HISTAMINA HISTAMINA E ANTIE ANTI--HISTAMNICOSHISTAMNICOS

FARMACOLOGIAFARMACOLOGIA

E ANTIE ANTI--HISTAMNICOSHISTAMNICOS

HistaminaHistamina

Amina biolgica derivada da histidinaAmina biolgica derivada da histidina AutacideAutacide

1. Introduo1. Introduo

2. Funes da histamina endgena2. Funes da histamina endgena2. Funes da histamina endgena2. Funes da histamina endgena

Regulao da secreo gstrica Neurotransmisso Controle local da microcirculao Mediao das respostas alrgicas imediatas e inflamatrias

3. Biossntese3. Biossntese

HN N

NH2

COOH HN NNH2Histidina Histidina

descarboxilasedescarboxilaseHN N COOH HN N

HistidinaHistidina HistaminaHistamina

4. Distribuio e armazenamento4. Distribuio e armazenamento

Distribuio irregularDistribuio irregular

5. Liberao5. Liberao Estmulos

+ Fsicos

+ Qumicos

+ Mecnicos

+ Imunolgicos

Tipos de Liberao+ Citotxica

HH HH

HHHH

HHHH

Estmulo agressorEstmulo agressor

HHHH

HH

Histamina

+ No-citotxica

+ Mecanismo imunolgico+ Mecanismo imunolgico

+ Mecanismo no+ Mecanismo no--imunolgicoimunolgico

Mecanismo Imunolgico

PrimeiroPrimeiro contatocontatocomcom oo antgenoantgeno

Mastcito noMastcito no--sensibilizadosensibilizado

Mecanismo Imunolgico

ProduoProduo dedeanticorposanticorpos IgEIgE

Mastcito Mastcito sensibilizadosensibilizado

Mecanismo Imunolgico

SegundoSegundo contatocontatocomcom oo antgenoantgeno

Mastcito Mastcito sensibilizadosensibilizado CaCa2+2+

Mecanismo Imunolgico

SegundoSegundo contatocontatocomcom oo antgenoantgeno

HistaminaHistaminaPAFPAF

Mastcito Mastcito sensibilizadosensibilizado CaCa2+2+

PAFPAFLeucotrienosLeucotrienosProstaglandinasProstaglandinas

Sintomas da Sintomas da resposta alrgicaresposta alrgica

Mecanismo ImunolgicoMecanismo Imunolgico

Mecanismo no-imunolgico

+ Tubocurarina+ Tubocurarina+ Succinilcolina+ Succinilcolina+ Morfina+ Morfina+ Contrastes radiolgicos+ Contrastes radiolgicos+ Polimixina B+ Polimixina B+ Vancomicina+ Vancomicina

CaCa2+2+Alta importncia Clnica!Alta importncia Clnica!

6. Metabolismo e excreo6. Metabolismo e excreo

Histamina

N-metil-histaminac. Imidazol actico

DAODAO Histamina NHistamina N--metil transferasemetil transferase

MAOMAO

c. metilimidazolacticoConjugado com ribosdeosMAOMAO

UrinaUrina

7. Sintomas da resposta alrgica7. Sintomas da resposta alrgica

BroncoconstricoBroncoconstrico

Queda da presso arterialQueda da presso arterial

Aumento da Aumento da permeabilidade vascularpermeabilidade vascular

Formao de edemaFormao de edema

8. Receptores da Histamina8. Receptores da Histamina

Receptores acoplados protena GReceptores acoplados protena G

SubtipoSubtipo TransduoTransduo DistribuioDistribuio

HH11 GGqq/11/11 ativaativa a via a via PLC PLC -- IPIP3 3 -- CaCa2+2+

Vias areas e msculo liso, Vias areas e msculo liso, endotlio vascular, crebro, endotlio vascular, crebro, terminaes nervosas terminaes nervosas sensitivassensitivassensitivassensitivas

HH22 GGss ativaativa a via AC a via AC --AMPAMP--protein protein

kinasekinase A (PKA)A (PKA)

Mucosa gstrica, corao, Mucosa gstrica, corao, msculo liso, crebromsculo liso, crebro

HH33 GGii/o/o inibeinibe adenililadenililciclaseciclase

Crebro (prCrebro (pr--sinptico)sinptico)

HH44 GGii/o/o inibeinibe adenililadenililciclaseciclase

Mdula ssea e cls. Mdula ssea e cls. hematopoiticashematopoiticas

9. Aes Farmacolgicas da histamina9. Aes Farmacolgicas da histamina

Vasodilatao perifrica (HVasodilatao perifrica (H11 e He H22))Ruborizao da peleRuborizao da pele

RVP e da PARVP e da PAAumento da permeabilidade vascular (HAumento da permeabilidade vascular (H ))Aumento da permeabilidade vascular (HAumento da permeabilidade vascular (H11))

EdemaEdema

Va

s

o

d

i

l

a

t

a

o

HH11 H2

Influncia dos receptores na vasodilataoInfluncia dos receptores na vasodilatao

V

a

s

o

d

i

l

a

t

a

o

Tempo

Choque HistamnicoChoque Histamnico

Freq. e da fora de contrao H2

Contrao (H1)

Relaxamento (H ) raro!Relaxamento (H2) raro!

Aumento da secreo cida (HAumento da secreo cida (H22))

Sensibilizao (HSensibilizao (H11) )

-- Controle da viglia e apetite (HControle da viglia e apetite (H11))-- Controle da viglia e apetite (HControle da viglia e apetite (H11))-- Controle da sede, temperatura Controle da sede, temperatura corprea, percepo da dor e da corprea, percepo da dor e da PA (HPA (H11 e He H22))-- Regulao da liberao de Regulao da liberao de neurotransmissores (Hneurotransmissores (H33))

Trplice de LewisTrplice de Lewis

1- Ponto vermelho segundos aps a injeo (vasodilatao);2- Eritema com prurido ou dor (vasodilatao e sensibilizao);

Trplice reao de Lewis

(vasodilatao e sensibilizao);3- Ppula (aumento da permeabilidade)

AntiAnti--histamnicoshistamnicos1. Introduo1. Introduo

Estratgias teraputicas contra a histaminaEstratgias teraputicas contra a histamina+ Antagonistas fisiolgicos+ Antagonistas fisiolgicos+ Drogas que inibem a liberao da histamina+ Drogas que inibem a liberao da histamina+ Drogas que inibem a liberao da histamina+ Drogas que inibem a liberao da histamina+ Anti+ Anti--histamnicoshistamnicos

Antagonistas farmacolgicos competitivos reversveis da histamina.

2. Anti2. Anti--histamnicos Hhistamnicos H11

Antagonistas de primeira geraoAntagonistas de primeira gerao

+ Baixa seletividade;

+ Efeitos centrais;+ Efeitos centrais;

+ Efeitos colaterais mais pronunciados.

Famlia Principal caracterstica ExemplosEtanolaminas Elevada atividade anti-

muscarnica e capacidade sedativa

Difenidramina

Dimenidrinato (Dramin)

Etilenodiaminas Maior seletividade Pirilamina

Alquilaminas Baixa capacidade de sedao Clorfeniramina

Anti-histamnicos H1 de primeira gerao: classificao.

Alquilaminas Baixa capacidade de sedao Clorfeniramina

Dexclorfeniramina (Polaramine )

Piperazinas Teratognicos, ao prolongada Ciclizina, Meciclizina

Piperidinas Elevada atividade anti-serotoninrgica

Ciproeptadina

Fenotiazinas Mais potente anti-colinrgico Prometazina (Fenergan )

Antagonistas de segunda gerao

+ Elevada seletividade;

+ Ausncia de efeitos centrais;

+ Exemplos: terfenadina*, astemizol*,+ Exemplos: terfenadina*, astemizol*,loratadina, desloratadina, levocetirizina,fexofenadina, azelastina, cetirizina,levocetirizina, mizolastina, acrivastina, etc.* retirados do mercado

Primeira gerao Segunda gerao

Penetrao no SNC ++++ +/-

Efeitos sedativos Alta capacidade Baixa capacidade

Seletividade Baixa Elevada

Comparao entre os antagonistas HComparao entre os antagonistas H11 de primeira e segunda geraesde primeira e segunda geraes

Seletividade Baixa Elevada

Vida mdia Curta Prolongada

Metabolismo Heptico Heptico

Toxicidade Mais elevada Menos elevada

FarmacocinticaFarmacocintica

+ Boa absoro por via oral;+ Boa absoro por via oral;

+ Distribuio ampla;+ Distribuio ampla;

+ Metabolismo heptico (pr+ Metabolismo heptico (pr--drogas);drogas);+ Metabolismo heptico (pr+ Metabolismo heptico (pr--drogas);drogas);

+ Excreo renal. + Excreo renal.

Inibio da vasodilatao imediata e da Inibio da vasodilatao imediata e da permeabilidade vascularpermeabilidade vascular

Aes FarmacolgicasAes Farmacolgicas

Evita a broncoconstrico Evita a broncoconstrico in vivo in vivo e e in in Evita a broncoconstrico Evita a broncoconstrico in vivo in vivo e e in in vitrovitro

Exceto em seres humanosExceto em seres humanos

Aes FarmacolgicasAes Farmacolgicas

Inibe a formao do edema e do Inibe a formao do edema e do pruridoprurido

Atividade depressora: sonolnciaAtividade estimulante: nervosismo, convulses, etc.Combate o enjo e a vertigem

No alteraNo altera

Usos teraputicosUsos teraputicos+ Reaes alrgicas agudas do trato respiratrio + Reaes alrgicas agudas do trato respiratrio superior e dermatolgicas (rinite, urticria, dermatite superior e dermatolgicas (rinite, urticria, dermatite de contato e conjuntivite)de contato e conjuntivite)

+ Preveno da cinetose (dimenidrinato e prometazina)+ Vertigem (meciclizina e dimenidrinato)+Sedao fracaNoNo soso indicadosindicados parapara oo tratamentotratamento dodo espasmoespasmobrnquicobrnquico ouou dodo choquechoque anafiltico!anafiltico!

Efeitos colateraisEfeitos colaterais++ EfeitosEfeitos centraiscentrais:: sedao,sedao, visoviso embaada,embaada,

tonturas,tonturas, etcetc..

++ EfeitosEfeitos antianti--muscarnicosmuscarnicos:: ressecamentoressecamento dada bocabocaee dasdas mucosas,mucosas, taquicardiataquicardia..

++ EfeitosEfeitos GIGI:: nuseas,nuseas, perdaperda dodo apetite,apetite, vmitos,vmitos,etcetc..

+Taquicardia+Taquicardia ventricularventricular polimrficapolimrfica ((terfenadinaterfenadinaee astemizolastemizol))..

3. Inibidores da liberao da histamina3. Inibidores da liberao da histamina

CromonasCromonas+ Atuao exclusiva por via inalatria;+ Exemplos: cromoglitato sdico,

nedocromil sdico;+ Usos: preveno de crises asmticas+ Usos: preveno de crises asmticas

brandas e moderadas, preveno de rinitesalrgicas;

+ Apenas como coadjuvantes!Erick Ramo, MSc. Erick Ramo, MSc.

Almir Wanderley, PhD.Almir Wanderley, PhD.