje de colesterol total, al ingreso escolar (seis años de edad). Durante la pubertad los screenings de dislipidemias no son confiables ya que existen variaciones fisiológicas de los niveles de las distin-tas fracciones lipídicas. Una vez detectado un caso índice, o sea un paciente con hipercolesterolemia, se debe estudiar a la familia para detectar al pro-genitor que también padece la hipercolesterolemia y a los hermanos que también pudieron haberla heredado. Esto se denomina tamizaje en cascada (ascendente)21,22. También se denomina método de cascada (descendente) al estudio de los familiares de adultos afectados diagnosticados generalmente luego de un evento cardiovascular. La ventaja de detectar a los parientes adultos a partir de identificar primero a un niño con hipercolesterolemia familiar, es la posibilidad de poder actuar en los adultos jó-venes (padre o madre del caso índice) antes de que se haya producido el evento cardiovascular, como también comenzar tratamiento y seguimiento en el niño.

La evaluación de los lípidos y lipoproteínas en los niños y adolescentes debería ser llevado a cabo en el ámbito de la atención primaria.

El perfil de lípidos y lipoproteínas básico está compuesto por la medición de los niveles plasmáti-cos de triglicéridos, colesterol total, colesterol-HDL y colesterol-LDL. Sin embargo el dosaje de colesterol total, como única fracción lipídica, tiene suficiente especificidad y sensibilidad para hacer tamizaje de HF5.

No es necesario que los niños realicen ayuno previo a la extracción de sangre23. Tabla 1.

Estudios GenéticosActualmente existen estudios genéticos que,

cuando son positivos, confirman la hipercolestero-lemia familiar. Se identificaron hasta la fecha más de 3000 mutaciones en el gen del receptor de LDL (LDLR), en el gen de la apoB (APOB), y en el gen del PCSK9(PCSK9), que pueden producir el feno-tipo de la hipercolesterolemia familiar heterocigota. La prevalencia de la HF y de las distintas mutacio-nes varía según la población en estudio. Existen poblaciones con familias fundadoras donde aumenta la prevalencia y concentran algunas mutaciones.

TABLA 4: CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE SIMON-BROOME PARA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

C, colesterol; CT, colesterol total; LDL, lipoproteína de baja densidad; HF, hipercolesterolemia familiar.

Niños y adolescentes <18 años que presentan:

CT> 260 mg/dl, C-LDL> 155 mg/d

Adultos >18 años que presentan:

CT> 290 mg/dl, C-LDL> 190 mg/d

Con Historia fliar de CT>290 mg/dl o C-LDL > 190 mg/dl en familiares de primero o segundo grado

HF posible

Historia fliar de enf coronaria en < 60 años en fliares de primer gradoo en < 50 años en fliares de segundo grado

HF probable

Mutación de ADN compatible con HF HF definitiva




No es necesaria la confirmación diagnóstica con estudios genéticos para comenzar tratamiento far-macológico. En muchos países no están disponibles o tienen alto costo, y el tratamiento se define por el valor de C-LDL24. En Argentina tenemos las descrip-ciones de las primeras familias estudiadas. El 95% correspondieron a mutaciones en el gen del RLDL, y un 5% a alteración en el gen de APOB. Cuatro de las mutaciones encontradas fueron nóveles (no descritas previamente)6.

TRATAMIENTOEl primer paso del tratamiento corresponde a los

cambios en estilo de vida. La dieta recomendada para disminuir el C-LDL es una dieta con distribu-ción habitual de macronutrientes: 50-55% de hidra-tos de carbono; 15-20% de proteínas; y 25-30% de grasas (grasas saturadas <7% de Valor Calórico Total, evitando las grasas trans, colesterol dietario menor a 200 mg/día), y generosa en frutas y vege-tales. Tratándose de niños se deben cubrir todos los requerimientos nutricionales para el crecimiento y desarrollo normal.

Además de la dieta hipolipemiante se debe fa-vorecer la actividad física y evitar otros factores de riesgo como la obesidad, el tabaquismo y el se-dentarismo.

Se debe tener en cuenta que todos estos cam-bios serán para toda la vida, no se deben considerar medidas temporarias4,22,24.

La dieta hipolipemiante tiene un efecto limitado en la HF provocando en general un descenso de C-LDL no mayor al 15%. De todas formas, cuando se trata de formas leves con niveles de colesterol no demasiado elevados, la dieta y los cambios en el estilo de vida pueden alcanzar para llegar al objetivo de C-LDL en los niños.

El objetivo de tratamiento en los pacientes pe-diátricos con HF es alcanzar un C-LDL menor a 130 mg/dl. Los pacientes que con la dieta y la mejora en los hábitos no alcanzan valores <160 mg/dl en un período de 3-6 meses, deberían recibir tratamien-to farmacológico a partir de los 8 años de edad. En algunos casos de formas muy severas de HF heterocigota, con valores muy altos de C-LDL y/o casos de eventos cardiovasculares en familiares en edades muy tempranas (antes de los 40 años) se puede decidir tratamiento farmacológico a partir de los 5-6 años25.

La mayoría de los pacientes con HF requieren tratamiento farmacológico. Las resinas de absorción de ácidos biliares, como la colestiramina, fueron las primeras utilizadas en el tratamiento de la HF pe-diátrica. Provocaban un descenso de C-LDL de al-rededor 18-20% pero fueron dejadas de lado por la baja adherencia de los pacientes con estas drogas1.

Hoy en día existe suficiente experiencia en el uso de estatinas y de ezetimibe en pediatría.

Las estatinas son inhibidores de la síntesis del colesterol que compiten en su acción con la 3-hi-droximetilglutaril Coenzima A reductasa, enzima cla-ve para la síntesis de colesterol. La inhibición de la síntesis de colesterol estimula la producción de RLDL, lo que disminuye el nivel de C-LDL circulante. Las estatinas son muy efectivas y, en el caso de atorvastatina y rosuvastatina, alcanzan descensos de alrededor del 40% del C-LDL. Los efectos adver-sos más comunes son síntomas gastrointestinales y dolores musculares. Los efectos adversos severos se deben a miopatía y toxicidad hepática18,26.

El ezetimibe es un inhibidor de la absorción in-testinal del colesterol y de los fitoesteroles. Actúa inhibiendo específicamente la proteína transporta-dora Niemann-Pick C1 like1, el canal de entrada del colesterol en el enterocito. La menor captación de colesterol intestinal también estimula la producción de RLDL con disminución del C-LDL de 25-28% en niños y adolescentes pediatría. Sólo el 10% de la droga tiene efecto sistémico27,28.

La mayoría de las guías de tratamiento para HFhe recomiendan iniciar tratamiento farmacoló-gico a partir de los 8 años con estatinas. Existen trabajos en niños utilizando estatinas y ezetimibe a partir de los cinco y seis años como monodrogas, en ambos casos con buena tolerancia y eficacia a corto y mediano plazo. Las estatinas son más efectivas, pero el ezetimibe tiene menos toxici-dad. Existe también la opción de comenzar con ezetimibe como monodroga y, si no se alcanza el objetivo de tratamiento, agregar la menor dosis de estatina necesaria (tratamiento combinado). No se han visto en pediatría efectos adversos seve-ros con estas medicaciones. Tampoco se ha visto compromiso del crecimiento, del desarrollo sexual o madurativo.

Se han desarrollado nuevos fármacos que por ahora están reservados para el tratamiento de disli-pidemias muy severas porque no se han completado los estudios de seguridad en pediatría, y por su alto costo. Tabla 5.

HF homocigotaLa HF homocigota (HFho) requiere que ambos

progenitores presenten una mutación causante de HF. Si las mutaciones son idénticas se habla de HFho verdadero, si son 2 mutaciones distintas del mismo gen hablamos de HF heterocigota compuesta o falsa homocigota. Una situación más rara es que se combinen mutaciones de genes distintos, por ejemplo LDLR y APOB, y entonces se habla HF doble heterocigota. Las mencionaremos en forma generalizada como HFho.

La prevalencia es muy baja y se estima a partir de la prevalencia de la forma heterocigota, siendo entonces de 1/250.000 a 1/1.000.000 de individuos.

Los niveles de colesterol y de C-LDL en esta




forma clínica son extremadamente altos llegando a valores de 600 a 1000 mg/dl de colesterol total y mayor de 400 mg/dl el C-LDL. Pueden presentar signos y síntomas desde la infancia. Es común que los xantomas (depósitos grasos en piel) aparezcan a partir de los tres o los cuatro años de edad pre-dominando en las zonas de extensión como codos y rodillas, tobillos, nudillos de los dedos de las manos, y también glúteos. También puede aparecer com-promiso cardiaco desde la infancia teniendo predi-lección por el compromiso aórtico (válvula aórtica y cayado de la aorta)29. La aterosclerosis puede ser muy precoz y severa si no se inicia el tratamiento precozmente30. Tabla 3.

Estos pacientes requieren tratamiento farmacoló-gico muy temprano, apenas realizado el diagnóstico. Se utilizan tratamientos combinados con estatinas

a altas dosis, ezetimibe, y aféresis de LDL o en su defecto plasmaféresis, en forma periódica.

Existen una serie de nuevas drogas en distintas etapas de estudio e investigación, a partir del des-cubrimiento de moléculas y genes que intervienen en el metabolismo de lipoproteínas. Estas drogas incluyen el lomitapide, un inhibidor de la proteína de transferecncia de triglicéridos microsomales; y el mi-pomersen, oligonucleótico antisentido para el ARNm de la ApoB. Los inhibidores del PCSK9 prolongan la vida de los RLDL y podrían ser útiles en algunas mutaciones con algún grado de funcionalidad del receptor31. Tabla 5.

El trasplante hepático ha resultado efectivo en el tratamiento de algunos pacientes, pero ante la apa-rición de nuevas drogas va quedando en desuso.

Estos pacientes requieren tratamiento interdisci-

TABLA 5: FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS HIPERCOLESTEROLEMIAS.

HC, hipercolesterolemia; C-LDL, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicéridos.

Grupo Fármacos Mecanismo ude acción Efecto principal Reacciones Adversas

Estatinas Inhibidores de la HMG CoA Reductasa

Atorvastatina, Sinvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Fluvastatina, 5-40 mg/d Rosuvastatina 5-20 mg/d

Inhiben la enzima paso limitante en la síntesis del Colesterol. Inhibe la síntesis del Colesterol y estimula la síntesis de receptores de C-LDL

Disminuye C-LDL Movilización de transaminasas hepáticas.Aumento de CPK.Miopatía con riesgo de rabdomiolisis

Resinas de Absorción de Ácidos biliares

Colestiramina Niños: 2-4 gr 2v/dAdolescentes: 2-4 gr 2v/d

Se unen a los ácidos biliares impidiendo su recirculación enterohepática con lo que disminuye el pool de colesterol intracelular y se estimula la secreción de receptores del C-LDL

Disminuye C-LDL.Aumenta TG

Síntomas gastrointestinales. Rechazo y mala adherencia.Puede inhibir absorción de vitaminas y minerales.

Inhibidores de la Absorción del Colesterol

Ezetimibe 10 mg/d Inhiben el canal de absorción del colesterol y los esteroles en el enterocito, la proteína NPL1.

Disminuye C-LDL Síntomas gastrointestinales, cefalea, miopatía.

Nuevos fármacos

Inhibidores de PCSK9

Alirocumab Evolocumab Aumentan el número de receptores de LDL al disminuir su catabolismo

Disminuyen LDL Administración subcutánea. Indicados en pacientes HFhe con intolerancia a las estatinas. Alto costo.

Inhibidores de la síntesis de Apo B

Mipomersen Bloquea la síntesis de la Apo B-100 y la producción de VLDLy LDL

Disminuye LDL Sólo aprobadas en hipercolesterolemia familiar homocigota después de los 18 años. Alto costo.

Inhibidores de la MTP

Lomitapide Al inhibir la sintesis de la Proteína microsomal de transferencia de TG se impide el ensamblaje de las apoB lipoproteínas (quilomicrones y VLDL) en hepatocitos y enterocitos

Disminuye LDL




plinario con evaluación cardiológica periódica que incluye estudios complementarios de carótidas, co-ronarias y función cardíaca32.

Consideraciones finalesLos pacientes con HF tienen un riesgo muy alto

de ECV prematura. Los tratamientos actuales pue-den revertir ese riesgo en la mayoría de los casos si se implementan tratamientos tempranamente. La dificultad para que esto se concrete reside prin-cipalmente en el carácter asintomático de la HF, hasta que aparecen las manifestaciones de la ECV. El tamizaje en los niños es una herramienta útil y costo efectiva para mejorar el diagnóstico y el pe-diatra juega un rol preponderante al adherir a esta recomendación.

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