Highlights in the Management of Gastrointestinal Cancer Roma, 21 maggio 2010

Massimo LopezIstituto Nazionale Tumori “Regina Elena” Roma

Treatment and palliation of cholangiocarcinoma

Tumore maligno che origina dall’epitelio di rivestimento dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici

Colangiocarcinoma (CC)

Epidemiologia

• Incidenza: 1 caso su 100.000 persone anno• Sesso: leggermente più frequenti nel sesso maschile• Età: picco di incidenza nella 5a – 6a decade di vita• Sede

-intraepatica: 10% -extraepatica perilare: 67%-extraepatica distale: 23%

Etiologia

• Colangite sclerosante primaria

• Epatolitiasi

• Malattia cistica delle vie biliari

• Cirrosi e infezioni virali

• Infezioni parassitarie (Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrinii)

• Agenti chimici

ICC

Gallbladder and ECC

Topografia delle neoplasie della via biliare extraepatica

Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010

Classificazione di Bismuth-Corlette del CC ilare (Klatskin)

TNM, 2009

• Liver – Epatocellular Carcinoma

• Liver – Intrahepatic Bile Ducts

• Gallbladder

• Extrahepatic Bile Ducts – Perihilar

• Extrahepatic Bile Ducts – Distal

• Ampulla of Vater

Istologia

• Macroscopicamente

Massa unifocale solida

Periduttale

Intraduttale

• Microscopicamente

90-95% adenocarcinomi

Biologia molecolarep53 28-61% La mutazione sembra associata con una

peggiore OS

K-ras 21-100% La mutazione non è correlata con OS

KIT 20% L’espressione (IHC) è correlata con migliore OS

Bcl-2/Bax 77% La bassa espressione correla con prognosi peggiore

EGFR - L’espressione (IHC) non correla con prognosi

VEGF - L’espressione correla con una peggiore prognosi

PI3K/AKT/mTOR - L’inibizione di PI3K aumenta la sensibilità delle cellule all’OXP

Micro RNA - L’inibizione di miR21 e miR200b aumenta la sensibilità alla GEM

•La scarsa numerosità delle casistiche e la eterogeneità degli studi non consentono allo stato attuale di identificare alcun sicuro fattore prognostico o predittivo

•Bersagli molecolari per nuove terapie

Biologia molecolare

Segni e sintomiColangiocarcinoma intraepatico• Dolore addominale• Perdita di peso • Nausea e vomito

Colangiocarcinoma extraepatico•Ittero (95%)•Dolore (59%)•Febbre (21%)•Epatomegalia (70%)

Algoritmo diagnostico nei tumori delle vie biliari extraepatiche

Ittero

Ecografia

Colangio-RM

Angio–TC spiraleIII superiore III medio ed inferiore

Bilirubina > 10 mg/dL - colangite

PTC + drenaggio biliare

CPRE, Ecoendoscopia

Laparoscopia/LaparotomiaDa: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010

Fase arteriosa precoce

Fase arteriosa

Fase portale

Ricostruzioni coronali

ChirurgiaColangiocarcinoma intraepatico

•Resezione epatica intesa ad ottenere margini R0

•Margine di resezione ad almeno 1 cm

•Linfadenectomia non raccomandata

ChirurgiaColangiocarcinoma intraepatico

• Range di resecabilità 32-90%

• Mortalità perioperatoria <10%

• Sopravivvenza mediana 15-59 mesi

• OS a 5 aa 13-42%

ChirurgiaColangiocarcinoma ilare

•Resezione dei dotti biliari con linfadenectomia regionale

•Resezione epatica en bloc, compreso il lobo caudato

ChirurgiaColangiocarcinoma ilare

• 1/3 dei pz sono operabili•Mortalità operatoria 8%• Sopravvivenza a 5 aa 10-35%•Recidiva comune

ChirurgiaColangiocarcinoma extraepatico distale

Terzo medio: Exeresi monoblocco della via biliare dalla convergenza al punto di penetrazione nel pancreas con linfadenectomia e colecistectomia

Terzo distale: Duodenocefalopancreasectomia e linfadenectomia

• Morbilità 40-60%

• Mortalità 2-10%

• Sopravvivenza mediana 18-33 mesi

• OS a 5 aa 14-40%

ChirurgiaColangiocarcinoma extraepatico distale

•Pz che richiederebbero un’epatectomia totale per avere margini di resezione liberi o con insufficienza epatica

•S a 5 aa: 33-82%

•Accurata selezione dei pz in centri specializzati

Trapianto di fegato

•RT e CT preoperatorie non hanno un ruolo definito

•Costituiscono un’opzione per pazienti con tumore marginalmente resecabile

•Il downstaging è raro

•CT+RT prima del trapianto: Promettente

Terapia neoadiuvante

•RT: piccoli studi retrospettivi, pz eterogenei, diverse modalità di trattamento

•CT: ruolo meno chiaro

•CT+RT: studi retrospettivi

Terapia adiuvante

•Studio randomizzato di fase III

•MMC+5-FU vs Osservazione

•508 pz: pancreas (n = 173), dotti biliari (n = 139), colecisti (n = 140), ampolla di Vater (n = 56)

•Nessuna differenza in termini di DFS e OS a 5 aa

Takada, 2002

Chemioterapia adiuvante

•In caso di invasione della tonaca muscolare, margini di resezione positivi, linfonodi regionali metastatici

•GEM + CAPEx4 RT + CAP concomitante

Chemioradioterapia adiuvante

ColangiocarcinomaTerapia della fase avanzata

• Drenaggio biliare

• Radioterapia e/o chemioradioterapia

• Chemioterapia

Drenaggio biliare• L’ostruzione biliare è la causa più importante di

morbilità e mortalità

• Obiettivi: risoluzione di ittero, dolore, prurito e prevenzione di colangiti e conseguente insufficienza epatica

• In assenza di infezione il drenaggio di circa il 25% del parenchima epatico è sufficiente per una palliazione adeguata

• In pz con ostruzione ilare il drenaggio bilaterale non sembra apportare vantaggi rispetto al drenaggio di un solo lobo epatico

Posizionamento • Endoscopico (preferito)• Percutaneo

- interno- esterno

Stent endoscopico•Metallo: più costosi, hanno un diametro maggiore, possono rimanere in sede a lungo•Plastica (polietilene): devono essere cambiati più frequentemente

Endoprotesi (stent)

o entrambi

• Studi spesso restrospettivi con casistiche piccole

• Pazienti con CC non resecabile dovrebbero essere considerati per RT ± CT

• RT intraluminale e/o esterna

RT e CT+RT nella fase avanzata

Schema RR (%) MS (mesi)

5-FU orale 10 5.2-6.5

5-FU+LV 32 6

5-FU+LV+etoposide 15 12

5-FU+LV+carboplatino 21 5.0

5-FU+CDDP+EPI 10-19 9

5-FU+CDDP+MTX 0 9

ChemioterapiaStudi iniziali

ChemioterapiaAgenti singoli

Schema RR (%) MS (mesi)

GEM 0-30 5-9.3

Oxaliplatino 21 7

CPT11 8 10

TXT 0-20 8

TAX 0 -

Erlotinib 8 7.5

Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi)

Kim (2003) 23/42 CAPE+CDDP 21 9.1

Hong (2007) 17/32 CAPE+CDDP 41 12.4

Kornek (2004) 19/26 CAPE+MMC 31 9.3

Knox (2005) 23/45 CAPE+GEM 31 14

Cho (2005) 37/44 CAPE+GEM 32 14

Iyer (2007) 11/12 CAPE+GEM 17 14

Park (2006) 37/43 CAPE+CDDP+EPI 40 8

Nehls (2008) 38/65 CAPE+OXP 27 5.2-16.6

ChemioterapiaSchemi contenenti CAPE

Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi)

Kuhn (2002) 17/43 GEM+TXT 9.3 11

Andre (2004) 37/56 GEM+OXP 22-36 7.6-15.4

Harder (2006) 21/31 GEM+OXP 26 11

Thongprasert (2005) 39/40 GEM+CDDP 28 9

Lee (2006) 24/24 GEM+CDDP 21 9.3

Kim (2006) 19/29 GEM+CDDP 35 11

Valle (2010) 122/410 GEM+CDDP 81.4* 11.7

*RC+RP+SD

ChemioterapiaSchemi contenenti GEM

CDDP + GEM vs GEM nei tumori delle vie biliari

Studio randomizzato di fase III

Valle, NEJM 2010

CDDP 25 mg/mq gg 1, 8 GEM 1000 mg/mq gg 1, 8 ogni

3 settimane x 8 cicli

GEM 1000 mg/mq gg 1, 8, 15ogni 4 settimane x 6 cicli

410 pz affetti da: colangiocarcinoma (241), ca. colecisti (149), ca. ampolla di Vater (20) localmente avanzati o metastatici

Risultati GEM+CDDP vs GEM:• Tumor control (RC+RP+SD): 81.4 vs 71.8% (p=0.049)• OS mediana:11.7 vs 8.1 mesi (p<0.001)• PFS mediana: 8 vs 5 mesi (p<0.001)• AE simili nei due bracci

Chemioterapia

• Non esiste un trattamento standard

• Preferibili sembrano le associazioni di GEM con CDDP o OXP

• La tossicità può variare a causa dell’ittero ostruttivo e dell’alterazione degli enzimi epatici

• Sopravvivenza mediana: 12 mesi

Altre misure palliative

• TACE Transcatheter arterial chemoembolization

• TACI Transcatheter arterial chemoinfusion

• HAI Hepatic arterial infusion

• RFA Radiofrequency ablation

• PDT Photodynamic therapy

Prospettive futureStudi in corso

Farmaco Fase

RAD001 II

Sorafenib II

Erlotinib II

GEM+TXT+CAPE II

GEM+CDDP+sorafenib II

GEM +vandetanib vsGEM+placebo vsVandetanib+placebo

II