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Highlights in the Management of Gastrointestinal Cancer Roma, 21 maggio 2010
Massimo LopezIstituto Nazionale Tumori “Regina Elena” Roma
Treatment and palliation of cholangiocarcinoma
Tumore maligno che origina dall’epitelio di rivestimento dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici
Colangiocarcinoma (CC)
Epidemiologia
• Incidenza: 1 caso su 100.000 persone anno• Sesso: leggermente più frequenti nel sesso maschile• Età: picco di incidenza nella 5a – 6a decade di vita• Sede
-intraepatica: 10% -extraepatica perilare: 67%-extraepatica distale: 23%
Etiologia
• Colangite sclerosante primaria
• Epatolitiasi
• Malattia cistica delle vie biliari
• Cirrosi e infezioni virali
• Infezioni parassitarie (Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrinii)
• Agenti chimici
ICC
Gallbladder and ECC
Topografia delle neoplasie della via biliare extraepatica
Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010
Classificazione di Bismuth-Corlette del CC ilare (Klatskin)
TNM, 2009
• Liver – Epatocellular Carcinoma
• Liver – Intrahepatic Bile Ducts
• Gallbladder
• Extrahepatic Bile Ducts – Perihilar
• Extrahepatic Bile Ducts – Distal
• Ampulla of Vater
Istologia
• Macroscopicamente
Massa unifocale solida
Periduttale
Intraduttale
• Microscopicamente
90-95% adenocarcinomi
Biologia molecolarep53 28-61% La mutazione sembra associata con una
peggiore OS
K-ras 21-100% La mutazione non è correlata con OS
KIT 20% L’espressione (IHC) è correlata con migliore OS
Bcl-2/Bax 77% La bassa espressione correla con prognosi peggiore
EGFR - L’espressione (IHC) non correla con prognosi
VEGF - L’espressione correla con una peggiore prognosi
PI3K/AKT/mTOR - L’inibizione di PI3K aumenta la sensibilità delle cellule all’OXP
Micro RNA - L’inibizione di miR21 e miR200b aumenta la sensibilità alla GEM
•La scarsa numerosità delle casistiche e la eterogeneità degli studi non consentono allo stato attuale di identificare alcun sicuro fattore prognostico o predittivo
•Bersagli molecolari per nuove terapie
Biologia molecolare
Segni e sintomiColangiocarcinoma intraepatico• Dolore addominale• Perdita di peso • Nausea e vomito
Colangiocarcinoma extraepatico•Ittero (95%)•Dolore (59%)•Febbre (21%)•Epatomegalia (70%)
Algoritmo diagnostico nei tumori delle vie biliari extraepatiche
Ittero
Ecografia
Colangio-RM
Angio–TC spiraleIII superiore III medio ed inferiore
Bilirubina > 10 mg/dL - colangite
PTC + drenaggio biliare
CPRE, Ecoendoscopia
Laparoscopia/LaparotomiaDa: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010
Fase arteriosa precoce
Fase arteriosa
Fase portale
Ricostruzioni coronali
ChirurgiaColangiocarcinoma intraepatico
•Resezione epatica intesa ad ottenere margini R0
•Margine di resezione ad almeno 1 cm
•Linfadenectomia non raccomandata
ChirurgiaColangiocarcinoma intraepatico
• Range di resecabilità 32-90%
• Mortalità perioperatoria <10%
• Sopravivvenza mediana 15-59 mesi
• OS a 5 aa 13-42%
ChirurgiaColangiocarcinoma ilare
•Resezione dei dotti biliari con linfadenectomia regionale
•Resezione epatica en bloc, compreso il lobo caudato
ChirurgiaColangiocarcinoma ilare
• 1/3 dei pz sono operabili•Mortalità operatoria 8%• Sopravvivenza a 5 aa 10-35%•Recidiva comune
ChirurgiaColangiocarcinoma extraepatico distale
Terzo medio: Exeresi monoblocco della via biliare dalla convergenza al punto di penetrazione nel pancreas con linfadenectomia e colecistectomia
Terzo distale: Duodenocefalopancreasectomia e linfadenectomia
• Morbilità 40-60%
• Mortalità 2-10%
• Sopravvivenza mediana 18-33 mesi
• OS a 5 aa 14-40%
ChirurgiaColangiocarcinoma extraepatico distale
•Pz che richiederebbero un’epatectomia totale per avere margini di resezione liberi o con insufficienza epatica
•S a 5 aa: 33-82%
•Accurata selezione dei pz in centri specializzati
Trapianto di fegato
•RT e CT preoperatorie non hanno un ruolo definito
•Costituiscono un’opzione per pazienti con tumore marginalmente resecabile
•Il downstaging è raro
•CT+RT prima del trapianto: Promettente
Terapia neoadiuvante
•RT: piccoli studi retrospettivi, pz eterogenei, diverse modalità di trattamento
•CT: ruolo meno chiaro
•CT+RT: studi retrospettivi
Terapia adiuvante
•Studio randomizzato di fase III
•MMC+5-FU vs Osservazione
•508 pz: pancreas (n = 173), dotti biliari (n = 139), colecisti (n = 140), ampolla di Vater (n = 56)
•Nessuna differenza in termini di DFS e OS a 5 aa
Takada, 2002
Chemioterapia adiuvante
•In caso di invasione della tonaca muscolare, margini di resezione positivi, linfonodi regionali metastatici
•GEM + CAPEx4 RT + CAP concomitante
Chemioradioterapia adiuvante
ColangiocarcinomaTerapia della fase avanzata
• Drenaggio biliare
• Radioterapia e/o chemioradioterapia
• Chemioterapia
Drenaggio biliare• L’ostruzione biliare è la causa più importante di
morbilità e mortalità
• Obiettivi: risoluzione di ittero, dolore, prurito e prevenzione di colangiti e conseguente insufficienza epatica
• In assenza di infezione il drenaggio di circa il 25% del parenchima epatico è sufficiente per una palliazione adeguata
• In pz con ostruzione ilare il drenaggio bilaterale non sembra apportare vantaggi rispetto al drenaggio di un solo lobo epatico
Posizionamento • Endoscopico (preferito)• Percutaneo
- interno- esterno
Stent endoscopico•Metallo: più costosi, hanno un diametro maggiore, possono rimanere in sede a lungo•Plastica (polietilene): devono essere cambiati più frequentemente
Endoprotesi (stent)
o entrambi
• Studi spesso restrospettivi con casistiche piccole
• Pazienti con CC non resecabile dovrebbero essere considerati per RT ± CT
• RT intraluminale e/o esterna
RT e CT+RT nella fase avanzata
Schema RR (%) MS (mesi)
5-FU orale 10 5.2-6.5
5-FU+LV 32 6
5-FU+LV+etoposide 15 12
5-FU+LV+carboplatino 21 5.0
5-FU+CDDP+EPI 10-19 9
5-FU+CDDP+MTX 0 9
ChemioterapiaStudi iniziali
ChemioterapiaAgenti singoli
Schema RR (%) MS (mesi)
GEM 0-30 5-9.3
Oxaliplatino 21 7
CPT11 8 10
TXT 0-20 8
TAX 0 -
Erlotinib 8 7.5
Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi)
Kim (2003) 23/42 CAPE+CDDP 21 9.1
Hong (2007) 17/32 CAPE+CDDP 41 12.4
Kornek (2004) 19/26 CAPE+MMC 31 9.3
Knox (2005) 23/45 CAPE+GEM 31 14
Cho (2005) 37/44 CAPE+GEM 32 14
Iyer (2007) 11/12 CAPE+GEM 17 14
Park (2006) 37/43 CAPE+CDDP+EPI 40 8
Nehls (2008) 38/65 CAPE+OXP 27 5.2-16.6
ChemioterapiaSchemi contenenti CAPE
Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi)
Kuhn (2002) 17/43 GEM+TXT 9.3 11
Andre (2004) 37/56 GEM+OXP 22-36 7.6-15.4
Harder (2006) 21/31 GEM+OXP 26 11
Thongprasert (2005) 39/40 GEM+CDDP 28 9
Lee (2006) 24/24 GEM+CDDP 21 9.3
Kim (2006) 19/29 GEM+CDDP 35 11
Valle (2010) 122/410 GEM+CDDP 81.4* 11.7
*RC+RP+SD
ChemioterapiaSchemi contenenti GEM
CDDP + GEM vs GEM nei tumori delle vie biliari
Studio randomizzato di fase III
Valle, NEJM 2010
CDDP 25 mg/mq gg 1, 8 GEM 1000 mg/mq gg 1, 8 ogni
3 settimane x 8 cicli
GEM 1000 mg/mq gg 1, 8, 15ogni 4 settimane x 6 cicli
410 pz affetti da: colangiocarcinoma (241), ca. colecisti (149), ca. ampolla di Vater (20) localmente avanzati o metastatici
Risultati GEM+CDDP vs GEM:• Tumor control (RC+RP+SD): 81.4 vs 71.8% (p=0.049)• OS mediana:11.7 vs 8.1 mesi (p<0.001)• PFS mediana: 8 vs 5 mesi (p<0.001)• AE simili nei due bracci
Chemioterapia
• Non esiste un trattamento standard
• Preferibili sembrano le associazioni di GEM con CDDP o OXP
• La tossicità può variare a causa dell’ittero ostruttivo e dell’alterazione degli enzimi epatici
• Sopravvivenza mediana: 12 mesi
Altre misure palliative
• TACE Transcatheter arterial chemoembolization
• TACI Transcatheter arterial chemoinfusion
• HAI Hepatic arterial infusion
• RFA Radiofrequency ablation
• PDT Photodynamic therapy
Prospettive futureStudi in corso
Farmaco Fase
RAD001 II
Sorafenib II
Erlotinib II
GEM+TXT+CAPE II
GEM+CDDP+sorafenib II
GEM +vandetanib vsGEM+placebo vsVandetanib+placebo
II