Upload
dan-gheorghe
View
224
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/9/2019 h o r m o n i
1/230
H O R M O N I
8/9/2019 h o r m o n i
2/230
Cursul 1
Definiie
Clasificare Reglareasecreiei endocrine Receptori hormonali
Mecanism de aciune hormoni liposolubili
8/9/2019 h o r m o n i
3/230
E. Starling i Bayliss n 1904
Hormonul este:
o substan chimic
elaborat de o celul sauun grup de celule specializate
(celule endocrine), i
transportat prin sistemul circulatorla o celul int,care
rspunde printr-o modificare a funciei sale
8/9/2019 h o r m o n i
4/230
Horm
onul
este
un mesager primar
care duce informaia
de la celulele senzor
(care percep modificrile din mediu)
la celulele int(care rspund lamodificri)
8/9/2019 h o r m o n i
5/230
H nu produce nimic nou ntr-o celul
activeaz sau inhib un mecanism preexistent
8/9/2019 h o r m o n i
6/230
Un H se poate adresamai multoresuturi i poate
determinaaciuni diferite n diferite esuturi
8/9/2019 h o r m o n i
7/230
R pentru acetilcolin se afl pe suprafaacelulelor:
-muchilorstriai,-muchiului inimii-celulelelor acinare pancreatice
Acetilcolina determin:-contraciamuchilorstriai,
-scderea vitezei de contracie a inimii sau-exocitarea granulelorsecretorii care coninenzimele digestive din celulele pancreatice.
8/9/2019 h o r m o n i
8/230
Diferii H pot induce acelai rspuns celular n
cteva tipuri de celule
Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce
degradarea glicogenului n celulele hepatice
i eliberarea glucozei n snge
degradarea TAG n adipos
8/9/2019 h o r m o n i
9/230
Sistemul endocrin:
-glandele endocrine;
-hormonii produi;
-esuturile int
Sistemul endocrin i sistemul nervos central
asigur comunicarea ntre diverse pri ale
organismului
8/9/2019 h o r m o n i
10/230
Tipuri de hormoni i glande productoare
1.Hormonii hipotalamo hipofizari
Hormonii hipotalamici = peptide care (3 44 aa)
Dup aciunea fiziologic:
-RH (releasing hormone), care stimuleaz sinteza isecreia hormoniloradenohipofizari;
-RIH (release inhibiting hormone), care inhibeliberarea tropinelor hipofizare.
8/9/2019 h o r m o n i
11/230
Hormoni Hipotalamici
H eliberator al tireotropinei (TRH)
H eliberator al corticotropinei (CRH)
H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)
H eliberator al hormonului de cretere (GH-RH sau GRH).
H care inhib eliberarea hormonului de cretere (GH-RIH).
H care inhib eliberarea prolactinei (PRIH)
8/9/2019 h o r m o n i
12/230
Hormoni adenohipofizari
Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule
secretorii:
-Somatotrope; GH
-Corticotrope; ACTH
-Gonadotrope; LH i FSH
-Tireotrope;
TSH-Lactotrope. PRL
8/9/2019 h o r m o n i
13/230
Adenohipofiza produce tropine care regleaz funciile altor
glande endocrine
n celulele corticotrope proopio-melanocortin (POMC)
peptidaze
fragmente cu funcii hormonale deneurotransmitori, neuromodulatori:
-ACTH (hormonuladrenocorticotrop);-FLPH (hormonullipotrop);- E-MSH (hormonulstimulatoralmelanocitelor);-endorfine.
8/9/2019 h o r m o n i
14/230
precursorPREProopiomelanocortin (~285 aa)
genase exprim n lobulanterior i intermediardin adenohipofiz
procesare n adenohipofiz
POMC (1-134)
ACTH (1-39) F-LPH (42-134)
E-MSH (1-13) CLIP (18-39) K-LPH (42-101) Fendorfina (104-134)
F-MSH (84-101) K-endorfina (104-118)
E-endorfina (104-117)
8/9/2019 h o r m o n i
15/230
Hormoni Hipotalamici Hormonul Adenohipofizar
afectat
Hormonul eliberat de
glanda int
Hormonul eliberator al
tireotropinei (TRH)
TSH (tireotropina sau
hormonul stimulator altiroidei)
T3 i T4
Hormonul eliberator al
corticotropinei (CRH)
ACTH (hormonul
adrenocorticotrop)
Glucocorticoizi i
androgeni corticali
Hormonul eliberator al
gonadotropinelor (GnRH)
LH (hormonul luteinizant)
FSH (hormonul stimulator alfoliculului)
Androgeni, Estrogeni,
Progestine.
Hormonul eliberator al
hormonului de cretere
(GH-RH sau GRH).
GH (somatotropina sau
hormonul de cretere).
IGF-1 (somatomedine -
factor de cretere
asemntor insulinei).
Hormonul care inhib
eliberarea hormonului
de cretere (GH-RIH).
GH (TSH, FSH, ACTH) IGF-1, T3 i T4
Hormonul care inhib
eliberarea prolactineiPRIH
PRL (prolactina sau
hormonul lactogen)
Neurohormoni
8/9/2019 h o r m o n i
16/230
Neurohipofiza: Vasopresina Oxitocina
Tiroida:-T3 i T4(celulele C)- calcitonina
Paratiroide:-Parathormon
Suprarenale:
Cortex: -Cortizol-Aldosteron
-Androstendion-Dehidroepiandrosteron
Medular: -Epinefrin (adrenalin)-Norepinefrin (noradrenalin)
8/9/2019 h o r m o n i
17/230
Glande sexuale:Testicule: -testosteron
-estradiol-a
ndro
stendionOvare: -progesteron
-estradiol-testosteron-androstendion
Placent: -progesteron-estrogeni
Pancreas: -insulin-glucagon-somatostatin
Inim: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptin) Rinichi: -renin
-eritropoetin-1,25-dihidroxicolecalciferol
8/9/2019 h o r m o n i
18/230
Ficat i alte organe:-IGF (insulin-like growth factor)
Gastrointestinali:-gastrina-secretina-colecistochinina
Plachete:-PDGF (platelet derived growth factor-
factorul de cretere eliberat de plachete)
Monocite, macrofage:-interleukine Limfocitele T:
-interferonulK
8/9/2019 h o r m o n i
19/230
Sistemul endocrin cuprinde trei
nivele ierarhice
hipotalamus;
hipofiza; glande endocrine periferice.
8/9/2019 h o r m o n i
20/230
H I P O T A L A M U S
Hormonii hipotalamici (RH)
Hipofiza posterioar
AdenohipofizaOxitocin Vasopresin
TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH
Testicule Ovare Pancreas
InsulinGlucagon
Somatostatin
ProgesteronEstradiol
Testosteron
Cortex
suprarenal
Corticosteroizi
Tiroid
Tiroxin
Medulo
suprarenal
Adrenalin
8/9/2019 h o r m o n i
21/230
Clasificare hormoni
1.Dup locul de sintez i aciune:
Hormoni endocrini(ex. insulina produs de pancreasacioneaz asupracelulelor int din alte esuturi).
Hormoni locali:Hormoni paracrini,
(somatostatina produs de celulele de tip D dinpancreas)
(neurotransmitori)Hormoni autocrini
(tromboxanul produs de trombocit)factori de cretere acioneazSemnalizareaautocrin este comun celulelor tumorale.
8/9/2019 h o r m o n i
22/230
Hormonii pot aciona ca:endocrini fa de un esut i paracrini fa dealte celule.
Somatostatina este:-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas,acioneaz asupra celulelor A i B.
Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor(semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic(semnalizare endocrin).
8/9/2019 h o r m o n i
23/230
2.Dup natura chimic.
Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin:catecolaminele i tiroidienii.
Hormoni de natur polipeptidic sau proteic:insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina,somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.
Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic:-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.
-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat dinvitamina D3.
Hormoni derivai din acidul arahidonic numiieicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene,lipoxine.
8/9/2019 h o r m o n i
24/230
3.Dup modul de sintez
hormoni sintetizai i secretai ca atare
(catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);
hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv
ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon
8/9/2019 h o r m o n i
25/230
Activarea:-n glanda productoare
ex. preproinsulina n pancreaspreproparathormonul n paratiroide.
-n esuturile perifericeex. hormonul tiroidian T4 se transform n formaactiv
T3n esuturile int.
-n sngeex.angiotensinogen angiotensin II are loc n snge,
esutul int pentruangiotensin II fiind cortexulsuprarenalelor.
8/9/2019 h o r m o n i
26/230
4.Dup modul de aciune asupra fluxului de
energie metabolic
Hormoni implicai n depozitarea energieimetabolice ex.insulina.
Hormoni implicai n mobilizarea energieimetabolice
ex.glucagonul catecolaminele cortizolul somatotropina (hormonul de cretere)
8/9/2019 h o r m o n i
27/230
5.Dup solubilitatea n ap.
Hormonii liposolubili steroizi tiroidieni acid retinoic
calcitriol
Hormoni hidrosolubili peptide ca:
insulina glucagonul, etc., sau
amine ca: adrenalina
histamina
8/9/2019 h o r m o n i
28/230
Transportul hormonilor n snge
Hormonii hidrosolubili: de natur peptidic catecolaminele
circul liberi n snge.
Hormonii liposolubili: steroidici tiroidieni
circul n snge liberi saulegai de proteine transportoarespecifice (hormon-binding globulin).
Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin
8/9/2019 h o r m o n i
29/230
hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ
Serumalbuminele pot legamuli dintre hormonii
liposolubili, nespecific.
8/9/2019 h o r m o n i
30/230
Timpul necesar eliberrii hormonului n
circulaie
secunde pentruadrenalin
cteva ore sau zile pentru estrogeni
8/9/2019 h o r m o n i
31/230
Durata de via a hormonilor n plasm
de ordin
ulsec
unde
lo
rsau
m
inute
lo
rpent
ruhormonii hidrosolubili
de ordinul orelorpentru hormonii liposolubili.
8/9/2019 h o r m o n i
32/230
Reglarea secreiei endocrine
-bioritm;-neurogen;-conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).
8/9/2019 h o r m o n i
33/230
Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, cumaxime i
minime de secreie pentru hormonulrespectiv.
Ex.
-pentruadrenalin secreiamaxim se produce n
cursul zilei;
-secreiamaxim de cortizol se produce dimineaa
nainte de trezire din somn.
8/9/2019 h o r m o n i
34/230
Reglarea neurogen
Hipotalamusul
Medulosuprarenala
Epifiza
sunt traductori neuroendocrini care pot transforma
informaia nervoas, n mesaj hormonal.
8/9/2019 h o r m o n i
35/230
Reglarea prin conexiune invers,pozitiv sau negativ
Controlul prin feed back negativ
ntre sistemul hipotalamo-hipofizari
glanda productoare de hormon.
8/9/2019 h o r m o n i
36/230
Stress si alte sem ale
Sistemul nervos central
ipotalamus
ipo iza anterioar
landa hormonal tint
ormo i
ormo e eli erare
ro i e i ofizare
8/9/2019 h o r m o n i
37/230
Reglarea prin feed back negativ realizat prin
diferite substane
Ex. creterea glicemiei
crete secreia de insulin
care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi.
Scderea glicemiei determin scdereasecreieide insulin.
8/9/2019 h o r m o n i
38/230
Controlul prin feed back pozitiv
Creterea peste anumite limite a estradiolului,
determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH,
declannd ovulaia (feed back pozitiv).
8/9/2019 h o r m o n i
39/230
Concentraia sanguin ahormonilor
nmoli sau pmoli:
fa de concentraiaunormetabolii
circulani care se exprim n mmoli
moli/L)1010(912
)( moli/L1010 35
8/9/2019 h o r m o n i
40/230
Ce este o celul int ?
8/9/2019 h o r m o n i
41/230
Celul capabil s recepteze i s
rspund laun mesaj hormonal
8/9/2019 h o r m o n i
42/230
Receptori hormonali
8/9/2019 h o r m o n i
43/230
Receptorii hormonali = proteine alostericemembranare sauintracelulare
din celulele int
Molecule circulante dinspatiul extracelular
Rece torormo
Tipuri de celule1 2 3 4 5 6
8/9/2019 h o r m o n i
44/230
Receptorii au 2 situsuri active:-unul pentrulegarea H
-cellalt pentru prelucrarea i transferulsemnalului externInteracia: H - R-este reversibil-se realizeaz prin fore slabe, necovalente
Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate,saturabilitate, afinitate.
Kd=10-6M msoar afinitatea H-R
Kd=[H].[R]/[HR]
H + HR
8/9/2019 h o r m o n i
45/230
Dei auspecificitate i afinitate mare pentruun anumit ligand
R pot lega:
agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un
rspuns hormonal.
antagonitii se leag la R darnu produc un rspuns
hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex. propranololul
este F blocant).
8/9/2019 h o r m o n i
46/230
Transducerea semnalelor hormonale prin:
R membranari:
Cu structur asemntoare receptoruluiF-adrenergic (cu 7
segmente transmembranare)
Cu activitate protein kinazic - tirozin specific
R intracelulari:
Citoplasmatici
Nucleari
8/9/2019 h o r m o n i
47/230
NH3
+
-OOC
Extracelular
Intracelular
E-helix transmembranar
8/9/2019 h o r m o n i
48/230
Mem ra
Dome i
Dome iextracel larFF
EE
N N
C C C
N
i tracel lar
N N
C C
Dome itiroziki azic
1) 2) 3) 4)
Receptori tirozin kinazici.Tipul 1 (pentruEGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare
bogate n cistein.Tipurile 3 (pentruPDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare
asemntoare anticorpilor, iardomeniile kinazice nusunt continue.In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan E este legat prin puni
disulfurice lalanulF i la cellalt lan E.Capetele N-terminale ale receptorilor,sunt extracelulare.
8/9/2019 h o r m o n i
49/230
1.H hidrosolubili nu ptrund n celul
Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine:
oligomere
multidomeniale
membranare
cuspecificitate i afinitate mare pentruun anumit ligand:
8/9/2019 h o r m o n i
50/230
H hidrosolubili
modific activitatea:
unor enzime sau
factori de transcriere
existeni n celule
Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H
8/9/2019 h o r m o n i
51/230
Intensitatearspunsului celularlaaciuneaunui Hdepinde de:-numrul de receptori
-de gradul de ocupare alacestora culigand.
Numrul de receptori poate fi reglat de concentraiaHn snge:up regulation (prolactin, angiotensin II)
down regulation (insulin n diabetul zaharat)
Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iarrspunsul celulareste mai rapid n comparaie cu Hliposolubili.
8/9/2019 h o r m o n i
52/230
2.H liposolubili trec prin membrane
interacioneaz cu:
R intracelulari localizai n:
citoplasma sau
nucleul celulelor int
prostaglandinele, DEI SUN DE NATUR LIPIDIC
acioneaz paracrin
prin intermediulreceptorilormembranarI
8/9/2019 h o r m o n i
53/230
R intracelulari au :
-domeniu pentrulegarea H
-domeniu pentrulegareala o zon specific din molecula
ADN,
Complexul H-R format influeneaz direct viteza de
transcriere a unor gene.
8/9/2019 h o r m o n i
54/230
Dualitatea funcional a R celular
leag H i transduce semnalul hormonal n
interiorul celulei int
8/9/2019 h o r m o n i
55/230
Ce este o celul int ?
8/9/2019 h o r m o n i
56/230
Celul capabil s recepteze i s
rspund laun mesaj hormonal
8/9/2019 h o r m o n i
57/230
Rspunsul celulei int laaciunea hormonuluidepinde de:
1.concentraia hormonului la nivelul celuleiint: viteza de sintez i secreie a H conversia formei inactive a H n formasaactiv disocierea H de proteinele plasmatice transportoare
viteza de metabolizare sau excreie a hormonului
8/9/2019 h o r m o n i
58/230
2.factorii care influeneaz activitatea celuleiint: numrul, activitatea i gradul de ocupare al R
metabolizarea H n celula int up- sau down-reglarea R caurmare a interaciei
culigandul prezena n celul aaltor factori necesari pentru
rspunsul hormonal
8/9/2019 h o r m o n i
59/230
Mecanismul de aciune al hormonilorliposolubili
Reglarea funciei nucleare (steroizi,tiroidieni, calcitriol, acid retinoic).
1.Mecanismul de aciune al hormonilorsteroizi
Prin R intracelulari, cu 2 situsuri:
-pentrulegarea H prin legturi slabe,necovalente;-pentrulegare la ADN:
8/9/2019 h o r m o n i
60/230
Situsul de legare la ADN bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cuo poriune din catena de ADN numit secvence rspunde la hormon (hormon responsiveelement)
bogat n Hys i Cys care cu formeazstructuri tip finger
2Zn
8/9/2019 h o r m o n i
61/230
Structuri tip Finger
8/9/2019 h o r m o n i
62/230
IN ERSTITI ITOSOL N LE
Membranacelular
HSP
Membrana
nuclear
Receptor
activat DN
ARN mesager
egare
la ADN
Hormon
steroidian Complex
H-R
-HSP
Secventa
a ectatSintez protein
8/9/2019 h o r m o n i
63/230
Mecanismul de aciune alhormonilor tiroidieni
H tiroidieni ca i acidulretinoic difuzeaz direct n nucleul celulelorint.
La nivel nuclear,
R pentru H tiroidieni sunt complexai cuun corepresori legai de
secvene specifice de ADN care rspund laaciunea hormonilor
(the thyroid hormone response element-TRE).
Hormon + Receptor + secven ADN
Comple l receptor corepresor este n represor acti al
8/9/2019 h o r m o n i
64/230
Complexulreceptor-corepresoreste un represoractiv al
transcrierii genelor.
Complexul H-R
disociaz de corepresori
leag cuafinitate mare unulsaumai muli coactivatori,
rezultatul fiind
activarea transcrierii genelor specifice unorproteine
reglatoare prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul
8/9/2019 h o r m o n i
65/230
TRE
ito lasmN cle
TRE TRE
coactivator
corepresor
DN
Hormon
Complexreceptor-corepresor
ARNm Proteine
Reglarea exprimrii genelorde ctre hormonii tiroidieni
(TRE = secven ADN care rspunde laaciunea hormonului tiroidian)
8/9/2019 h o r m o n i
66/230
La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sintezaATP-azei Na+/K+ i a GH
Prin aciunea la nivelul membranei celulareH tiroidieni stimuleaz ptrundereaaa curadical hidrofob i a glucozei n celule
La nivel mitocondrial, activeaz exprimareaunorgene mitocondriale, activeaz respiraiamitocondrial i sinteza de ATP.
8/9/2019 h o r m o n i
67/230
8/9/2019 h o r m o n i
68/230
Hormoni 2
Mecanism de aciune H hidrosolubili
receptori membranari
proteine G
sisteme generatoare de mesageri secunzi
8/9/2019 h o r m o n i
69/230
Mecanismul de aciune al H
hidrosolubili
R membranari pot fi mprii n patru clase:
-R cuplai cu tirozin kinaze citosolice;
-R cuactivitate enzimatic intrinsec;
-R curol de canale ionice;
-R care se leag de proteine G.
8/9/2019 h o r m o n i
70/230
R care formeaz canale pentru diferii ioni
Trecerea ionului prin canal modific potenialul electric de-alungulmembranei.
Ex, lajonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag laun R specific ce permite Na+
s migreze n interiori K+s migreze n exteriorul celulei int.
Liga
Membran
Citosol
Iooc de legare pentruligand
8/9/2019 h o r m o n i
71/230
Receptori cuplai cu tirozin kinaze
citosolice
Acioneaz astfel: citokinele, interferonii,hormonul de cretere, prolactina
Receptori nu au activitate cataliticintrinsec
8/9/2019 h o r m o n i
72/230
Li a
r tei -tir zi ki aze(i acti e)
r tei s stratr tei s strat
f sf rilat
Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.
8/9/2019 h o r m o n i
73/230
R cu activitate enzimatic intrinseclocalizat n domeniul citosolic
Ex.
R specific factorului atrial natriuretic catalizeaz
transformarea GTP la GMPc.
Ali R acioneaz ca protein fosfataze activnd
proteine prin defosforilarearesturilorde fosfotirozindin structuraacestora.
8/9/2019 h o r m o n i
74/230
Ligand
Citosol
xterior
TP
3`,5`- MPc
PPa
R cuactivitate guanilat ciclazic genereaz GMPc lalegarea factorului atrial
natriuretic.
8/9/2019 h o r m o n i
75/230
R cu activitate tirozin kinazic intrinsec
fosforileaz resturi de Tyrproprii sauresturi de Tyrale
unorproteine int. Fosforilarea Tyreste corelat cu
proliferarea celular.
Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturiaminoacidice fosforilate, doarunul este de Tyr, restul
fiind de Seri Thr.
8/9/2019 h o r m o n i
76/230
4 clase de receptori cuactivitate tirozinkinazic intrinsec
Agonitii n acest caz sunt: insulina ifactorii de cretere.
8/9/2019 h o r m o n i
77/230
Factorii de cretere
sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dupsecreie pot aciona:- autocrin
-paracrin-endocrin. acioneaz asupra celulelor:
nervoase
epitelialemezenchimale
sanguine
Clasificare factori de cretere:
8/9/2019 h o r m o n i
78/230
Clasificare factori de cretere:-factori de cretere care acioneaz asupra unei
varieti mari de tipuri celulare:
IGF-I(factori de cretere asemntori cu insulina)EGF (factorul de cretere al epidermei)PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete)
FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).
-factori de cretere cu specificitate nalt de esut:
NGF (factorul de cretere al nervilor)eritropoietina (produs de rinichi i ficat)limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).
N NN N N1)2) 3) 4)
8/9/2019 h o r m o n i
79/230
Mem ra
Dome i
Dome iextracel larFF
EE
N N
C C C
N
i tracel lar
N N
C C
Dome itiroziki azic
1) 2) 3) )
Receptori tirozin kinazici.Tipul 1 (pentruEGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare
bogate n cistein.Tipurile 3 (pentruPDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulareasemntoare anticorpilor, iardomeniile kinazice nusunt continue.
In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan E este legat prin punidisulfurice lalanulF i la cellalt lan E.Capetele N-terminale ale receptorilor,
sunt extracelulare.
8/9/2019 h o r m o n i
80/230
Lalegarea H la R se activeaz domeniul catalitic
citosolic al R
Proteinele int, care induc creterea i diferenierea
celular, sunt activate prin fosforilarearesturilorde Tyr
din structuralor.
Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazicpersistent n aceti receptori, duc la cancer.
8/9/2019 h o r m o n i
81/230
Receptorul insulinic
sintetizat sub formaunui singurpolipeptid
este glicozilat i
clivat n
dou subuniti E i
dou subuniti F
care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer
L l i li i R t f f il d ATP
8/9/2019 h o r m o n i
82/230
Lalegarea insulinei R se autofosforileaz, n prezen de ATP,
la Tyrdin domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin
specific) alsubunitilorF
Receptorul fosforilat activeaz proteine substrat pentru
receptorul insulinic din citosol.
Sunt cel puin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptorsubstrates)
custructur similar
dardistribuie tisular diferit, care carspunslaaciunea hormonului, regleaz anumite evenimente
intracelulare
Insulin
8/9/2019 h o r m o n i
83/230
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
PP
PP
IRS - YIRS - Y -
IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze
ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei
Translocarea GLUT-4 Crestereacelular
Sinteza A Nn adipocite si muschi
scheletici din citosol n
membran
Transcrierea genelorpentru cca. 100 proteine:
Gluco inaza, PEPCK,
FFK-1, Piruvat inaza
ActivareaenzimelorFosfodiesterazaProtein fosfataze
P
R l d t i G
8/9/2019 h o r m o n i
84/230
R care se leag de proteine G
(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)
Majoritatea conin 7 segmente transmembranare
E-helix, asemntorreceptorului F adrenergic
Ex:
-R activai de lumin (rodopsina) din ochi;
-mii de receptori pentrumiros din nasulmamiferelori
-receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.
NH3
+
8/9/2019 h o r m o n i
85/230
NH3
-
OOC
Extracelular
Intracelular
E-helix transmembranar
8/9/2019 h o r m o n i
86/230
All-trans-retinal (11
-cis-retinal
Opsina
RodopsinahR
impuls nervos
C l l H R
8/9/2019 h o r m o n i
87/230
Complexul HR
transmite semnale n membran
unui sistem efector
prin intermediulunui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.
Mesager prim
Receptor Protein GSistemefector
Mesager secund(AMPc, GMPc, IP3, AG, CA
2+)
Rspuns biologic
8/9/2019 h o r m o n i
88/230
Sisteme de cuplare
Proteinele G
-se afl pe partea citosolic amembranei, asociate cu complexul HR
-leag nucleotide cu guanin: GDPsau GTP.
-sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice EFK cu
structuri diferite.
E leag nucleotidele GTPsau GDP i confer identitatea proteinei G.F, inhib activitateasubunitii E.
Ti i d t i G
8/9/2019 h o r m o n i
89/230
Tipuri de proteine G:
Gsstimuleaz adenilat ciclaza;
Gi inhib adenilat ciclaza;
Gp i Gq activeaz fosfolipaza C.
Gt sau transducinaactiveaz GMPcfosfodiesteraza
dup stimularearodopsinei, caurmare aabsorbiei unui
foton de ctre retinal
H
8/9/2019 h o r m o n i
90/230
HR
GTP
( e i )
GDP( e i )
EGDP
.
KEGTP
(f r a i acti ) (f r a acti )
FK
t i a lericEGDP(i acti )
H2O
H3PO
4
sistem l
efect r
8/9/2019 h o r m o n i
91/230
Mecanismul de actiune al proteinelor G
nlocuirea GDP cu GTP din mediu
formarea subunitii E - GTPactiv
inactivareasubunitii E-GTP, caurmare aactivitiienzimatice GTP-hidrolazice proprii
toxina holeric (enzim produs de bacteria Vibrio
cholerae) inactiveaz GTP-aza intrinsec subunitiiEsGTP, proteina G rmnnd n formaactiv
Sisteme efectoare generatoare de
8/9/2019 h o r m o n i
92/230
Sisteme efectoare generatoare demesageri secunzi
sistemuladenilat ciclazei;
sistemul fosfolipazei C; sistemul guanilat ciclazei; sistemul tirozin kinazei.
8/9/2019 h o r m o n i
93/230
Sistemul adenilat ciclazei
conine:-receptori hormonali
-proteine Gs, Gi-adenilat ciclaza-fosfodiesteraza
8/9/2019 h o r m o n i
94/230
Adenilat ciclaza
8/9/2019 h o r m o n i
95/230
Adenilat ciclaza
enzim membranar, activat de Gs i inhibat de Gi
catalizeaz formareaAMPc din ATP
N
OH2CO
HOHO
P
O
O-
P
O
O
O-
O-
O-
O
O
P N
NN
NH2
ATP
OH2CO
OHO
N N
NN
NH2
P
O-
O
Adenilatciclaza
HR
AMPc
8/9/2019 h o r m o n i
96/230
Mesagerii secunzi
poart informaia transmis de primul mesager
(hormonul):
-modific activitateaunorproteine intracelulare
-intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitiimembranare.
H ti AC t i t i G
8/9/2019 h o r m o n i
97/230
H care activeaz AC sunt, prin proteine Gs:
Glucagonul
adrenalina prin receptori F-adrenergici F1 i F2
ACTH (adrenocorticotrop)
Parathormonul
H care inhib activitatea AC, prin proteine Gi: adrenalina prin receptori E2
F f di t
8/9/2019 h o r m o n i
98/230
Fosfodiesteraza
Se afl n citosol i catalizeaz transformarea AMP
c n AMP.
Este activat de: Ca2+, insulin, prostaglandine, i este
inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi.
OH2CO
OHO
NN
NN
NH2
P
O-
O
AMPc
Fosfodiesteraza
Metilxantine
Insulin
Ca2+-Calmodulin5`-AMP
NO
H2CO
HOHO
P
O
O-
O- N
NN
NH2
AMP
8/9/2019 h o r m o n i
99/230
AMPc
este un nucleotid ciclic, mesagersecund pentruunii
hormoni.
concentraia intracelular a AMPc depinde de: AC i
fosfodie
ste
raz
Activitateareglatoare a AMPc:
-la procariote, controleaz exprimareaunorgene prin
legarea cu o protein reglatoare;-la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex.
protein kinaza A.
P t i ki AMP d d t
8/9/2019 h o r m o n i
100/230
Protein kinaze AMPc dependente
Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :-2 subuniti reglatoare (R);-2 subuniti catalitice (C).
Tetramerul R2C2 este inactiv.
subunitile R din tetramerul inactiv, leag cte dou
molecule de AMPc
Protein kinazaactiv, activeaz prin fosforilare o
protein celular specific.
8/9/2019 h o r m o n i
101/230
Particularitatea rspunsului celular depinde de:
natura proteinelor substrat pentru protein kinaze i
de modul n care fosforilarea afecteaz funcia
proteinei.
8/9/2019 h o r m o n i
102/230
Fosfoproteinfosfatazele
aduc proteinele fosforilate lastareaanterioar
prezint multiple izoforme
activitatealoreste reglat hormonal intervin n:
procesele de diviziune celular
transcrierea i traducerea genelor
permeabilitateamembranar
Amplificarea semnalului hormonal
8/9/2019 h o r m o n i
103/230
Amplificarea semnalului hormonal
se face n cascad
un singurcomplex H-R activeaz peste 100 de molecule Gs
E pine rin 10-10 M
Ampli icare
Adenilat ciclaz
AMPc 10-6M
kinaz
Enzim activat
Produs
Ampli icare
Ampli icare
Ampli icare
Si t l f f li i C
8/9/2019 h o r m o n i
104/230
Sistemul fosfolipazei C
receptori hormonali, proteine Gp,
fosfo
lip
az
aC
, protein kinazaC
8/9/2019 h o r m o n i
105/230
Fosfolipaza C
8/9/2019 h o r m o n i
106/230
Fosfolipaza C
enzim membranar
catalizeaz hidroliza fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfatului (PIP2)
Produii reaciei de hidroliz sunt:
inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), i
diacilglicerolul (DAG).
8/9/2019 h o r m o n i
107/230
HC
H2C
O
O
CO
CO R1
R2
H2C O P
O
O
OH
OPO3H2
OHOH
OH
OPO3H2
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)
Fosfolipaza CHC
H2C
O
O
CO
CO R1
R2
H2C OH
PO3H2O
OPO3H2
OHOH
OH
OPO3H2
+
(IP3
)( AG)Diacilglicerol
Inozitol 1,4, 5-trisfosfat
IP3
8/9/2019 h o r m o n i
108/230
determin eliberarea Ca2+
din reticulul endoplasmic n citosol
Ca2+ este o entitate chimic permanent
concentraiaCa2+ poate fi modulat numai prin deplasri ntre diverse
compartimente
Ca2+ citosolic pentru o celul de mamifereste de 10-7-10-6 M
Ca2+ extracelulareste 10-3 M
C t i i C 2+ it l t i t i
8/9/2019 h o r m o n i
109/230
Concentraiamic aCa2+n citosol este meninut prin:
pompe de Ca2+
permeabilitatea natural foarte mic amembranelor pentru
cationi
mecanisme care depoziteaz Ca2+n mitocondrii i reticul
endoplasmic (reticulsarcoplasmic n muchi)
Ca2+ acioneaz camesagersecund mpreun cu:
8/9/2019 h o r m o n i
110/230
g p
AMPc
GMPc
DAG sau
IP3
sau independent de acetia
Rolurile reglatoare ale Ca2+
sunt mediate de proteine specificede legare a cationului
C l d li
8/9/2019 h o r m o n i
111/230
Calmodulina
protein format din 148 aa
prezent n toate celulele eucariote n
concentraie mare
nu este limitant pentruun proces dat
poate fixa 4 ioni de Ca2+/ molecul
complexul Ca2+- calmodulin:
8/9/2019 h o r m o n i
112/230
p
-regleaz contraciamuchilornetezi
-activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmic
-regleaz activitateaunorprotein kinaze modulatori ai altorenzime
-interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea
activitii AC, GC, fosfodiesterazelor.
DAG
8/9/2019 h o r m o n i
113/230
DAG
molecul liposolubil, activeaz proteinkinazaC.
DAG este inactivat prin hidroliz. Hormonii care au camesagersecund IP3,
Ca2+, sau DAG sunt:-epinefrina prin receptori E1-adrenergici-gastrina-oxitocina-colecistokinina-hormonul eliberatoral gonadotropinelor.
Protein kinaza C
8/9/2019 h o r m o n i
114/230
Protein kinaza C
enzim membranar cumulte izoforme
unele sunt activate de DAG
altele necesit pe lng DAG i Ca2+
are specificitate pentruresturile de serin i treonin.
Hormoni
8/9/2019 h o r m o n i
115/230
Hormoni
Sistemul guanilat ciclazei Hormoni pancreatici Hormoni suprarenalieni
Sistem l g anilat cicla ei
8/9/2019 h o r m o n i
116/230
Sistemul guanilat ciclazei
guanilat ciclaza
GMPc mesagersecund
protein kin
aze GM
P
c dependente.
8/9/2019 h o r m o n i
117/230
GMPc
8/9/2019 h o r m o n i
118/230
GMPc
GMPc antagonizeaz efectele AMPc. GMPc este mediatorulsemnalelorluminoase n celulele
retiniene cu conuri i bastonae.
hiperpolarizareamembranei cu percepereasenzaiei de
lumin.
Ro o si a+hR
R
(opsina - protein cu 7segmente transmembranare)
TE- TP
Tra s ci
PDEDeschide canale
pentru Na+
Inchide canale
pentru Na+
MPc
MP
(opsin + 11-cis retinal)
8/9/2019 h o r m o n i
119/230
All-trans-retinal (11
-cis-retinal
Opsina
RodopsinahR
impuls nervos
Guanilat ciclaza
8/9/2019 h o r m o n i
120/230
Guanilat ciclaza
prezint cel puin 2 izoforme:
membranar i una
citoplasmatic.
Guanilat ciclaza membranar :
-funcia de receptoralsemnalului extern
-ct i funcia de sistem efectorcare genereaz (GMPc).
Factorul atrial natriuretic (natriopeptin)
8/9/2019 h o r m o n i
121/230
- 28 aala om
-secretat de celulele cardiace atriale-acioneaz:
renal
zona glomerular asuprarenalelorprin:
crete volumulurinar,
crete eliminarea de ,scade secrea de renin i aldosteron.
Na
Guanilat ciclaza citoplasmatic
8/9/2019 h o r m o n i
122/230
Guanilat ciclaza citoplasmatic
sistem efector pentru oxidul de azot(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)
NOS endotelial - EDRF
NOS inductibil macrofage sau hepatocite-stimulare imunologic saureacii inflamatorii
NOS neuronal
.NO
L-Arginin L-Citrulin
NO.
NO-sintaz
8/9/2019 h o r m o n i
123/230
NO acioneaz paracrin asupramultorcelule:
-regleaz presiuneasanguin,-mediatorn citotoxicitate i n neurotransmisie.-n celulele int
-Hemoglobinaare un rol important n transportuloxidului de azot.
NO. Guanilat
ciclaza
GTP
GMPcMediaz relaxareamuschilor netezi
8/9/2019 h o r m o n i
124/230
8/9/2019 h o r m o n i
125/230
Hormoni 3
Hormoni produi de pancreas
Hormoni produi de glandele suprarenale
Hormonii pancreatici
8/9/2019 h o r m o n i
126/230
Pancreasul format din esuturi:
-endocrine-exocrine.
Funcia endocrin
insulele Langerhans (1-2 % din masa total) conin:-celule A (28% din numrul total de celule), care produc isecret glucagon;-celule B (70%) -insulin;
-celule D (5%) - somatostatin;-celule F, polipeptidul pancreatic care regleaz diverse funciiale tractului intestinal.
I li
8/9/2019 h o r m o n i
127/230
Insulina
domin fazaanabolic ametabolismului
exercit aciuni mitogene specifice
factorilorde cretere
Structura i biosinteza
8/9/2019 h o r m o n i
128/230
Structura i biosinteza
2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf:
lanul A - 21 aa i
lanul B - 30 aa.
pre - pro - insulinreticul
endoplasmicpro - insulin
aparat
Golgiinsulin
8/9/2019 h o r m o n i
129/230
Reglarea secreiei
8/9/2019 h o r m o n i
130/230
Factorii care activeaz secreia de insulin:
-creterea glicemiei (glicemia normal este: 80-100mg/dlser).
fructoz, manoz;
aa (Leu, Lyz, Arg), acizii grai, corpii cetonici;
Hormoni candidai: enteroglucagon, GIP (gastricinhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide)
F t i i hib i d i li
8/9/2019 h o r m o n i
131/230
Factori care inhib secreia de insulin
adrenalina i noradrenalina prin receptori de tip E2;
somatostatina produs de celulele D din pancreas, prin
aciune paracrin.
Metabolizare
8/9/2019 h o r m o n i
132/230
Metabolizare
T1/2 este de 3-5 minute.
Insulina este inactivat n ficat prin:
-desfacerealegturilordisulfurice dintre lanuri,
cu participarea G-SH;
-cuajutorul proteazelorspecifice.
Mecanisme de aciune
8/9/2019 h o r m o n i
133/230
Mecanisme de aciune
Nr. Receptori
La nivel membranar
-stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino
dependente (musculari adipos) prin translocarea
transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele
intracelulare la nivelulmembranei (secunde)
52 1010
EEInsulin
Fosfatidil-inozitoli
8/9/2019 h o r m o n i
134/230
FF
P P
IRS-1P P
Grb-2
SOS
PI-3 kinaza
Ras
Raf
(MAPKK)
MEK P
MAPK(ERK)
P
Nucleu
ADN
Promotor
Factori de transcriere(inactivi -defosfo)
Factori de transcriere(activi-fosfo)
Transcrieregene
Fosfatidil-inozitol 3-fosfat
P
Glucoza
Vezicule intracelulare
Glut-4
PDK-1
PKB
GSK-3
Glicogen sintaza(activ)
Protein
fosfataza-1
Glut-4
modific activitatea enzimelor din multe tipuri de
8/9/2019 h o r m o n i
135/230
modific activitatea enzimelor din multe tipuri de
celule (minute pn la ore) prin modificareastrii de
fosforilare a enzimelorexistente:
-proteinfosfataze
-fosfodiesteraze-lipoprotein lipaza-glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3), etc).
iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime
8/9/2019 h o r m o n i
136/230
iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime
(ore pn la zile):
-glucokinaza
-fosfofructokinaza
-piruvat kinaza
prin intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm i n finalsinteza enzimelor.
8/9/2019 h o r m o n i
137/230
Curs 3
Rolurile fiziologice ale insulinei
8/9/2019 h o r m o n i
138/230
Rolurile fiziologice ale insulinei
Hormon-anabolizant
-hipoglicemiant
In absena insulinei ce esuturi utilizeazglucoza pentrua produce energie ?
Darn prezena insulinei ?
numai creierul i eritrocitul
8/9/2019 h o r m o n i
139/230
toate celulele din organism comut pe utilizareaglucozei
Insulina efecte metabolice:-intensific transportul glucozei n celule-intensific glicoliza n scop anabolic-stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi
-inhib gluconeogeneza-stimuleaz lipogeneza n adipos.
n ficat
8/9/2019 h o r m o n i
140/230
favorizeaz indirect influxul de glucoz nhepatocite
activeaz glucokinaza
favorizeaz glicogeneza accelereaz transportulaa i stimuleaz
biosinteza proteic
stimuleaz glicoliza n scop anabolic.
8/9/2019 h o r m o n i
141/230
n muchii scheletici
8/9/2019 h o r m o n i
142/230
n muchii scheletici
stimuleaz sinteza de glicogen stimuleaz sinteza proteic ncetinete degradarea proteinelor.
n esutul adipos
8/9/2019 h o r m o n i
143/230
p
faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat. activeaz lipoprotein-lipaza stimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i
acid F-hidroxibutiric).
inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici aleinsulinei (5mU/ml);
activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleaicelule, la concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.
Insulina acioneaz ca factor de cretere
8/9/2019 h o r m o n i
144/230
stimuleaz proliferareaunortipuri decelule.
Insulina i receptorul insulinic, prezintanalogie structural cu IGF-I i IGF-II(insuline-like growth factors).
Diabetul
8/9/2019 h o r m o n i
145/230
Diabetul insipid-sete i urinare frecvent (urina esteinsipid - nu conine glucoz)
-lipsa H antidiuretic = vasopresin sau-defect alreceptorilorrenali ai acestuihormon.
Diabetul insulino dependent IDDM
8/9/2019 h o r m o n i
146/230
distrugerea celulelorsecretorii din insuleleLangerhans, auto imun.
n IDDM netratat domin starea catabolic-degradarea proteinelor tisulare i-mobilizarearezervelorenergetice.
Lipsa de insulin
8/9/2019 h o r m o n i
147/230
p
secreia de glucagon este crescut.
Stare general de stress
Se activeaz suprarenalele
Acizi grai neesterificai pot ajunge la 3-4
8/9/2019 h o r m o n i
148/230
mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l)
corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20mmoli/l
pH-ulsanguin poate s scad de la valoareanormal 7,4 laaprox. 7,0, situaie cunoscut
sub numele de ceto-acidoz diabetic.
Diabetul insulino independent
8/9/2019 h o r m o n i
149/230
p
se caracterizeaz prin rezisten la insulin.
rezistenala insulin este o caracteristic a
obezitii.
n NIDDM nuse dezvolt cetoacidoza.
NIDDM apare la persoane adulte.
Glucagonul
8/9/2019 h o r m o n i
150/230
secretat de celulele A din insuleleL
angerhans
hormon hiperglicemiant.
Structur, biosintez
8/9/2019 h o r m o n i
151/230
Metabolizare n ficat-T1/2 -5 minute.
Reglarea secreiei.Factorulreglatoreste glucoza
Factori care stimuleaz secreia:-aminoacizi;
-agoniti F-adrenergici
Factori care inhib secreia:-glucoza;-somatostatina, produs de celulele D din pancreas.
pre -pro - gl cagoreticul
endoplasmic pro - gl cago
aparat
Golgi gl cago
8/9/2019 h o r m o n i
152/230
8/9/2019 h o r m o n i
153/230
Rol fiziologic
8/9/2019 h o r m o n i
154/230
Aciune metabolic opus insulinei. n ficat:
-stimuleaz gluconeogeneza
-inhib glicoliza
-activeaz glicogenoliza
-stimuleaz F-oxidareaacizilorgrai i cetogeneza.
-conversia glucozei n acizi grai i sinteza de triglicerideeste diminuat.
n muchi, metabolismul glucidic nu este
8/9/2019 h o r m o n i
155/230
influenat de glucagon.
n esutul adipos
-activeaz
lipoliza, AG eliberai n snge fiind
preluai de ficat i supui F-oxidriimitocondriale.-inhib lipogeneza
Hormoni produi de glandele suprarenale
8/9/2019 h o r m o n i
156/230
Glandele suprarenale (adrenale 6-10g) sunt
alctuite din dou regiuni:
-regiunea cortical (90%) care produce
corticosteroizi i
-regiunea medular (10%) care elaboreaz
catecolamine.
glomerular
8/9/2019 h o r m o n i
157/230
glomerular
reticular
asciculatCortex 80-90 %
Medulara 10-20 %
CatecolamineAndrogeni
CortizolAldosteron
Medulara curol n adaptarea la stres acut este
8/9/2019 h o r m o n i
158/230
component asistemului neuroendocrin format din:
Sistem central ce permite adaptare
psiho-comportamental la stres prin: furie atac
fric fug
- Sistemul periferic (medulara + neuroni simpatici)
asigur adaptarea reaciei metabolice i a circulaiei
cardiovasculare la consumul energetic crescut n stres
8/9/2019 h o r m o n i
159/230
n stress cronic rspunsul cortexului este reacia de
alarm pentrumeninerea glicemiei i a
coninutului n lichide al organismului
Hormonii medulosuprarenalieni
8/9/2019 h o r m o n i
160/230
Medulara de origin nervoas elaboreaz:
-adrenalin;
-noradrenalin;
-dopamin.
Biosintez i structur
8/9/2019 h o r m o n i
161/230
Sintez din:
-Tyrdin degradarea proteinelorendo- sau
exogene
-Tyrobinut prin hidroxilareaPhe (aminoacidesenial).
Transformarea Tyr adrenalin are loc n 4 etape:
8/9/2019 h o r m o n i
162/230
enzimareglatoare Tirozin hidroxilaza(limitanta de vitez)
numa
i n celul
ele c
ro
mafine din
med
ular
are
loctransformarea (etap specific):
Nora re ali Adre ali metil-transferaz
Cortizol
OH CH2 CH COOH
NH2Tirozi
Tetrahidrobiopterin
Dihidrobiopterin
O2
H O1
8/9/2019 h o r m o n i
163/230
DihidrobiopterinH2O
OH CH2 CH COOH
NH2OH Dopa (di idroxife ilala i )
2CO2
Piridoxal os at
OH CH2 CH2 NH2
OH Dopami
Ascorbat
Dehidroascorbat
Cu2+O2
H2O3
OH CH CH2 NH2
OHOH
Noradre ali
OH CH CH2 NH
OHOH CH3
Adre ali
eniletanolamin-N-metiltrans eraz
(PNMT)
Reglarea secreiei
8/9/2019 h o r m o n i
164/230
Noradrenalina Adrenalina ATP-Mg2+
Ca2+
cromogranina sunt depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene(cromafine sau feocromocite).
Se elibereaz n snge lastimularea nervoas a
medularei, dependent de influxulCa2+
Metabolizarea catecolaminelor
8/9/2019 h o r m o n i
165/230
T1/2 este de 10-30 minute.
Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) cu participarea
enzimelor:
catecol-O-metil transferaz (COMT);
monoaminoxidaz (MAO)
CHHO
HO
CH2
OH NH2
CHHO
HO
CH2
OH NH CH3
Nora re ali a re ali aMAO
8/9/2019 h o r m o n i
166/230
CHHO
H3CO
CH2
OH NH2
CHHO
H3CO
CH2
OH NH CH3
COMT COMT
HC
OH
OH
COOH
OH
Metil- ora re ali a Metil-a re ali a
( or eta efri a) ( eta efri a)
HC
OH
OCH3
COOH
OH
COMT
Aci 3- etoxi-4- i roxi- a elic
aci a il- a elic ( MA)
MAOMAO
Eliminrile rinare de catecolamine i catabolii ai
8/9/2019 h o r m o n i
167/230
Eliminrile urinare de catecolamine i catabolii ai
acestora cresc n feocromocitoame (tumori
benigne ale medularei)-stare nervoas
-palpitaii
-hipertensiune-hiperglicemie
Mecanism de aciune
Acioneaz prin:
8/9/2019 h o r m o n i
168/230
Acioneaz prin:
receptoriiF
1 m
iocar
d i esu
tadipo
s receptorii F2 n muchii, intestin, rinichi, bronhiole, vase
cuplai cu AC prin intermediul proteinelorGs, AMPc
receptorii E2 muchi, intestin, celule Fpancreatice
cuplai cu AC , proteine Gi, determin AMPc.
receptorii E1 tractul genito-urinar
cuplai cu fosfolipazaC, proteine Gp determin calcifierea citosoluluiprin eliberareaCa2+ din reticulul endoplasmic, mediat de IP3.
Roluri fiziologice
8/9/2019 h o r m o n i
169/230
Implicaii metabolice:
inhib secreia de insulin
reduce consumul de glucoz sanguin de ctreesuturile periferice
Efecte metabolice
8/9/2019 h o r m o n i
170/230
activarea glicogenolizei la nivelmuscularglucozo-6-Pacid lactic
activarea glicogenolizei i gluconeogenezeihepatice; inhibare glicoliz
activarealipolizei la nivelul esutului adipos
Efecte asupra circulaiei mediate
dil t i ( i t i F2 ) l i l l hil
8/9/2019 h o r m o n i
171/230
vasodilataie (prin receptori F2 ) la nivelulmuchilor,miocardului, creierului, bronhiilorasigurnd o bunirigare aacestororgane;
vasoconstricie periferic (prin receptori E1),determinnd pompareasngelui stagnat la periferiectre miocard, creier, muchi scheletici;
stimulare cardiac (prin receptori F1), determinndcreterea vitezei i a forei de contracie a inimii.
Hormonii corticosuprarenalieni
Din colestan (C27) se formea
8/9/2019 h o r m o n i
172/230
Din colestan (C27) se formeaz:
gonan (C17)estran (C18)
androstan (C19)
pregnan (C21)
de la care deriv hormonii steroizi.
Patru grupe:
glucocorticoizi (cortizol i corticosteron);
mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron);androgeni suprarenalieni i androgeni testiculari(androstendion,testosteron);
estrogeni (estradiol i estron) i gestageni (progesteron)
Etapa iniial n biosintezasteroizilor:
8/9/2019 h o r m o n i
173/230
colesterol pregnenolon(n toate organele productoare de steroizi )
transformarea pregnenolonei este:
funcie de gland
iar n suprarenale
de zona cortical asuprarenalei.
Structur i biosintez
8/9/2019 h o r m o n i
174/230
Precursorulsteroiziloreste colesterolul:
sintetizat n gland din acetil-CoA;
captat din LDL (F-lipoproteine);
din rezervele de acil-colesterolale glandei
Transfomarea colesterol pregnenolon
8/9/2019 h o r m o n i
175/230
are loc intramitocondrial este etapa comun n sinteza steroizilor.
auloc:
- hidroxilri laC22
i laC20
- scindarealegturii C20 C22 subaciunea desmolazei cu eliberarea
aldehidei izocaproice (C6)
etapa este reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.
8/9/2019 h o r m o n i
176/230
Controlul prin ACTH presupune:
-creterea captrii LDL
-eliberarea colesterolului din esteri
-activearea conversiei
colesterol pregnenolon
CH3
CH3CH3
CH3 CH3
OH
Colesterol
+
8/9/2019 h o r m o n i
177/230
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
NA PH + H+
+ O2
NA P+
20 22
20 -E - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol
NA PH + H+ + O2
NA P+
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
OH
2220
20-E- 22 - Dihidroxicolesterol
Colesterol des olaza
CH3
CH3
O
CH3
OH Pregnenolon
+
CHO
CH3 CH3
Aldehida izocaproic
ACTH
Transformarea pregnenolonei n funciede zona suprarenalelor
8/9/2019 h o r m o n i
178/230
Cortexul :
zona glomerular este lipsit de 17 E-hidroxilaz
(necesar n sinteza de cortizol);
zona intern nu posed 18-hidroxi-dehidrogenaz
(necesar sintezei de aldosteron).
Liniamineralocorticoid
Liniaglucocorticoid
Liniaandrogenilor
C
CH3
O C
CH3
O
OH
O
17-E-Hidroxilaza
8/9/2019 h o r m o n i
179/230
OH
(5-Pregnenolon
OHOH
17-Hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron
3F-ol dehidrogenazaC
CH3
O
O
C
CH3
O
O
OH
O
O
3F-ol dehidrogenaza 3F-ol dehidrogenaza
17E-hidroxilaza
Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron
21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC
CH2
O
O
OH
C
CH2
O
O
OH
OH
11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol
11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza
C
CH2
O
O
OH
OH
C
CH2
O
O
OH
OHOH
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza
C
CH2
O
O
CH
OH
OH
O
Aldosteron
Li iami eralocorticoid
Li iagl cocorticoid
Li iaa droge ilor
8/9/2019 h o r m o n i
180/230
C
CH3
O
O
O
O
Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron
21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC
CH2
O
O
OH
C
CH2
O
O
OH
OH
11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol
11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza
C
CH2
O
O
OH
OH
C
CH2
O
O
OH
OHOH
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza
dehidrogenaza
C
CH2
O
O
CH
OH
OH
O
Aldosteron
Hormoni
8/9/2019 h o r m o n i
181/230
Cortizol Aldosteron H sexuali masculini i feminini
Cortizolul
8/9/2019 h o r m o n i
182/230
este esenial pentru via.
circul n snge
- legat nespecific de albumine- legat specific de transcortin sau
CBP(cortisol-binding protein).
Reglarea secreiei
8/9/2019 h o r m o n i
183/230
prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar.
variaie diurn (ritm circadian), nivelulmaxim
fiind atins n perioada de trezire din somn,nivelulminim fiind atinsseara
factorii de stress mediaz pe ci nervoase
eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleazsecreia de cortisol.
Stress si alte sem ale
Sistemul nervos central
8/9/2019 h o r m o n i
184/230
Hipotalamus
Hipo iza anterioar
Glanda hormonal tint
Hormo i
Hormo de eli erare
Tropi e ipofizare
Metabolizarea
T pentru cortisol este de 1 5 2 ore
8/9/2019 h o r m o n i
185/230
T1/2 pentru cortisol este de 1,5 - 2 ore
Metabolizarea:
-hidrogenarea dublei legturi de laC4 i a gruprii
cetonice de laC3
-conjugarea cuacid glucuronic i eliminarea produilor
de conjugare prin urin
Mecanism de aciune
8/9/2019 h o r m o n i
186/230
receptori intracelulari.
Cortisolul:
represeaz sintezainterleukinei-1 care accentueazprocesele inflamatorii
stimuleaz sintezalipocortinei care inhib generareaeicosanoizilorproinflamatori.
Este antiinflamator mai puternic dectaspirina
8/9/2019 h o r m o n i
187/230
Fos olipide membranare
Acid arahidonic
Leucotriene Prostaglandine
Lipooxigenaza iclooxigenaza
Fosfolipaza A2
Aspiri
Lipocortina
Cortizol
Efectele metabolice ale cortisolului.
8/9/2019 h o r m o n i
188/230
este hiperglicemiant
aciunile metabolice ale lui sunt antagonice
cuale insulinei.
protejaz organismul de stressulacut i
cronic.
Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor
8/9/2019 h o r m o n i
189/230
periferice
Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului,
Este imunosupresor.
Aldosteronul
8/9/2019 h o r m o n i
190/230
Mineralocorticoid
sintetizat de zona glomerular asuprarenalei
controlulsintezei realizat de-angiotensin II-concentraiaseric a potasiului-ACTH.
circul n snge libersaulegat de serumalbumine
Reglarea secreiei
8/9/2019 h o r m o n i
191/230
Sistemul renin-angiotensin
are rol n reglarea presiunii arteriale.
Renina:
- enzim proteolitic sintetizat de celulele renale
Angiotensinogenul
(E-globulin sintetizat de ficat i secretat n snge) este transformat
n angiotensine, de proteaze specifice: renina, enzima de conversie io aminopeptidaz.
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-COOH
ReninAngiotensinogen
8/9/2019 h o r m o n i
192/230
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
Enzima e onversieAngiotensinI
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
AngiotensinII
Aminopeptidaz
H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
AngiotensinIIIAngiotensinaze
Produsidedegradare
Scade v manguin
Creste volumulsanguin
Reabsorbtie
8/9/2019 h o r m o n i
193/230
Aparat juxtaglomerular
E iberarederenin
Angiotensinogen
AngiotensinI
AngiotensinII
E
nzimadeonversie
Secretie
aldosteron
Reabsorbtie
renaldeNa+Eliminare
renalde +
ACTH
Hipokalemie
Captopril
Enzima de conversie
8/9/2019 h o r m o n i
194/230
glicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale i plasm inhibat competitiv de captopril
inhib bradikinina contracarnd aciunea vasodilatatoare aacesteia.
Bradikinina prin NO produce relaxareamuchilornetezi.
aldosteronul determin retenie de sodiu i secundar creterea
volumului i a presiunii sngelui.
Angiotensina II
8/9/2019 h o r m o n i
195/230
stimuleaz producerea de aldosteron
inhib secreia de renin
Rolurile aldosteronului.
8/9/2019 h o r m o n i
196/230
Aldosteronul regleaz metabolismul apei ielectroliilorRenal determin: reabsorbia Na+ i retenia osmotic de ap; eliminarearenal a H+, K+, NH4+.
Aldosteronul regleaz transportul electroliilor princelulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelorsalivare i sudoripare.
Hormonul natriuretic atrial inhib secreia dealdosteron.
8/9/2019 h o r m o n i
197/230
Cursul 4
8/9/2019 h o r m o n i
198/230
H sexuali
H tiroidieni
Metabolism energetic
energialiber de reacie
compui macroergici
Hormonii sexuali
Hormonii sexuali masculini (androgeni):
8/9/2019 h o r m o n i
199/230
Hormonii sexuali masculini (androgeni):
sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), dintesticul:
testosterona i
dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int dintestosterona circulant);
sintetizai de cortexulsuprarenalei:dehidroepiandrosteronaandrostendiona (care n testicul este intermediarn sinteza
testosteronei).
Biosinteza
8/9/2019 h o r m o n i
200/230
-etapele specifice ncep de la derivaii
17-hidroxilai ai progesteronei i pregnenolonei
-la om caleamajor trece prin progesteron.
Colesterol Pregnenolon
17-E-hidroxipregnenolon
Progesteron
17-E-hidroxiprogesteron
8/9/2019 h o r m o n i
201/230
Dehidroepiandrosteron Androstendion
Testosteron
O
OH(-Andronstendiol
O
OH
H
NADPH H
NADP
Dihidrotestosteron
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
Colesterol
NA PH + H+
+ O2
8/9/2019 h o r m o n i
202/230
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
NA P+
20 22
20 -E - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol
NA PH + H+
+ O2
NA P+
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
OH
2220
20-E- 22 - Dihidroxicolesterol
Colesterol des olaza
CH3
CH3
O
CH3
OH Pregnenolon
+
CHO
CH3 CH3
Aldehida izocaproic
ACTH
Liniamineralocorticoid
Liniaglucocorticoid
Liniaandrogenilor
C
CH3
O
OH
5
C
CH3
O
OH
OH
OH
O
17-E-Hidroxilaza
D hid i d t
8/9/2019 h o r m o n i
203/230
(5-Pregnenolon 17-Hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron
3F-ol dehidrogenazaC
CH3
O
O
C
CH3
O
O
OH
O
O
3F-ol dehidrogenaza 3F-ol dehidrogenaza
17E-hidroxilaza
Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron
21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC
CH2
O
O
OH
C
CH2
O
O
OH
OH
11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol
11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza
C
CH2
O
O
OH
OH
C
CH2
O
O
OH
OHOH
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza
C
CH2
O
O
CH
OH
OH
O
Aldosteron
Secreie i transport.
-se elibereaz direct n snge
8/9/2019 h o r m o n i
204/230
-testosterona este transportat n snge de sex hormon-binding globulincare are afinitate mic pentru estrogeni.
Metabolism. Principalii metabolii ai testosteronei sunt: androsterona i
etiocolanolona (17-cetosteroid).
Cataboliii se elimin prin urin casulfo- sau glucuronoconjugai.
O O
8/9/2019 h o r m o n i
205/230
Androsteron Etiocolanolon
OHH
OHH
Reglarea secreiei testosteronei
8/9/2019 h o r m o n i
206/230
Reglarea pe axul hipotalamo -hipofizar.Hipotalamusul prin Gn RH stimuleaz eliberareagonadotropinelor hipofizare: LH i FSH
-LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale;
-FSH controleaz spermatogeneza.
Prin feed back negativ.
Testosterona circulant n concentraie mare inhib secreia
8/9/2019 h o r m o n i
207/230
LH, FSH i Gn RH.
Aciunea androgenilor.
Androgenii aurol n:
-dezvoltarea i meninerea caracterelorsexuale masculine
primare i secundare.
-aurol anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea
esutului osos i muscular, la pubertate.
Hormonii sexuali feminini
8/9/2019 h o r m o n i
208/230
estrogeni: estradiol, estriol, estron;
gestageni: progesteron
Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni i
8/9/2019 h o r m o n i
209/230
n cantiti mai mici n Adrenale Testicul Ficat Piele
Structur i biosintez. Precursorii estrogenilorsunt:
testosterona i androstendiona
Reaciile specifice pentru obinereaestrogenilor
8/9/2019 h o r m o n i
210/230
hidroxilareaoxidarea
eliminareaC19 n form de aldehid formic
aromatizarea nucleului A
testo
ste
ron
17F-
estra
diolce
lma
ia
ctiv estrogen
androstendion estrona
Colesterol Pregnenolon
17-E-hidroxipregnenolon
D hid i d
Progesteron
17-E-hidroxiprogesteron
A d di
O
8/9/2019 h o r m o n i
211/230
Dehidroepiandrosteron Androstendion
Testosteron
HO
OH
Aromataz
17-F-Estradiol
HO
O
Estron
Aromataz
16-E- idroxilaz
HO
OH
OH
Estriol
O
8/9/2019 h o r m o n i
212/230
-degradarea estrogenilorse face n ficat
-catabolitul principal este estriolul care se
elimin cubila n intestin, sub form de sulfosau glucurono conjugat.
Aciuni biologice.
8/9/2019 h o r m o n i
213/230
Estrogenii aurol n:-dezvoltarea i meninerea caracterelorsexuale primare i secundare;
-favorizeaz dezvoltarea primelorstadii aleciclului ovarian;
-stimuleaz sinteza de proteine necesaremuchiului uterin.
Reglarea secreiei-prin intermediul RH-Gn-LH stimuleaz secreia de estrogeni i
8/9/2019 h o r m o n i
214/230
progesteron de ctre ovari controleaz ciclulovarian.-FSH stimuleaz secreia de estrogeni i
dezvoltarea foliculilorovarieni.
Reglarea prin feed back negativ.
Concentraiile mari de estradiol n snge inhibsecreia de LH i FSH.
Progesterona este secretat de corpulluteal,
C
CH3
O
8/9/2019 h o r m o n i
215/230
placent, corticosuprarenal, testicul
circul n snge legat de aceiaiprotein care fixeaz i cortisolul.
n ficat, se transform n pregnandiolcare este eliminat pe cale renal subform de glucuronoconjugat.
intervine n meninerea gestaiei i ndezvoltarea glandelormamare.
C O
O
8/9/2019 h o r m o n i
216/230
Hormonii tiroidieni
8/9/2019 h o r m o n i
217/230
Hormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului
ipotetic, tironin, derivat de la tirozin.
OOH CH2 CH
NH2
COOH1
23
4
5 6
1`
2`3`
4`
5` 6`
Tironina
OOH CH2 CH
NH2
COOH
I I
I
OOH CH2 CH
NH2
COOH
I
I
I
I
3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironin (Tiroxin) T4
3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)
OOH CH2 CH
NH2
COOH
I
I
I
3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T3) (rT
3)
Biosinteza
8/9/2019 h o r m o n i
218/230
Unde are loc sinteza ? n celulele tiroidiene i
la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid
Ce este coloidul ?
o soluie omogen de tireoglobulin
etape:-
8/9/2019 h o r m o n i
219/230
Iodul din plasm, (I ) poate fi:-exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat;-endogen, rezultat din catabolismul hormonilortiroidieni
Captarea iodului n tiroid
-prin difuzie simpl
-prin transport activ, dependent de ATP (pompa deiod),
Oxidarea I- I+ (agent electrofil) de ctre H2O2 format intracelularsubaciunea NADPH oxidazei
(localizat pe suprafaaapical a celulelortiroidiene)
8/9/2019 h o r m o n i
220/230
Iodurarea resturilorTyr din tireoglobulin glicoprotein cu:
8-10 % glucide i peste 100 resturi tirozil pe molecul.
Tireoglobulina este iodurat (de tireoperoxidaz) monoiodotirozin (MIT) i diiodotirozin (DIT).
NADPH H O2
NADP H2O
2
tireoperoxidaz
2 I- H2O2 2 H 2 I 2 H2O
NH NH I
8/9/2019 h o r m o n i
221/230
CO
CH CH2 OH
CO
NH
CH CH2 OH
Tireoglobuli
+ I+CO
CH CH2 OH
CO
NH
CH CH2 OH
I
I
Tireoglobuli iodurat
( IT)
(DIT)
Cuplarea MIT cu DIT ;
DIT cu DIT
8/9/2019 h o r m o n i
222/230
cu formarea de T3 i T4 ca pri componente ale tireoglobulinei
Endocitoza tireoglobulinei din coloid n celule, eliberarea de T3 i T4 prin
hidroliza tireoglobulinei i secreiaacestora n snge.
Eliberare: T3
,T4
, MIT, DIT i diveri aminoacizi care intr n fondul
metabolic celular.
Tiroidasecret n principal T4 i mai puin T3.
T3 din snge provine i din deiodurarea periferic a T4.
T3 este de cteva ori mai activ biologic dect T4.
CO
NH
CH CH2 OH
I
( IT) CO
NH
CH CH3
8/9/2019 h o r m o n i
223/230
CO
NH
CH CH2 OH
I
I (DIT)
CO
NH
CH CH2 OH
I
I
CO
NH
CH CH2 OH
I
I (DIT)
CO
NH
CH CH2 O
I
OH
I
I
CO
NH
CH CH3
CO
NH
CH CH2 O
I
I
OH
I
I
T3
T4
(DIT)
Transportul HT:
8/9/2019 h o r m o n i
224/230
TBG (thyroxine binding globulin), cuafinitate mare pentru T4.Sintezaacestei proteine este stimulat de estrogeni i micorat deandrogeni i glucocorticoizi.
TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4
Serumalbumina
Metabolismul hormonilor tiroidieni
T1/2:
8/9/2019 h o r m o n i
225/230
6-7 zile pentru T4 1,5 zi le pentru T3
Deiodurarean esuturile periferice: ficat, rinichi, muchi.
Prin monodeiodurare:- 5-deioduraza transform 30-40% din T4 T3 biologic activ
- 5`-deioduraza transform 40% din T4 rT3 biologic inactiv
-T3 i rT3 sunt deiodurai la diiodotironine i monoiodotironineinactive.
Conjugarea cu acidul glucuronic sausulfuric i eliminarea prin bil a produilorde
8/9/2019 h o r m o n i
226/230
conjugare
Transaminare i decarboxilare oxidativ alui T4i T3 cu formarea cataboliilorsolubili,excretabili prin urin.
Roluri fiziologice
8/9/2019 h o r m o n i
227/230
La concentraii normale sau mici manifestefecte anabolizante. stimuleaz sinteza hormonului de cretere. controleaz metabolismul oxidativ.
stimuleaz oxigenarea esuturilor. crete sinteza Na+/K+-ATPazei (pomp
consumatoare de ATP), prin aciune la nivelnuclear.
Auroluri eseniale n dezvoltarea fetal ipostnatal.
8/9/2019 h o r m o n i
228/230
La concentraii mari manifest efectecatabolizante.-crete vitezametabolismului bazal;
-micoreaz rezervele energetice glucidicei lipidice;-catabolismul proteic se intensific.
-nivelul colesterolului scade nhipertiroidism.
Reglarea secreiei Inhibiia prin feed-back pe axul hipotalamo hipofizar a eliberrii
HT
8/9/2019 h o r m o n i
229/230
particip numai T3, prezent caatare n snge sau format prin
deiodurarea T4.
Somatostatina (antihormonul de cretere) inhib secreia de
TSH.
secreia de somatostatin este stimulat de concentraiile mari de T3.
Reglarea prin transformarea T4n T3 activ biologic i rT3 inactiv
biologic.
conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie pentrua diminuaarderile
i consumul de materiale energogene.
Stress si alte semnale
Sistemul nervos central
8/9/2019 h o r m o n i
230/230
Hipotalamus
Hipo iza anterioar
Hormonde eliberare
Tropine ipofizare