Hépatite : News 2013

Dr BASTENS - CHC

Estimated Current Prevalence of HCV Infection in Europe

< 0.5%< 0.5-1 %1.1-1.5 %1.6-2.5 %2.6-3.5 %> 3.6 %

Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.2

Age Distribution of Newly Diagnosed HCV Patients 1999-2001 in a US Community-Based Study, N=442

Bell B, et al. Am J Gastroenterology 2008;103:1-10.3

Underlying Etiologies in Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease in a US Community-Based Study, N=1,040 (1999-2001)

Bell B, et al. Am J Gastroenterology 2008;103:1-10.4

Who is at Risk for HCV Infection?• Current or former IVDUs, including those who injected only

once many years ago. • Recipients of clotting factor concentrates made before 1987.• Recipients of blood transfusions or solid organ transplants

before July 1992.• People who received body piercing or tattoos done with non-

sterile instruments.• Chronic hemodialysis patients.• Persons with known exposures to HCV, such as healthcare

workers.• Persons with HIV infection. • Children born to HCV-positive mothers.

CDC – http://www.cdc.gov/hepatitis/C/cFAQ.htm#cFAQ13. Accessed August 2008.

5

Natural History of HCV Infection

Acute Infection

Chronic

Cirrhosis

Liver failure, Liver CancerTransplant

Death

20% (15)

75% (75)

25% (4)

100% (100)HCV is asymptomatic slowly progressive

disease evolving over 10 to 20 years

Adapted from: Di Bisceglie A, Hepatology 2000;31(4) ;1014-8.

Diagnosis

• Hepatitis C antibody test: – if positive: previous contact with HCV is confirmed

• HCV RNA testing: – if positive: Chronic Hepatitis C is confirmed– If negative: spontaneous cure

QUI TRAITER ??

• But : éliminer le virus pour empêcher la progression de la maladie vers la cirrhose et ses complications

MAIS : • Limites : effets secondaires et contre-

indications

Pretreatment tests• Genotype

• Viral load

• Laboratory tests (ALT, platelets, coagulation tests…)

• Fibrosis assessment:

– Metavir ≥ F2 => antiviral treatment

– Cirrhosis => HCC screening, HTP prevention

Methods of liver fibrosis assessment

• Liver biopsy (“ gold standard “)

• Blood tests (fibrosis scores)

• Liver stiffness (Fibroscan®)

Liver stiffness measurement

Sandrin et al. Ultrasound Med Biol 2003;29:1-8

2.5 cm

4 cm

1 cm

Volume

Probe

LB x 100

Fibroscan ®

Shear wave velocity

Stiffness (kPa)

Liver stiffness and survival

Fibrotest FibroScan

Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970–9

SVR in genotype 1 HCV in 2011: boceprevir and telaprevir now both approved in Europe

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC

100

80

60

40

20

0

SVR

rate

(%)

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

63–79%*

DAA+

Peg-IFN +

RBV5,6

*Treatment-naïve patients

Telaprevir regimen in G1 HCV-infected patients: treatment-naïve without cirrhosis

*In Phase III studies, a sensitive real-time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10–15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable.Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for ‘undetectable’for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates Telaprevir EU SmPC

Peg-IFN alfa + ribavirin if detectable at Week 4 or 12*

Peg-IFN alfa + ribavirin

Stop at Week 24 if undetectable at Week 4 and 12

Telaprevir + PR

If >1000 IU/mL at Week 4 or 12:discontinue all drugs

If detectable at Week 24 or 36:discontinue PR

HCV RNA:

0 48Weeks 4 24 3612

0

20

40

60

80

100

44

7569

SVR

(%)

ADVANCE: SVR rates in Telaprevir-treated Patients Compared with PR Alone

Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A*p<0.0001 vs PR48

**

6% difference(95% CI: –12.5% to +0.6%)

T12PR

271/363

T8PR

250/364

PR48

158/361n/N =

Boceprevir regimen in G1 HCV-infected patients:treatment naïve without cirrhosis

PRlead-in

BOC + PR*

0 48Weeks 284 8 24

BOC + PR

36

PR*

If detectable at Week 8 but undetectable at Week 24:

12

HCV RNA

*This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders Boceprevir EU SmPC

Assess for RGT criterion

If ≥100 IU/mLdiscontinue all

drugs

If detectablediscontinue all

drugs

Stop treatment at Week 28 if undetectable at Week 8 and 24

0

20

40

60

80

100

38

63 66

SVR

(%)

SPRINT-2: SVR rates in Boceprevir-treated Patients Compared with PR Alone

BOC RGT

233/368

BOC44/PR48

242/366

PR48

137/363n/N =

Adapted from Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A

Summary• In Phase 3 trials, use of either telaprevir or boceprevir plus PR

significantly improved SVR versus PR alone1–3 • Telaprevir1,2

– SVR: 72-75% in T12PR vs 44% in PR – Treatment duration: 58-65% of patients were eligible to receive 24 weeks of a telaprevir-based

regimen– No lead-in required– Telaprevir administered for 12 weeks

• Boceprevir3

– SVR: 63% in BOC RGT, 66% in BOC44/PR48 arms vs 38% in PR – Treatment duration: 44% of patients were eligible to receive 28 weeks of a boceprevir-based

regimen– Lead-in mandatory– Boceprevir administered for 24 (BOC RGT) or 44 (BOC44/PR48) weeks

1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

3. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402ANote that there are inherent limitations of comparing findings from across trials

Définition des types de réponse à un précédent traitement

Source: Shiffman. (2006). Chronic Hepatitis C: Treatment of Pegylated Interferon/Ribavirin Nonresponders. Current Gastroenterology Reports, Vol 8.

Taux de réponse chez les patients en retraitement (RESPOND-2/PROVIDE)

** Dans l’étude RESPOND-2, ces patients sont appelés “Prior nonresponders” (diminution du taux d’ARN du VHC d’au moins 2log UI par millilitre à la semaine 12 mais avec un taux d’ARN du VHC détectable pendant toute la durée du traitement)

Remarque: Les schémas de traitement préconisés par l’EMA sont différents de ceux des études pour certains groupes de patients. Ces résultats sont donnés à titre informatif.

REALIZE: SVR in Prior Relapsers, Partial Responders, and Null Responders

Series10

20

40

60

80

100

24

8883

15

5459

5

3329

PR48

4/27

T12/PR48

29/49

SVR

(%)

Prior relapsers Prior partialresponders

LI T12/PR48

26/48n/N=

PR48

2/37

T12/PR48

21/72

LI T12/PR48

25/75

PR48

16/68

T12/PR48

121/145

LI T12/PR48

124/141

Prior null responders

**

**

* *

Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl. 1):14*p<0.001 vs PR48

Safety and Tolerability with DAAs• Common AEs with PR include:1–3

• Fatigue, headache, nausea, pyrexia and myalgia• Anemia and neutropenia• Depression, irritability and insomnia• Rash

• Additional management considerations with DAAs*• Telaprevir:4–6 rash, pruritus, anemia, anorectal

symptoms, nausea and diarrhea• Boceprevir:7,8 anemia, dry skin, dysgeusia and rash,

neutropenia5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-047. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-2068. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

1. Pegintron EMA Summary of Product Characteristics2. Pegasys EMA Summary of Product Characteristics3. Rebetol EMA Summary of Product Characteristics4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

*Common AEs that occurred more frequently (p<0.05) vs PR

BOC RGT BOC44/PR48 PR

SPRINT-2 (Naive)1,2 N=368 N=366 N=363

Deaths1,2 N=1 N=1 N=4

Serious AEs1 11% 12% 9%

Discontinued due to AEs2 12% 16% 16%

RESPOND-2 (Experienced)3 N=162 N=161 N=80

Deaths N=1 N=0 N=0

Serious AEs 10% 14% 5%

Discontinued due to AE 8% 12% 2%

Boceprevir Phase 3 Studies: Summary of AEs over Course of Therapy

1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206 (supplementary appendix); 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

Rash*during Telaprevir Treatment Period in Placebo-Controlled Phase 2 and 3 Studies

Proportion (%) of patients with:

Pooled placebo-controlled

Phase 2 and 3 studiesT12/PR (N=1346)

Incidence of rash during telaprevir/placebo treatment period:

Telaprevir/PR vs Placebo/PR 55 vs 33

Severity Mild (Grade 1) Moderate (Grade 2) At least Severe (Grade 3)

37145

Permanent stop of telaprevir only 6

*Reported within a special search categoryhttp://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/

Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

Intéractions médicamenteuses

• Bzd : Midazolam (administré par voie orale), Triazolam• Antiépileptiques : Phénytoine, Carbamazépine • Bépridil• Pimozide• Antifongiques • Hypolipémiants • Inhibiteurs de la tyrosine kinase• Dérivés de l’ergot de seigle

– Dihydroergotamine– Ergonovine– Ergotamine– Méthylergonovine

Il faut être prudent avec Victrelis® ou Incivo en cas d’administration conjointe de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que:

!

www.hep-druginteractions.orgwww.hep-druginteractions.orgSource: SmPC Victrelis®

Summary and Conclusions

1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf;

5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

COMMENTAIRES

• Nets progrès dans le taux de guérison avec les trithérapies

• Nécessité d’une compliance stricte du patient• Nécessité d’un suivi étroit par un hépatologue

expérimenté, et collaboration avec médecin traitant

The beginning of a new era in genotype 1 HCV

SVR up to 79% in naïve patients

SVR up to 88% in prior relapsers and

61% in partial responders

Reduced treatment duration for most

patients

Increased management considerations (safety,

resistance and drug interactions)

Elévation chronique des TGP

• Alcool : 40-50% des cas, TGO>TGP• Stéatose : obésité, hypertriglycéridémie et/ou

diabète : 30%• Hépatite C : 16%• Hépatite B : 2,5%• Autres : -hémochromatose , auto-immun,

Wilson, • médicaments..

Hémochromatose

• ↑ fer, ferritine, et surtout coefficient saturation (45% et 50% )♀ ♂

• Affect° autosomique récessive : présence des 2 gênes mutés : C282Y

• Quantificat° surcharge : IRM• Traitement : saignées• Follow up : ECHO , Bio ( risque CHC )

STEATOSE et STEATO HEPATITE

Responsable de ~30% des cas d’élévation des transaminases

Histologie

• Stéatose : simple accumulation de graisse ds hépatocyte

• Stéato hépatite : idem + inflammation et nécrose, corps de Mallory, fibrose périportale, voire cirrhose

Critères diagnostiques

• Obésité et/ou diabète type 2 avec présence critères du syndrome métabolique

• Consommat° alcool < 30 g • Foie hyperéchogène diffusément• Hépatomégalie, hépatalgies, ↑ TGP>TGO

Critères : S Métabolique

• Tour de taille>102 cms chez et 88 cms chez ♂♀

• TGL >1,5 g/l• HDL Cholestérol < 0,4 g/l• Glycémie a jeun > 1,1 g/l • Tension artérielle > 130/85

Explorations

• Anamnèse ( antécédents, poids antérieur )• Examen clinique ( périmètre abdominal..)• Bio : foie, paramètres métaboliques• Fer : svt ↑ fer et ferritine • Echo, voir IRM • Difficultés ∆∆ stéatose ↔ stéato - hépatite

Biopsie hépatique

• Indiquée si :

• Age > 50 ans• IMC > 28• TGP> 2N, ou TGO>TGP

Evolution « NASH »

• Evolut°→ cirrhose chez 10-25% cas• Si cirrhose : risque complicat° habituels : • Hémorragie sur varices• Decompensation, insuffisance hépato

cellulaire• Risque carcinome

Traitement

• Régime et exercice physique• Hypolipémiants• Metformine• Ursofalk• Vitamine E

Bilan d’une élévation chronique des TGP

• Anamnèse, Examen clinique• Ag HBs, Ac HBc, Ac HBs, Ac HCV• Fer-Ferritine• Echo foie

Médicaments

• AINS• Antidépresseurs Tricycliques• Hypolipémiants• Augmentin, Furadantine, INH, • Cordarone• Paracetamol : ! Si alcool• Furadantine• Papavérine• Phytothérapie

Foie et Hormones

• Hormonothérapie substitutive : R.A.S.• Contraceptifs : ↑ faible et transitoire des TGP

est fréquente au début• Contraceptifs : en pratique OK si cholestase ou

cytolyse < 2N• Contraceptifs : stop si tumeur bénigne du foie

(adénome, HNF )

Foie et Hormones

• Hormonothérapie substitutive : R.A.S.• Contraceptifs : ↑ faible et transitoire des TGP

est fréquente au début• Contraceptifs : en pratique OK si cholestase ou

cytolyse < 2N• Contraceptifs : stop si tumeur bénigne du foie

(adénome, HNF )

Conclusions : traitement HCV

• Evolution spectaculaire de l’efficacité des traitements

• Balance avantages-inconvénients du traitement : pas d’urgence à traiter, tenir compte des effets secondaires, et des contre-indications

Suivi du traitement

• Rôle spécialiste + médecin traitant :

• -Informer : durée, efficacité, effets second.• -Encourager et stimuler compliance : • -Ttmt incomplet ↓ chances de guérison :

règle des 80%• Remboursement limité à 1 ttmt

Suivi du traitement (2)

• Spécialiste plus généraliste :

• Arrêt consommation alcool et drogues : • Alcool ↑ virémie et ↓ immunité• Alcool ↓ efficacité traitement

• Méthadone OK