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Hepatite B e gravidez
Prof. Alexandre S. MouraAmbulatório de Infectologia - Unifenas-BH
Hospital Eduardo de Menezes-FHEMIG
❑ Gestante:❑ Evolução da doença durante a gravidez
❑ Criança:
❑ Risco de transmissão
❑ Toxicidade dos medicamentos
Por que preocupar?
Hepatite B piora na gravidez?
❑ População: 35 gestantes e 140 controles pareados
❑ 66% HBeAg positivo
Piora na gravidez?Progressão da doença
❑ Não houve descompensaçãoclínica nem óbito.
❑ Elevação ALT, principalmente no pós-parto (p=0,007).
❑ Perda de HBe: 14,3% gestantes x 2,2% controle (p=0,02)
Tan et al. Hepatol International, 2008;2:370-375.
Piora na gravidez?“Flares”
❑ Alteração imunológicas durante a gestação e pós-parto.
❑ Mais comuns no pós-parto (25%) do que durante a gestação.
❑ Mais comuns em pacientes HBeAg+ (OR 2,5)
❑ Pode resultar em clareamento HBeAg.
Lin HH et al., J Gastroenterol Hepatol. 2006; Giles M et al. Gut, 2015
Piora na gravidez?Recomendações
❑ Não ocorre piora da doença hepatica na maioria das mulheresdurante a gravidez;
❑ Relato de casos de exacerbações e insuficiência hepatica fulminante.
❑ Importante monitorar exames do perfil hepático tanto de gestantes quanto de puérperas: avaliação trimestral
Rawal BK, et al. Lancet. 1991; Yang YB, et al. World J Gastroenterol. 2004; Mahtab MA, et al. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2008;
Transmissão materno-infantil
Como ocorre a transmissão?
❑ Intra-utero
❏ Muito rara (< 10%)
❏ Associada com altos níveis HBV-DNA ou ameaça de abortamento/trabalho parto prematuro
❑ Parto
❏ HBeAg + : 85%
❏ HBeAg - : 31%
Wang Z, et al. J Med Virol. 2003; Beasley RP, et al. Am J Epidemiol. 1977
Como reduzir transmissão?
Como reduzir transmissão?Meta-análise: 26 ensaios clínicos
Intervenção Relative Risk (95% CI)
Placebo ou sem intervenção 1.00
HBIG 0.50 (0.41-0.06)
Vacinação HBV 0.28 (0.20-0.40)
Vacinação HBV + HBIG 0.08 (0.03-0.17)
Mesmo com imunização ativa-passiva, transmissão ocorre emum subgrupo de pacientes.
Lee C, et al. BMJ. 2006;332:328-336.
Como reduzir transmissão?
Intervenção Imunização
passiva
Imunização
passiva + ativa
Transmissão (%) 28% 5%
Ranger-Rogez S, et al. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004; del Canho R, et al. Vaccine. 1997
Papel HBV DNA na transmissão
HBV DNA < 1,1 x 107 IU/mL = 0% transmissão
HBV DNA > 1,1 x 107 IU/mL = 32% transmissão
HBeAg positivo (n = 61)
4 transmissões (6,6%)
138 mulheres HBsAg positivo, HBV DNA–positivo
Imunização ativa/passiva
HBeAg negativo (n = 77)
0 transmissão (0%)
HBV DNA cutoff: 108 copias/mL (1,7 x 107 UI/ml)
Wiseman E, et al. Med J Aust. 2009;190:489-492
Como reduzir transmissão?
Como reduzir transmissão?
Todos RN receberam vacina e HBIG
Xu WM, et al. J Viral Hepat. 2009;16:94-103.
LAM 100 mg/day (n = 56)
Placebo (n= 59)
32 ± 2 semanas gestação 4 semanaspós-parto
Gestantes HBsAg+, HBV DNA >
~ 8.3 log10 IU/mL
(N = 115)
Status RN 52 sem, % LAM (n = 56) Placebo (n = 59) P
HBsAg positive (ITT) 18% 39% .014
Como reduzir transmissão?
Como reduzir transmissão?Uso de lamivudina
Meta análise: 10 ensaios clínicos randomizados (n=951)
- Desfecho:
- HBsAg+ nascimento: OR=0,38 (0,15–0,94) (p=0,04)
- HBsAg+ 9-12 meses de vida: OR=0,31 (0,15-0,63, P <0.01)
Shi Z et al. Obstet Gynecol. 2010;116(1):147-159.
0
20
40
60
Infa
nts
wit
h H
Bs
Ag
+ i
n V
en
ou
s B
loo
d,
%
Infants’ HBsAg status at birth
P <.001
LAM use
in the 2T
Untreated
group
0
11.8
24.4
0
30.4
8.7
Infants’ HBsAg status at the age of 28 weeks
11/45 8/9214/119 28/92
P =0.003
P =0.004
LAM use
in the 3T
Jiang HX, et al. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2012
Como reduzir transmissão?Uso de lamivudina
256 gestantes
HBe+
CV > 200.000 UI/ml
▪ Median end-of-treatment viral load was lower in the TDF group
▪ – LAM: 5.37 log10 IU/mL (95% CI: 5.17-5.83)
▪ – TDF: 4.24 log10 IU/mL (95% CI: 3.71-4.93), P =0.005)
▪ Inadequate viral suppression (end-of-treatment HBV DNA >7 log10 IU/mL) was seen in the 5/25 mothers treated with LAM vs 0/7 in the TDF group
Lawler J, et al. AASLD 2011; Poster #1117.
Serum HBV DNA Prior to Prophylaxis and At-Delivery
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
107 IU/mL
LamivudineH
BV
DN
A,
log
10
IU/m
L
Baseline End-of-Treatment
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13Tenofovir
107 IU/mL
HB
V D
NA
, lo
g10
IU/m
L
Baseline End-of-Treatment
Como reduzir transmissão?Uso de TDF
Multi-center, prospective, randomized, controlled study of 200 mothers in China
HBeAg-positive mothers with
HBV DNA levels > 200,000
IU/mL (media 8 log UI/ml)
TDF
1:1 Randomization
Primary endpoint
Baseline at
30–32 Weeks
of
Pregnancy
Week 4
after birth
Week 28
after birth
Delivery Week 24
after birth
Screened at
28 weeks of
pregnancy
All infants
received
HBIg and
vaccine
All infants
received
HBIg and
vaccine
All infants
received
HBV
vaccine
No treatment
Como reduzir transmissão?Uso de TDF
Pan, NEJM, 2016;
▪ Perfil de segurança semelhantes
▪ Sem diferença em malformações congêntias
– 2.11% (n=2) TDF, 1.14% (n=1) controle, P=1.00
0
6,82
0
5
10
15
20
TDF No treatment
MT
CT
ra
te, %
MTCT Rate at Postpartum Week 28 (PP)
6/880/92
5,16
18,0
0
5
10
15
20
TDF No treatment
MT
CT
ra
te, %
MTCT Rate at Postpartum Week 28 (ITT)
18/1005/97*
ITT, intent to treat; MTCT, mother to infant transmission; PP, per protocol
Pan, NEJM, 2016; 374:2324-34
Como reduzir transmissão?Uso de TDF
❑ Via de parto não se relaciona com a taxa de transmissão
❑ Não existe indicação para cesárea eletiva
Wang J, et al. Chin Med J. 2002; Yang J, et al. Virol J. 2008.
Como reduzir transmissão?Via de parto
❑ HBV pode ser detectado no leite materno
❑ Neonatos imunizados podem amamentar
❑ Interromper se presença de fissuras e sangramentos.
❑ Análogos de nucleosídeos podem ser detectados no leitematerno
Linnemann CC, et al. Lancet. 1974; Beasley et al. Lancet, 1975; Lee et al. J Infect Dis, 1978; Hill JB, et al. Obstet Gynecol. 2002; Cornberg M, et al. J Viral Hepat. 2008; Johnson MA, et al. Clin Pharmacokinet. 1999.
Como reduzir transmissão?Amamentação
É seguro para a criança?
Riscos de toxicidadeCLASSIFICAÇÃO FDA
Drug Pregnancy
Category
PegIFN alfa-2a C
Adefovir C
Entecavir C
Lamivudina C
Telbivudina B
Tenofovir B
Riscos de toxicidade
Medicamento Malformações neonatais/
nascidos vivos
(1o trimestre)
Malformações neonatais/
nascidos vivos
(2o e 3o trimestre)
Adefovir 0 (0/48) 0 (0/0)
Entecavir 0 (1/50) 0 (0/2)
Lamivudina 3,1 (135/4273) 2,8 (198/6989)
Telbivudina 0 (0/10) 0 (0/14)
Tenofovir 2,3 (42/1800) 2,2 (20/894)
Risco de malformações população geral (por 100 nascidos vivos): 2,72 (2,68-2,76)
Antiretroviral Pregnancy Registry
Wen, AASLD 2017, Poster 1216
TDF
N=55
Control
N=43P-value
Rate of chronic HBV, n,
(%)1 (1.8) 4 (9.3) 0.17
Growth indices
Z-scores. Weight-for-age 0.3 ± 0.9 0.2 ± 0.9 0.75
Z-scores. Height-for-age 0.2 ± 1.1 0.3 ± 1.0 0.51
Bone Metabolism Markers
Serum Ca (mmol/L) 2.7 ± 0.5 2.6 ± 0.1 0.15
Serum P (mg/dL) 5.2 ± 0.6 5.16 ± 0.6 0.54
Serum BsAP (μg/L) 69.1 ± 20.4 66.9 ± 21.2 0.62
Serum calcidiol (mg/mL) 34.6 ± 10.2 33.9 ± 8.4 0.74
Bone Mineral Density N=24 N=18
Age ≥4 years (g/cm2)0.6 ± 0.1
n=11
0.6 ± 0.0
n=130.81
Age 2-3 years (g/cm2)0.5 ± 0.1
n=13
0.5 ± 0.1
n=50.90
Parâmetros pediátricos
Riscos de toxicidadeUso pré-natal
Riscos de toxicidadeAMAMENTAÇÃO
Níveis de TDF no leite materno de nutrizes em uso da medicação
Erturk, AASLD 2018, 431
8879
93
50
116 116
58 62
88
163
134
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
ng
/mL
Patient
Concentration of TFV in maternal bloodMedian: 88 ng/mL
Concentration of TFV in breast milk
Median: 7 ng/mL
7 5 4 5 8 7 7 6 5 10 7
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
ng
/mL
Patient
Concentração
plasmática nos
neonates: 0 ng/mL
❑ Ausência de fibrose avançada
❏ Tratamento após gestação.
❏ Avaliar profilaxia no 3º trimestre, se viremia alta (> 200.000 UI/ml)
❑ Fibrose avançada/cirrose:
❏ Tratar antes, durante e após a gravidez.
❏ Trocar ETV por TDF durante a gravidez.
RECOMENDAÇÕES PARA MULHERES QUE DESEJAM ENGRAVIDAR
EASL, 2017
• Tratamento deve ser considerado utilizando-se tenofovir no 3o
trimestre em gestantes com alta carga viral (200.000 UI/ml).
• Iniciar na semana 24-28 e manter por pelo menos 12 semanaspós-parto.
• Amamentação não é contra-indicada (AAP, CDC)
RECOMENDAÇÕES DURANTE A GESTAÇÃO
❑ Prevenir é melhor do que remediar:
❏ Vacinação amplamente disponível
❑ Importante fazer uma discussão pré-concepção.
❑ Monitorar atentamente o perfil hepático durante a gestação
e puerpério.
❑ Indicar profilaxia no 3º trimestre se carga viral elevada.
CONCLUSÃO
