Upload
vuongxuyen
View
242
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
AC
TA R
HE
UM
ATO
LOG
ICA
BE
LGR
AD
EN
SIA
Go
diš
te 3
8
•
Sap
lem
en
t 2
•
2
00
8
(1-6
0)
korica Seplement.qxp 18-Sep-08 14:52 Page 1
korica Seplement.qxp 18-Sep-08 14:52 Page 2
A C T ARHEUMATOLOGICABELGRADENSIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Godište 38 * Saplement 2 * 2008UDK 616-002.77 YU ISSN 0351-7217
ACTA RHEUMATOLOGICA BELGRADENSIA
Vlasnik i izdavač časopisa Institut za reumatologiju, Beograd
GLAVNI I ODGOVORNI UREDNIKProf. dr Nemanja Damjanov
POMOČNICI GLAVNOG I ODGOVORNOG UREDNIKAass. dr Goran Radunović
mr sci. dr Slavica Prodanovićmr sci. dr Predrag Ostojić
Tehnički urednikGordana Ristanović
UREĐIVAČKI ODBORprim. dr M. Budimir (Beograd), prof. dr B. Bobić (Novi Sad), NS. dr sci S. Branković (Beograd),
ass dr M. Šefik-Bukilica (Beograd), prof. dr H. Vlajinac (Beograd), doc. dr N. Vujasinović-Stupar (Beograd), prof. dr M. Dimitrijević (Beograd), prof. dr A. Dimić (Niška Banja), prof. dr M. Drezgić
(Beograd), NS prim. dr sci. Đ. Kerimović - Morina (Beograd), NS prim. dr Vladimir Mirčetić, prof. dr V. Mladenović (Beograd), prof. dr M. Mostarica (Beograd), prof. dr R. Petrović (Beograd),
prof. dr N. Pilipović, (Beograd), prof. dr M. Popović (Beograd), doc. dr M. Radak - Perović (Beograd), prim. dr M. Roganović (Beograd), prof. dr A. Stanković (Niška Banja),
prof. dr R. Stojanović (Beograd)
ADRESA UREDNIŠTVA
Acta rheumatologica Belgradensia,Institut za reumatologiju
Resavska 69, Beograd, 11.000
U finansiranju časopisa učestvuje ROCHE d.o.o.
SADRŽAJ
Nada Vujasinović-Stupar ETIOLOGIJA I PATOGENEZA REUMATOIDNOG ARTRITISA .............................................................................5
Nada PilipovićREUMATOIDNI ARTRITIS - KLINIČKA SLIKA ...................................................................................................... 10
Dušan Stefano vić, Gorica Ristić, Branislava GlišićRANO OTKRIVANJE REUMATOIDNOG ARTRITISA .......................................................................................... 18
Aleksandar DimićDIJAGNOZA REUMATOIDNOG ATRITISA .......................................................................................................... 24
Goran RadunovićPRAĆENJE AKTIVNOSTI REUMATOIDNOG ARTRITISA .................................................................................. 30
Slobodan BrankovićPRAĆENJE KVALITETA ŽIVOTA BOLESNIKA SA REUMATOIDNIM ARTRITISOM ................................... 36
Nemanja Damjanov, Katarina Simić PašalićLEČENJE REUMATOIDNOG ARTRITISA ............................................................................................................... 40
Roksanda StojanovićREGISTRI BOLESNIKA SA REUMATOIDNIM ARTRITISOM. Značaj nacionalnog registra za reumatoidni arthritis (NARRAS) ............................................................ 46
Mirjana Lapčević O UDRUŽENJU OBOLELIH OD REUMATSKIH BOLESTI SRBIJE ................................................................... 54
CONTENS
Nada StuparETHYOLOGY END PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS ................................................................9
Nada PilipovićRHEUMATOID ARTHRITIS – THE CLINICAL PICTURE ..................................................................................... 17
Dušan Stefanović, Gorica Ristić, Branislava GlišićEARLY DIAGNOSIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS .......................................................................................... 23
Aleksandar DimićDIAGNOSIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS ........................................................................................................ 29
Goran RadunovićMONITORING OF DISEASE ACTIVITY IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS .......................... 35
Slobodan BrankovićASSESSMENT QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS .................................... 39
Nemanja Damjanov, Katarina Simić Pašalić TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS ....................................................................................................... 45
Roksanda StojanovićREGISTRIES OF RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTSImportance of national registry for rheumatoid arthritis (NARRAS) ...................................................... 53
5
In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad
ETI O LO GI JA I PA TO GE NE ZA RE U MA TO ID NOG AR TRI TI SA
NADAVUJASINOVIĆ-STUPAR
KRATAKSADRŽAJ:Početakirazvojreumatoidnogartritisa(RA)imajujakugenetskuosnovu.Genetskapredispozicijauključujenesamohumaneleukocitneantigene(HLA)DRB1,DR4negoinekedrugegenetskemarkere.UosobasagenetskompredispozicijomzaRA,odgovarajućistimulusispoljašnjesredinepočinjuserijućelijskihimolekulskihdogađajaaktiviranjemCD4+Tćelijakojesuglavnidirigentćelijskiuslovljenogimunskogodgovora.UovomradusenavodedokaziokritičnojulozifunkcijeBlimfocitauRA,kaoinovipodacikojiupućujudajeurođeniimunskisistem(putemaktivacijetakozvanihTolllikereceptora)uključenuzglobnupatofiziologijuRA.SvejevišedokazadaaktivisanisinovijskifibroblastiigrajuznačajnuuloguupatofiziologijiRA.Klasičniputinflamacijekojijeuslovljencitokinimanijejedinirelevantnimehanizambolesti,većuranojfazipostojepromeneusinovijinezavisneodcitokina.Ovepromenesejavljajuprekliničkihmanifestacijaiprecitokinimauzrokovanogsinovitisa. Ključnereči:reumatoidniartritis,genetskapredispozicija,patogeneza
ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):59
Reumatoidniartritis(RA)jejednaodnajčešćihsistemskih(organnespecifičnih)autoimunskihbolesti. Ovo kompleksno sistemsko oboljenjeneizbežno dovodi do progresivne destrukcijezglobnihiokolozglobnihstruktura.(1,2).Ipak,patofiziološkimehanizmi su nedovoljno razu-mljivi,aetiologijabolestijedodanasnepoznata(1).Međutim,tvrdnjakojunalazimoubrojnimradovima iudžbenicimada je«patofiziologijaRAkompletnonepoznata»jezastarelaizahte-vadabudezamenjenadetaljnompatofiziologi-jomkojazavisiodstadijumabolesti(2).
Genetskoučešćeuetiologijiipatogenezireumatoidnogartritisa
UkompleksnojetiologijiRAučestvujugenet-ski,hormonskiiimunološkifaktori,uzfaktorespoljašnjesredine.Prvojeopisanaulogagenahumanih leukocitnih antigena (HLA), a kaogenotip sa rizikom za razvoj RA su označeniHLA-DRB1, -DR4,HLAklase II iHLA-DQ,dok suHLA-DR2, -DR3, -DR5označeni kaozaštitnigenotip(3).Uskagenetskapovezanost
RAiHLA-DRgenajepreciznoobjašnjenaana-lizomepitopatrećeghipervarijabilnogregionaDRβ lanca. Naime, u multiplim -DR genimasapredispozicijomzaRA jenađena istovetnastrukturaovogepitopasaistimrasporedomod70-74 aminokiseline (glutamin-leucin-arginin-alanin-alanin).Natajnačinseformiraspecifič-nikalupkojiodređujevrstuspecifičnogantige-nakojićesevezatiiprezentovatiCD4+Tćeli-jama.Ovajepitopuslovljavaitežinuoboljenja,pojavu vanzglobnih manifestacija i erozivnebolesti, što je sve povećano kod homozigota(4).Ipak,samo30%genetskogučešćauRAjevezano saHLAgenima (3).Danas se ispitujudrugigenivanHLAsistema,kojiuslovljavajupreosetljivostzarazvojRA.Kaodrugimogućigenetski faktor rizika se navodi polimorfizamFc-γreceptora(vezujuimunskekomplekse)ko-jijeukorelacijisanivoomfaktoratumorskene-krozealfa(TNF-α).NađenojedaseantiCCP+reumatoidniartritis(antitelanaciklične-citruli-sanepeptide)imunogenetskirazličitoispoljavauodnosunaantiCCPnegativnioblikoboljenjaidaječešćepovezansaepitopomHLA-DRB1gena(3). Uosobasajasnomgenetskompredi-
ETIOLOGIJAIPATOGENEZAREUMATOIDNOGARTRITISA
6
spozicijomstimulusispoljašnjesredine,napri-merizloženostinfekcijiiličakpušenje,pokrećuseriju ćelijskih imolekulskih događanja, kojeverovatnopočinjuCD4+Tćelije(5).
Klasičankonceptpatogenezereumatoidnogartritisa
Jedina do danas poznata funkcija molekulaHLAklaseIIjepreradaiprezentovanjeantige-nihpeptidaCD4+Tćelijama,kojesucentralnećelijećelijskiuslovljenogimunskogodgovora.Artritogeni antigen jošnijeotkriven,mada suidentifikovanibrojnimogućiendogeniantigeni,kaoštosucitrulisaniproteini,humanihrskavič-niglikoprotein39,vezujućiproteinteškihlana-ca.CD4+Tćelijestimulišumonocite,makrofa-geisinovijskefibroblastedaprodukujuključnecitokineIL-1,IL-6iTNF-αkojiupravljajuin-flamacijomutokuRA(klasičniputinflamaci-jekoji jezavistanodcitokina)(6).OsimovogaktivisaneCD4+TćelijestimulišuBćelijenaprodukcijuRFiekspresujuosteoprotegerinli-gandakojistimulišuosteoklastogenezu.Inflamacijski proces je obično pomno reguli-sanmedijatorima koji počinju i održavaju in-flamacijuimedijatorimakojiprekidajuprocesinflamacije.Međutim,u stanjimahronične in-flamacijedisbalansove2vrstemedijatoračiniproces inflamacijenekontrolisanimštodovodido oštećenja tkiva. Pokušaji razvoja efikasni-jegvidalečenjaRAbazirannasaznanjimaulo-ge inflamacijskihmedijatora je počeo da dajerezultate. Lečenje etanerceptom, rastvorljivimfuzionimproteinomza tip IITNF-αreceptoraiinfliksimabom,himeričnim(humanomišjim)monoklonskimantitelomprotivTNF-αsuodo-brenezalečenjereumatoidnogartritisa(6).IL-6jeplejotropnicitokinsaširokimspektrombiološkihaktivnostiu imunskojregulaciji,he-matopoezi, inflamaciji i onkogenezi (7).Ovajcitokinjesnažanstimulatorreakcijeakutnefa-ze,alitakođeutičenacelularniimunskiodgo-vor,uključujućizavršnufazuBćelijskediferen-cijacijeisekrecijuimunoglobulinaiaktivacijuTćelija.Danassesmatraglavnimfaktoromkojiuslovljavapreokretakutne(korisne)uhroničnu
(destruktivnu) inflamaciju promenom prirodeleukocitneinfiltracije(odpolimorfonuklearnihleukocitakamonocito/makrofagnojinfiltraciji)(8).Baziranonaovimsaznanjimazapotrebele-čenjaRAsintetisanojehumanizovanoantitelo(tocilizumab)usmerenoprotiv IL-6R,čimeseblokirasignalIL-6(7).InhibicijomIL-6signa-lamolekulomtocilizumabamogusepreveniratiilismanjitinekeodkomplikacijatipičnihzare-umatskebolesti(9).Analizombrojnihpublikacija raznih istraživa-njaizoveoblasti,objavljenihposlednjihgodi-na,odnaročitoginteresazarazumevanjepato-genezeRAseizdvajaju2fundamentalnakon-cepta.
Prvo, spoznato jedapatogenezuRAkarakte-riše zajednička akcija različitih ćelijskih tipo-va,kojepovezujuvisokospecifičnimehanizmikomunikacije, što kreira veliku varijabilnostsimptoma i znakova karakterističnih za RA.Baziranonaovimsaznanjima,inicijalnapodelanaaktivneigračeipasivneresponderejezame-njenačinjenicomdajenekolikoćelijskihtipovaaktivnouključenoupatogenezubolesti(10).Usvetlunovihsaznanjasvevećapažnjaseposve-ćujeznačajuBćelijauautoimunskimprocesi-maučešćemuformiranjuimunskihkompleksa,antigenojprezentaciji,aktivacijiTćelija,sekre-cijicitokinaiprodukcijiautoantitela-glavnihefektornihmolekulahumorskogimunskogod-govora(5,11).SaznanjaokrucijalnojfunkcijiBćelijauprodukcijiautoantitela(RFianti-CCPantitela),jeomogućilosagledavanjepotencijal-nihciljnihautoantigenauzglobuobolelih,kaoštosuFcregionIgGicitrulisaniproteini(fila-grin,fibrin,fibrinogen)(5).Malojenovihpo-datakaouloziRF,alirapidnorastusaznanjaomogućojulozianti-CCPantitelausmerenihkaproteinimakojisadržecitrulin.Anti-CCPanti-telamogubitiprisutnakodpreko70%bolesni-kasaRA,akodmanjeod5%zdravihosoba.OvosudodanasnajspecifičnijaantitelauRA,aepidemiološkeilongitudinalnestudijepokazu-judasemogujavitigodinamaprerazvojaRA,tedaimajuuloguupredviđanjupojavebolesti(5).UspešnostlečenjaRAposlednjihgodinajeznačajnopoboljšanasmanjenjembrojaB lim-
NADAVUJASINOVIĆ-STUPAR
7
focita pomoću rituximaba, himeričnogmono-klonskogantitelaprotivCD20molekule,kojajeprisutnanaBćelijamau svimstadijumimapre terminalnediferencijacijeuplazmaćeliju,alineikodstemćelija(11).
Drugo, postalo je jasno da su inflamacija iautoimunostključnekarakteristikeRA,alida-leko od toga da je imunska inflamacija jedinirelevantnimehanizam bolesti.Umesto ovoga,rastudokazidauzmakrofage,TiBlimfocite,aktivisanisinovijskifibroblasti(SF)igrajuve-likuuloguu inicijaciji iuprocesuodržavanjareumatoidnogartritisa(10).Premarezultatimaeksperimentalnih radova postoji generalna sa-glasnostdaureumatoidnomartritisuSFimajukarakteristikeaktivisanihćelijakojeseponaša-juinvazivnoiagresivno.Molekulskepromeneaktivisanihćelijapodrazumevajupovećanure-gulacijuadhezivnihmolekulačimeseomogu-ćava njihovo pričvršćivanje za ekstracelularnimatriks,presvegahrskavicu.Oneprodukujuioslobađajuproteazekojedirektnoizazivajude-gradacijuekstracelularnogmatriksa,aindirekt-nodovodedodestrukcijezglobadiferencijaci-jomiaktivacijomosteoklasta.UzovoSFispo-ljavajuspecifičniuticajnadrugećelijsketipovekaoštosumakrofagiilimfociti(10).Današnjaistraživanjasufokusirananaispitivanjeaktiva-cijeiinvazivnogponašanjaSFvanuticajapro-inflamacijskih citokina i inflamacijskih ćelija(inflamacijasinovijenezavisnaodcitokina)ko-jajedokazanauinvivomodelureumatoidnogartritisa(1).
Multistadijumskimodelpatogenezereumatoidnogartritisa
Novipodaciukazujudaseuranoj,preklinič-koj fazibolesti aktivirajuurođeninespecifičnimehanizmiodbrane,zakojesedonedavnosma-tralodaimajusamoprotektivnuuloguupato-fiziologiji sinovije.Ovi rani događaji predsta-vljaju ključne patogenetskemehanizmekojimzapočinje inflamacija sinovije (2,4). Potenci-jalniučesniciuranimdogađajimasusinovijskimakrofagi,dendritičnećelije,fibroblastiihon-
drociti.Svionimogudareagujunakontaktsa«stranim» antigenom, bez podrške efektornihćelijaadaptivnogimunskogsistema,naročitoTiBćelija(10).Sinovijskećelijesunesamodo-minantnećelije,većnjihovaproliferacijapret-hodipovećanjubrojaćelijalimfocitnogporeklakojesukarakteristikakliničkimanifestnebole-sti.Dokazanojedanespecifičnisistemodbraneregrutuje inflamacijske ćelije aktivacijom sig-nalnihmehanizama preko takozvanihToll-Li-keReceptora(TLR)(2,11,12).Od11poznatihčlanovaove familije,naSFobolelih,naročitoposle stimulacije agonistima receptora (prote-oglikani,bakterijskiDNA)otkrivenisuTLR2.Ovi receptori su takođe otkriveni namestimaćelijske invazije u hrskavicu i kost. Signalnimehanizam, aktiviran preko TLR, dovodi dopovećaneregulacijenuklearnogfaktorakapaB(NFkB)ključnogregulatoragensketranskripci-je,matriksnihmetaloproteinaza(MMP),ciklo-oksigenaze2(COX-2)ihemokina(4).Stimula-cijaTLR2iTLR4nasinovijskimfibroblastimadovodiidoznačajneprodukcijeTNF-αiIL-6iaktivacijeRANK-RANKLsignalnogputa,či-me se proširuje njihov destruktivni potencijalnakoštanudestrukcijuuslovljenuosteoklastima(2).ZaposednutostFcreceptoraantitelima,kaoštosuRFiantiCCPantitela,predstavljaalter-nativnimehanizamnjihoveaktivacije.Sinovij-skedendritičnećelijeaktiviranepomoćuTLRligandamogumigriratiulimfnenodusegdećeusmeritiTćelijekaformiranjuTH1fenotipa.Tćelijski produkti u hroničnom reumatoidnomsinovitisusugerišudaćelijeTH1fenotipauče-stvujuuperpetuacijibolesti(4).Ipak,nemaga-rancijedasumehanizmikasnebolestiidentičnionimauvrloranomreumatoidnomartritisu.Evaluacijacitokinskogprofilauranimfazamaposlepočetkasimptomamožeidentifikovatino-vaciljnamestazaprevencijuprogresijehronič-nogartritisa(13).Nedavnestudijesupokazaleprisutan povećan nivo adipocitokina (citokinaporeklamasnogtkiva)-adiponektinairezistinau sinovijskoj tečnosti ali ne i u serumu bole-snikasaRA.OdinteresajedaaktivisaniSFusinovijskomomotaču,perivaskularnojoblastiiinflamiranomsubsinovijskomtkivuprodukujuadiponektinirezistinkojimoguispoljavatizna-
ETIOLOGIJAIPATOGENEZAREUMATOIDNOGARTRITISA
8
čajneproinflamacijskeefekteiefektedegrada-cijematriksa.Osim dugotrajne masivne proliferacije sino-vijedokazana je i relativna rezistencijaSFnaapopotozuizazvanacitokinima.Pokazanojedamanjeod3%aktivisanihSFpodležuapoptozi.Povećanaekspresijaanti-apoptotičnihproteinaBCL2(Bćelijskihroničnilimfocitnileukemič-ni/limfomskiprotein2)uSFkorelirasazade-bljanjem sinovijskog omotača i inflamacijom.StimulacijaSFIL-15rezultiraupovećanomni-vouantiapoptotičnogregulatoraBcl-X,dokseinhibicijomnjihoveautokrinestimulacijezapa-žaporastnivoaapoptoze(2).
Komplementarniputevizglobnedestrukcije
Dosadašnjaispitivanjasugerišudasubar2putauključenaupatofiziologijuRA.Jedanjedobropoznatiputuslovljencitokinima,adrugiputne-zavistanodcitokina,aktiviranekspresijomen-dogeneretrovirusnesekvenceL1usinovijskimfibroblastima.Ovajdrugiputmožebiti razlogdanašnjegnepotpunoguspehaulečenjuRAan-ticitokinskom terapijom, jer kod više od 60%lečenih nije postignuta zadovoljavajuća efika-snost(70%odgovoradefinisanopomoćuACRkriterijuma).(2).
Novemolekulekaomogućiciljuterapijireumatoidnogartritisa
Mali jebrojinedovoljnajeekspresijaprotek-tivnih fizioloških mehanizama u reumatoid-nom zglobu, kao što su antagonisti receptorazaIL-1(IL-1Ra),tkivniinhibitorimetaloprote-
inazaiosteoprotegerin.RekombinantnihumaniIL-1RajeodobrenzaupotrebuulečenjuRAuSAD(4,6)(2).Razumevanje intracelularnog puta regulacijecitokinauRAmožedovestidosintezepoten-cijalnonovihterapijskihopcija.Naprimer,NF-κBaktivisanusinovijibolesnikasaRAreguli-šeekspresijugenakojiučestvujuu inflamaci-ji,uključujućiTNF-α,IL-6,IL-8,induktibilnusintetazuazotnogoksida(iNOS)iCOX-2(2,4,10).StogajeterapijauperenanaNF-κBefika-snaterapijskastrategijauvećinianimalnihmo-delaartritisa.MAPkinaze(Mitogen-ActivatedProtein)su takođeključni regulatoruproduk-cijicitokinaimetaloproteinazaimogubitite-rapijskiciljuRA.Sve3familijekinaza:ERK-ekstracelularnasignalregulišućakinaza;c-JunN-terminalkinaza(JNK)ip38sukonstitutivnoispoljeneukulturisinoviocitareumatoidnesi-novije, a izlaganje citokinima izaziva njihovurapidnufosforilaciju(4).
Umestozaključka
Uprkosogromnognapretkabazičnihistraživa-njaupoznavanjuprecizinihmehanizamapato-genezeRA,brojnedilemeidaljepostoje.Značajnosagledavanjemehanizamazglobnede-strukcijeuRAjedobijeno izanimalnihmode-laRA.Ovimodelisusposobnidaidentifikujuiproučedogađanjauinicijalnojfaziitokomraz-vojaRAsaciljemdasekonstruišeinflamacijskiput.Međutim,značajnojeistaćidavećinaani-malnihmodelaartritisareflektujesamolimitira-ni spektar putevakoji sedogađajuuhumanimbolestima,tedaoninemoguupotpunostidaličenakompletnitokbolestikodljudi(2).
NADAVUJASINOVIĆ-STUPAR
9
LI TE RA TU RA
1.OspeltC,GayS.Somaticmutationinmitochondria:thechickenortheegg?ArthitisResTher2005;7:181-6.2.Műller-LadnerU,PapT,GayRE,NeidhartMandGayS.MechanismofDisease:themolecularandcellularbasisofjointdestructioninrheumatoidarthritis.Nature2005;1(2):102-10.
3.KeystoneEC.Biographyofrituximabforrheumatoidarthritis.2007PublishedbynowPharma.4.FiresteinGS.Evolvingconceptsofrheumatoidarthritis.Nature2003;423:356-61.5.KotzinBL.TheroleofBcellsinthepathogenesisofrheumatoidarthritis.JRheum2005;32(73):14-7.6.ErnestHS,ChoyMD,PanayGS.CytokinePathwaysandjointinflammationinrheumatoidarthritis.NEnglJMed2001;344:907-16.
7.NakaT, NishimotoN, KishimotoT. The paradigm of IL-6: from basic tomedicine.Arthritis Res 2002;4(suppl3):S233-S242.
8.GabayC.Interleukin-6andchronicinflammation.ArthritisResTher2006;8(Suppl2)S3.9.LipskyPE.Interleukin-6andrheumatoiddiseases.ArthritisResTher2006;8(Suppl2)S4.10.PapT,Műller-LadnerU,PapT,GayRE,GayS.Fibroblastbiology.Roleofsynovialfibroblastinthepathogenesisof
rheumatoidarthritis.ArthritisRes2000;2:361-7.11.ChaiamnuayS,BridgesSL.TheroleofBcellandautoantibodiesinrheumatoidarthritis.Pathophysiology2005;12:203-16.12.KawaiT,AkiraS.Toll-likereceptordownstreamsignaling.ArthritisResTher2005;7:12-19.13.FiresteinGS.Pathogenesisofrheumatoidarthritis:howearlyisearly?ArthitisResTher2005;7:157-9.
_________________________
SUMMARY
InstituteofRheumatology,Belgrade
ETHYOLOGY END PAT HO GE NE SIS OF RHE U MA TOID AR THRI TIS
NADASTUPAR
Theonsetanddevelopmentofrheumatoidarthritis(RA)hasastronggeneticbasis.Thegeneticpredi-spositioninvolvesnotonlyhumanleucociteantigenes(HLA)-DRB1,-DR4,butsomeothersgeneticmarcers.InindividualswithageneticpredispositiontoRA,theappropriateenviromentalstimulus,triggersaseriesofcellularandmoleculareventswhichareinitiatedbyactivitiesofCD4+Tcellswhicharethemainorcestratorofcell-mediatedimmuneresponce.EvidencereviewedinthisarticleshowscryticalroleofBlymphocitefunctioninRA,aswellasnewdatawhichindicatethatinnateimmunesystem(throughactivationofToll-likereceptors)isinvolvedinarticularpathophysiologyofRA.There is growing evidence that activated synovialfibroblasts, as part of complex cellularnetworkplayanimportantroleinthepathogenesisofRA.Classicalcytocine-dependentinflamma-tionpathwayisnotonlyrelevantmechanismsofdisease.Thisclassicalpathwayneedtoreplasedbydetailed, stage-dependentpathophisiologyofRA,wich includescytocine-independentpathwayofsynovialactivationtheearlystepsthatoccurbeforeclinicalmanifestationandcytocine-dependentpathwayinclinicaldevelopedRA.
Keywords:rheumatoidarthritis,geneticpredisposition,pathogenesis
10
In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad
REUMATOIDNIARTRITISKLINIČKASLIKA
NADAPILIPOVIĆ
KRATAKSADRŽAJ:Reumatoidniartritisjeunajvećembrojuslučajevahronična,progresivnabolest,kojaakosenelečidovodidodefinitivnogzglobnogoštećenjaiinvalidnosti.Početakreumatoidnogartritisajenajčešćepostepenimanifestujesemalaksalošću,nedostatkomapetita,gubitkomutelesnojtežiniigeneralizovanomslabošću.Oviprodromalnisimptomimogubitiprisutninedeljamaimesecimaprepojavezglobnihsimptoma.Specifičnisimptomi–jutarnjaukočenost,simetričanboliotokzglobova(ručnih,metakarpofalangnih,proksimalnihinterfalangnih,metatarzofalangnih)–pojavljujusepostepeno.Zapaljenjemožezahvatitibilokojidiartrotičnizglob.Prikliničkompregledunalazi sesimetričanbolniotokzglobova,karakterističnideformiteti ibolni iograničenipokretiuzglobovima.Tipičnevanzglobnemanifestacije,reumatoidninodulusiivaskulitis,javljajusekodseropozitivnihbolesnikaimanifestujusezahvatanjemrazličitihorganaisistema:kože,očiju,perifernognervnogsistema,pluća,srca.Laboratorijskeanalizekojepomažuudijagnozireumatoidnogartritisasuubrzanasedimentacijaeritrocita,pozitivanCreaktivniprotein,pozitivanreumatoidnifaktoriantitelanacikličnecitrulisanepeptide.Kaoposledicehroničnogzapaljenjenjamogusenaćianemijaihipoalbuminemija.Naradiografijamasemoževidetiperiartikulnaosteoporoza,suženjezglobnogprostora,erozijeideformacije.Magnetnarezonancijaiultrazvučnipregledizglobovasusenzitivnijiuranomodkrivanjupromenakodbolesnikasareumatoidnimartritisom.
Ključnereči:kliničkaslika,laboratorijskinalazi,radiološkinalazi
ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):1017
Iakojereumatoidniartritis(RA)sistemskabo-lestzglobnisimptomisunajznačajnijiibolestsetipičnomanifestujekaohroničnipoliartritis.Inicijalnisimptomimogubitisistemski,zglob-niilikombinovani.Kodvišeodpolovinebole-snikapočetakjepostepenimanifestujeseop-štimsimptomimaiznacimakaoštosuslabost,malaksalost,gubitakapetitaigubitakutelesnojtežini,anekadisubfebrilnošću.Ovenekarak-terističnemanifestacijemogutrajatinedeljamai mesecima pre pojave specifičnih, zglobnihsimptomaiznakova.Nagloispoljavanjeopštihsimptomajeređe(10-25%bolesnika).Specifičnisimptomi–boliotokzglobova,seobično pojavljuju postepeno zahvatajući ne-koliko zglobova, posebno na šakama, ručnimzglobovima,kolenimaistopalimasasimetrič-nimrasporedom.Kodoko10%osobapočetakjeakutnijisabrzimrazvojempoliartritisa,štoječestopraćenoopštimsimptomima.Kodoko1/3
bolesnika,simptomimogubitiupočetkuloka-lizovaninajednomilimalombroju(2-3)zglo-bova,štosemožemanifestovatiiuviduprola-znihepizodamonoartritisa,oligoartritisailipo-liartritisakoji trajunekolikodanadonekolikonedelja.Ovakvaklinička slika je poznata kaopalindromskireumatizam.Oko50%bolesnikasa palindromskim reumatizmom, razvićeRAi samo15%bićebez simptomaposle5godi-na.Kodvrlomalogbrojabolesnikapočetakje«maligan»ibolestsenemožekontrolisatibilokojim terapijskim režimom.Postoje i blagi iliprolazniobliciRAkojiimajublagtokidešavasedaostanuneprepoznati.
Znaciisimptominazglobovima
Bolumirovanju,otokipalpatornaosetljivostiograničenjepokretauzglobovimamoguupo-
NADAPILIPOVIĆ
11
četkubitineznatni.Boluzahvaćenimzglobo-vimakojisepogoršavapripokretimaječešćamanifestacija već razvijenogRA.Generalizo-vana ukočenost je česta i obično je najvećaposlemirovanja.Jutarnjaukočenostdužaod1satajeuglavnomstalnamanifestacijaartritisaimožeposlužitizarazlikovanjeodrazličitihne-zapaljenskihzglobnihoboljenja.Trebaimatinaumudaprisustvojutarnjeukočenostinemožeuveknaparvitirazlikuizmeđuhroničnogartriti-saiosteoartroze,jersečestonalazikododma-kleartroze.Zapaljenje sinovije uzrokuje kliničkemanife-stacije:otok,palpatornuosetljivostiograniče-njepokretljivostizgloba.Pripregledusenalazipovećanjelokalnetoplote,posebnonavelikimzglobovima kao što su kolena, ali je crveniloretko.Boluglavnompotičeizkapsulezgloba,koja jebogatooživčenasenzitivnimvlaknimaiveomajeosetljivanaistezanjeirastezanje.Otok zgloba nastaje zbog povećanja količinesinovijske tečnosti, hipertrofije sinovije i za-debljanjazglobnekapsule.Upočetku,pokretiu zglobu suograničeni zbogbola. Inflamiranizglob je obično u fleksiji kako bi se povećaozglobnivolumenismanjilorastezanjekapsule.Kasnije, fibrozna ili koštana ankiloza ili kon-trakturamekihtkivadovodedofiksiranihde-formacijaiograničenepokretljivostizgloba.Madazapaljenjemožezahvatitibilokojidiar-trotičnizglob,RAsenajčešćemanifestujekaosimetrični artritis sa karakterističnim raspore-domzahvaćenihzglobova.Najčešćezahvaćenizglobovi(iupočetku)suručnizglobovi,zglo-bovišakaizglobovistopala.Utežimoblicimabolestičestosuzahvaćenivelikizglobovi:ra-mena,laktovikolenaineštoređeikukovi.
Ručnizgloboviimalizglobovišaka Bolni otoci proksimalnih interfalangnih (PIP)i metokarpofalangnih (MCP) zglobova šaka,i ručnihzglobovasučestoprvi znacibolesti.Distalni interfalangni (DIP) zglobovi su retkozahvaćeniuRA,češćeuosteoartrozi.Uzsino-vitismogubitiprisutni tenosivitisi (zapaljenjetetivnihovojnica)ekstenzorailičešćefleksoraprstiju šaka sa ili bez potkožnih ćvorića (re-
umatoidninodulusi).Zbogtenosinovitisaflek-sora i posledičnekompresijen.Medianusaukarpalnomkanaluuranojfazibolestimožebitiprisutansindromkarpalnogtunela.Kaorezultatjakogbolaranosemoževidetiatrofija intero-sealnihmišića na šakama.Važan dijagnostičkiznakuranomRAjebolkojisejavljapritan-gencijalnom stisku MCP zglobova bolesnika(nežnorukovanje).Sastalnoprisutnominlflamacijomirazvojembolestipojavljujuseznaciireverzibilnogošte-ćenja tkiva:ulnarnadevijacijaprstiju,volarnasubluksacijaMCPzglobova,gubitakdistalnogradioulnarnogzglobasaprotruzijomglaviceul-ne i poznatedeformacijekao što su«labudovvrat»(hiperekstenzijaPIPsakompenzatornomfleksijomDIP), «rupica za dugme» (fleksionakontrakturaPIPiekstenzijaDIP)iZdeforma-cijapalca (hiperekstenzija I falange IFzglobai fleksija prvogMCP). Faktori koji učestvujuu patogenezi pomenutih deformacija šaka sudestrukcija hrskavice i kosti, slabost i rupturatetiva, slabost i kontrakturamišića zbogbola.Funkcijske posledice su nesposobnost formi-ranja pesnice i držanje tanjih predmeta, kao ismanjenjesnagestiskašaka.
Zgloblakta Ovajzglobjezahvaćenkodokopolovinebole-snika.Bolniotokzglobaiblagafleksionakon-trakturasejavljajurano.Sinovitismožebitipra-ćenolekranonskimburzitisomiepikondilitisom.Kodprisutnogsinovitisabolnesupasivnapro-nacija i supinacija.Veća kontraktura zgloba sejavljakasnijeiugrožavaaktivnostibolesnika.
Zglobramena
Zahvaćenjekodvećineuodmaklojfazibolesti,kadase javljabolpriaktivnimipasivnimpo-kretima,amožebitividljiviotok.
Akromioklavikularniistrenoklavikularnizglobovi
Sinovitisovihzglobovanijeredakimanifestu-jesebolnomiograničenomabdukcijomura-
REUMATOIDNIARTRITIS-KLINIČKASLIKA
12
menu.Čestojeprisutansubakromialniburzitiskadasevidijasanotok.
Skočnizglobizglobovistopala Ovizglobovi suzahvaćenikodoko17%bole-snikaupočetku,agotovokodsvihudaljemto-kubolesti.Poredskočnogzgloba,kojijebolaniotečensaprednjestrane,mogubitizahvaćenisvizglobovistopalaštosemanifestujebolomustopaluprihodu.SmatrasedasekodbolesnikasaRA rane erozije najčešćevideu metatar-zofalangnim(MTP)zglobovima. Uodmaklojfazi bolesti obično nastaju tipične deforma-cije: everzija u subtalarnomzglobu, plantarnasubluksacija metatarzalnih glavica, spuštanjasvodovastopala,halluxvalgus,lateralnadevi-jacijaidorzalnasubluksacijapalčeva.
Kolenskizglob Upočetkubolesti ovaj zglob je retko zahva-ćen,aliseukasnijemtokubolestijavljajubarnekiodsimptomaiznakovazahvaćenostizglo-ba kolena kod oko 80% bolesnika. Sinovitiskolenaselakoprepoznajezbogprisustvabolaividljivogotokauzprisutanznak«balotmanapatele».Poštozglobkolenakomunicirasabur-zomupoplitealnojjami,možedoćidouvećanjaistvaranjaBaker-oveciste.Onasemožeznat-nouvećatiispustitiilirupturiratiumekatkivapodkolenice, izazivajućibol iotokpodkoleni-ce, štopredstavljadiferencijalnodijagnostičkiproblemuodnosunadubokuvenskutrombozu.Posledica dugotrajnog sinovitisa kolenamožebiti hipotrofija mišića nadkolenica, fleksionakontrakturainestabilnostkolenaštodovodidonemogućnostikretanja.
Zglobkuka Ređe je zahvaćen - kod oko 20% bolesnika.Običnosesinovitisjavljakaokasna,aliozbilj-na manifestacija, jer zbog bola i ograničenihpokretauzglobu,vodikateškojinvalidnosti.
Vratnakičma
Sinovitis atlanto-aksijalnog zgloba se javljakodoko30%bolesnika,običnoonihsatežomdestruktivnomformombolesti imožeizazvatisubluksaciju ili luksacijuovogzgoba,čijapo-sledicamožebitipritisaknakičmenumoždinu.
Temporomandibulnizglob
OkočetvrtinabolesnikasaRA,imasinovitistemporomandibulnogzgloba,običnosimetrič-no.Ovaj sinovitis ne izaziva veće probleme,mada sekodpojedinihbolesnikamože javitibol prižvakanju iligovoru,odnosnopripo-meranju zgloba, koji može biti i palpatornoosetljiv.
Krikoaritenoidnizglob
Sinovitisovogzglobajeredakimanifestujeseosećajemstranogtelaugrlu,promuklošću,are-đestridoromutokunoći.Postojilokalnapalpa-tornaosetljivost,aglasnežicemogubitibolne,crvene,iotečene.
Vanzglobnemanifestacije
Reumatoidni artritis je sistemska bolest sarazličitimvanzglobnimmanifestacijima,kojesemogujavitikod20-70%bolesnika,običnoukasnijemtokubolesti.Madaseonepojavlju-jurelativnočesto,nisuuvekkliničkiznačajne.Ipak,unekimprilikama,mogubitiglavnipo-kazateljaktivnostibolestiirazlogteškogsta-njabolesnikakojezahtevalečenjezasebe.Popravilu, ove manifestacije se pojavljuju kodosobasavisokimtitromreumatoidnogfaktora(RF). Re u ma to id ni no du lu si se javljaju kod 20-30% osoba sa RA. Nalaze se na periartikul-nimstrukturama,naekstenzornimstranamailidrugim područjima koja su izložena pritisku(uolekranonskojburzi,naproksimalnojulni,Ahilovoj tetivi, prstima, na okcipitumu), alisemogurazvitibilogde(pluća,srce,pleural-
NADAPILIPOVIĆ
13
na imeningealna opna).Variraju u veličini itvrdoći,iretkosusimptomatski,alimogubitibolni pri povredi ili kada dođe do sekundar-ne infekcije nodulusa.Obično se nalaze kodbolesnikasaRF(seropozitivni).Histološkisesastojeodcentralnezonenekrotičnogmateri-jala uključujući kolagenavlakna, nekolagenavlaknaicelularnidetritus;srednjazonajeodpalisadnopoređanihmakrofaga;ispoljnazonajeodgranulacionogtkiva.Ispitivanječvorićaupočetkunjihovepojaveukazujedainicijal-nidogađajmožebitifokalnivaskulitis.Kodnekihbolesnika,lečenjeMTXmožeznačajnopovećatibrojčvorića. Mišićisučestozahvaćeništoseklinički ispo-ljavakaoslabost iatrofija.MišićnaatrofijasemožeuočitiposlenekolikonedeljaodpočetkaRAiobičnosepojavljujeumišićimaokoza-hvaćenihzglobova.Mišićnabiopsijamožepo-kazatitipIIatrofijevlakanainekrozumišićnihvlakanasailibezmononukleusnihćelijskihin-filtrata. Vaskulitis semože ispoljiti u vidu različitihformi.Izolovanivaskulitissejavljanaprsti-ma, sa karakterističnim lezijama u predelukorena noktiju, nokatne ploče i pulpe prsta.Iako jemarker teže bolesti, u ovako izolo-vanojformivaskulitisnepredstavljaposebanproblem.Agresivniji oblikmože dovesti dogangrene prstiju ili većih ishemijskih ulce-racija, posebno na donjim ekstremitetima, atakođe i do polineuropatije i mononeuritismultiplex.Ređesevaskulitis ispoljavauor-ganima isistemima,popravilukodbolesni-kasateškimRAivisokimtitromRF. Zbogreumatoidnog vaskulitisa može nastati in-farktmiokarda,kaoivaskulitisnepromeneuplućima,želucu,slezini,pankreasu, limfnimčvorovima i testisima. Renalni vaskulitis jeredak.Težioblicivaskulitisasuretki,aogra-ničenijeformesučešće. Pleuropulmonalnemanifestacijesečešćevidekodmuškaracaiispoljavajusekaooboljenjepleure, intersticijalna fibroza, pleuropulmo-nalninodulusi,pneumonitis iarteritis.Pleu-
ritis se češće dokazuje na autopsijama, dokjesimptomatskabolestkodbolesnikaretka.Pleuralniizlivsadrživrlomalinivoglikozeuodsustvu infekcije, a komplement je takođenizak.Fibrozaplućamožeizazvatismanjenjedifuzij-skogkapacitetapluća. Plućninodulusisemogujavitikaopojedinač-niiliugrupama.Kadasepojavekodosobasapneumokoniozom,možeserazvitidifuznino-dularnifibrozniproces(Kaplanovsindrom).Unekimslučajevimaplućninodulusimogukavi-tiratiiizazvatipneumotoraksilibronhopleural-nufistulu. Retkosemožepojavitiplućnahipertenzijakaoposledicaobliteracijeplućnihkrvnihsudova. Uzpleuropulmonalnubolest, može se razvitiopstukcijagornjihrespiratornihputevazbogar-tritisakrikoaritenoidnogzglobailiprisutnihla-rinksnihnodulusa. Oboljenje srca u vezi saRA retko sekliničkimanifestuje,madaseperikarditisviđanaautop-sijikod50%bolesnika.Čestojeudružensaple-uralnim izlivom. Mada je perikarditis običnoasimptomatski,nekadsemožejavitismrtniis-hodzbogtamponadesrca,aretkosemožeraz-vitiihroničnikonstriktivniperikarditis.Drugemanifestacijenasrcusuređe(infarktmiokarda,poremećajiusprovođenju). Među neurološkim manifestacijama najčešćesu kompresivne neuropatije, medijanusa, ul-narnog,radijalnogiliprednjegtibijalnognervakojenastajuzbogproliferativnogsinovitisa ilizglobnihdeformacija.Neurološkemanifestaci-jemogutakođebitirezultatatlantoaksijalneili(ređe)subluksacijezglobovasrednjegdelacer-vikalne kičme. Drugemanifestacije se javlja-ju kao klasične vanzglobnemanifestacije kodseropozitivnihbolesnika iobičnosuudruženesavaskulitisommalihkrvnihsudovakojiishra-njuju nerve. Promenemogu varirati od blagesenzorne do teške senzomotorne neuropatije,međukojima je imononeuritismultiplex (po-
REUMATOIDNIARTRITIS-KLINIČKASLIKA
14
sledica zahvaćenosti više perifernih nerava).Čestojezapreciznijudijagnostikuvaskularnihoštećenjapotrebnouraditibiopsijuihistopato-loškipregled. RAgeneralnopošteđujeCNS. Očne promene se javljaju kod manje od 2%obolelih.Mogusejavitiskleritisiepiskleritis,kojisuobičnobolni.Ređesejavljaperforativ-naskleromalacija. Sjogrenov sindrom (sekundarni), kao pratećamanifestacijaRA,javljasekod35%bolesnikaimanifestujesesuvimočima(Keratoconjuctivitissicca)isuvimustima(Xe ro sto mia). FeltyevsindromoznačavahroničniRA,sple-nomegaliju,neutropenijuiunekimslučajevimaanemijuitrombocitopeniju.Javljaseuglavnomkod bolesnika sa dugotrajnom bolešću. Ovibolesnicičesto imajuvisok titarRF,potkožnečvorićeilidrugesistemskemanifestacije.Možeserazvitiposlesmirivanjazglobnihinflamacija.CirkulišućiIKsučestoprisutniikomplementmožebitisnižen.Brojleukocita(polimorfonu-klearnih)jemanjiod1500ćelijanamikrolitar,akostnasržobičnopokazujeosrednjuhiperce-lularnostsamalozrelihneutrofila.Predposta-vljasedajehipersplenizamuzrokleukopenije,alisplenektomijauveknepopravljaabnormal-nosti, pa postoje predpostavke da smanjenjebrojagranulocitauperiferijimožebitiizazva-no antitelimana ove ćelije, aktivacijomkom-plementailivezivanjemuimunskekomplekse.Ovi bolesnici imaju povećanu frekvenciju in-fekcija zbogsmanjenogbroja, ali i defektnefunkcijepolimorfonuklearnihleukocita. OsteoporozaječestoprisutnakodbolesnikasaRAimožebitipovezanasaosnovnombolešćui/iliglikokortikoidnom(GK)terapijom.Osteo-penija uRAzahvata juksta artikularnekosti idrugekosti udaljeneod zahvaćenih zglobova.Značajno smanjena koštanamasa i značajnopovećanrizikzafrakturukodbolesnikasaRAposledica su hroničnog zapaljenja, funkcijskenesposobnosti iprimene lekova,posebnoGK.
Glikokortikoidi,naročitoupočetkubolesti,čaki umalim dozama izazivaju značajan gubitakkoštanemase.
Infekcijaimalignitet ImunosupresijakojapostojiuRAnosipove-ćanrizikzapojavuinfekcije,uključujućiTBCi druge hronične infektivne bolesti.Kod ovihbolesnikapovećanajeiincidencijainfekcijskihartritisa,čemudoprinosipromenjenavaskular-nasnabdevenostzgloba.Pojaviinfekcijadodat-nodoprinosiiimunosupresivnaterapija. Kodbolesnikasateškimseropozitivnimobli-cimabolesti,naročitokodonihnaimunosupre-sivnojterapijizapaženajepojavalimfoma,štozahtevadaljarazjašnjenja.
Laboratorijskinalazi
U okviru laboratorijskog ispitivanja potrebnoje uraditi rutinske laboratorijske analize kojesuvažneusagledavanjustepenasistemskein-flamacijeiotkrivanjudrugihpatološkihstanja,kaoizasagledavanjemogućnostiprimenele-kovakojiimajuorganospecifičnutoksičnost.Utomciljupotrebnojeuraditisedimentacijueri-trocita(SE),C-reaktivniprotein(CRP),kom-pletnukrvnusliku,biohemijskeanalize.Najče-šćiupotrebljavanimarkeriza inflamacijusuukliničkojpraksiSEiCRP.Onisuobično,alineuvekpovišenikodbolesnikasaaktivnombole-šćuinjihovevrednostipadajusalečenjem.Vi-sokaSEiCRPnapočetkubolestisupokazateljiagresivnijebolestiipotencijalnološeprognoze.Kodnekihosoba,kadapostojiizraženozapa-ljenjepostojiismanjenasintezaalbumina(hi-poalbuminemija) i povećana produkcija gamaglobulinaodstraneBćelija(hipergamaglobu-linemija).Važnojeuovakvimslučajevimaiz-dvojitimonoklonskugamapatiju. Oko25%bolesnika imanormocitnu,normo-hromnuanemijukaoposledicuhroničnogzapa-ljenjakojanastajezbogneaktivneeritropoeze
NADAPILIPOVIĆ
15
zbogčegaseukostnojsržinalazivišakgvožđa.Anemije i trombocitoza korelišu sa aktivno-šćubolesti.Akosenađeanemijazbogdeficitagvožđa,potrebnojedaljeispitivanjekakobiseutvrdilodalipostojimogućigubitakkrviprekodigestivnogtrakta,posebnokodbolesnikakojihronično upotrebljavaju nesteroidne antiinfla-macijske lekove (NSAIL). Leukociti su obič-nonormalnihvrednosti,ponekadsenađeblagaleukocitoza,aretko,bolesnicimoguimatileu-kopenijuili trombocitopenijukojimogubitiusklopuFelty-evogsindromailiposledicauzi-manjalekova. Serumski elektroliti i laboratorijski pokazate-ljifunkcijajetreibubregasuobičnonormalnikodbolesnikasaRA.Nenormalninalaziobič-noukazujunaprisustvokonkomitantnebolestištomožeograničitiupotrebulekova(NSAILilekovakojimenjanjutokbolesti).KodbolesnikakodkojihsesumnjanaRAuru-tinskojlaboratorijskojobradi,običnoseispitujudvaautoantitela:reumatoidnifaktoriantiCCPantitela.RFjeautoantiteloprotivFcdelaIgGimožepripadatibilokojojIgsubklasi(IgA,IgGiIgM),alinajčešćeIgMklasi.Pozitivnavred-nostRFELISAmetodomjevećaod45IU/ml,alatexfiksacijomtitarvećiod1:80.RFsenala-zikodvišeod2/3odraslihosobasaRA,alinijespecifičan za ovubolest jer se nalazi i u dru-gimbolestimakaoštosusistemskieritemato-znilupus(SLE),Sjogrenovsindrom,hroničnebolesti jetre, sarkoidoza, intersticijska plućnafibroza, infektivnamononukleoza,hepatitisB,TBC,lepra,sifilis,subakutnibakterijskiendo-karditis,visceralnalešmanioza,shistiosomiaza,malarija.Nalaziseikod5%zdravih,injegovaučestalost rastesastarenjem,pasenalazikod10-20%osobapreko65.godine.Možesepo-javiti prolazno kod zdravih posle vakcinacijeilitransfuzijeimožesenaćikodrođakaosobakojeimajuRA.Prediktivnavrednostzadijag-nozuRA jemala, jermanje od 1/3 bolesnikasapozitivnimtestomimajuRA.Ipak,prisustvoRFmožeimatiprognostičkiznačajjerbolesni-ci sa visokim titrom imaju težu i progresivnubolestsavanzglobnimmanifestacijama.Nalazisegotovouvekkodbolesnikasanodulusimai
vaskulitisom.Možesezaključiti daRFmožepotvrditi dijagnozu kod osoba sa sugestivnimkliničkimmanifestacijama,aakojeprisutanuvisokomtitrumožeukazatinateži,prognostič-kilošijioblikbolesti.Anti-CCPjeautoantitelousmerenoprotivci-kličnihcitrulisanihpeptida,kojisečestonalazeukrviuranomstadijumuRA,avrednostzapo-zitivananti-CCPtestvarirazavisnoodmetode,alijenajčešće80IU/mliliveća.Senzitivnostanti-CCPantitelajesličnakaoRF(70%),alije specifičnost veća (95%). 35% bolesnika sanegativnimRFimaćepozitivnaanti–CCPan-titela.Višititaranti–CCPantitelaudruženjesaerozivnim promenama na zglobovima, težimfunkcijskimoštećenjima i vanzglobnimmani-festacijama.Interesantanjepodatakdaanti-CCPan-titela iRFmogubitiprisutniuserumunekihbolesnikačak10godinaprepočetkazglobnihsimptoma,aanti-CCPantitelasenekadpoja-vljujuranijenegoRF.NijezauzetstavdaliovaantitelatrebaraditiuciljuskriningabolesnikauvisokomrizikuzarazvojRA,štobibiloodkoristizaprimenupreventivneterapijeupre-kliničkomstadijumubolesti. Malibrojbolesnikaostaćeseronegativniu to-ku bolesti. ANA mogu biti prisutna kod 20-30%bolesnikasaRA.ĆešćasukodbolesnikasavisokimtitromRFivanzglobnimmanifesta-cijama.Nasuprot SLE gde jekomplementuserumunizak, kodRA je običnonormalan ilipovišenzbogtogaštojekomplementreaktantakutnefaze.Analizasinovijsketečnostipotvrđujeprisustvoinflamacije, mada ni jedan nalaz nije specifi-čan. Sinovijska tečnost je obično zamućena,smanjene viskoznosti, sa povećanom količi-nomproteinaiblagosmanjenomilinormalnomglukozom. Leukociti variraju u broju između5000i50.000/mikrol,sapreovladavanjempo-limorfonuklearnih oblika. Ukupni hemolitičkikomplement, C3 i C4 su značano smanjeni usinovijskojtečnostištojeuvezisaaktivacijomkomplementaklasičnimputemprilokalnojpro-dukcijiimunskihkompleksa.
REUMATOIDNIARTRITIS-KLINIČKASLIKA
16
Radiografskinalazi Rendgenogramizahvaćenihzglobovaupočet-ku bolesti nisu od pomoći za dijagnozu. Po-kazujuonoštosemoževideti iprikliničkomispitivanju:otokmekogtkivai izlivuzglobu.U toku razvoja bolesti, abnormalnosti postajuvidljivije, ali ni jedanod radiografskihnalazanijepatognomoničanzaRA.Dijagnozaseipakpotvrđujekarakterističnimpromenamakaoštojesimetričnozahvatanjezglobovailokalizaci-janamalimzglobovimašakaistopala.Okolo-zglobna osteopenijamože biti vidljiva u tokunekolikonedeljaposlepočetkaartritisa.Gubi-takhrskavice ikoštaneerozijena ivicizglobarazvijajuseposlevišemeseciprisutneaktivno-sti i povećavaju se ako je terapija neefikasna.
Kasnije se mogu videti subluksacija, potpunigubitakzglobnogprostoraiankiloza.Primarnavrednostradiografijejedaodredinapredovanjeoštećenjahrskaviceierozijakostikaoposledi-cabolesti,posebnokadasepratiefekatterapijelekovimakojimenjajutokbolesti.Skenerkostisa bisfonatima obeleženim 99mTc 8S (scinti-grafija)ilimagnetnarezonancija(MR)pogod-nisuzaranoodkrivanjeinflamacijskihprome-na,aliihjeretkoneophodnoraditiurutinskojevaluacijibolesnikasaRA.Ultrazvučna(UZ)evaluacijazglobnihpromenaipromenauoko-lozglobnimstrukturamasve jevišeuupotrebijerodkrivaranosinovitis,raneerozije,tenosi-novitis, rupture tetiva, promene u burzama. IdebljinahrskavicemožesepratitiUZiMR.
LI TE RA TU RA
1.IsenbergDA,MaddisonJP,WooP,GlassDandBreedveldCF.OxfordTextbookofRheumatology.OxfordUniversityPress,2004:6.3.2
2.LipskyEP.Rheumatoidarthritisin:HarrisonsPrinceplesofInternalMedine.McGraw-Hill,15thEditionCD-ROM,2001.(http:www.harrisonsonline.com).
3.TehlirianVC,BathonMJ.RheumatoidArthritisA.ClinicalandLaboratoryManifestationsin:KlippelHJ,StoneHJ,CroffordJLandWhiteHP:PrimerontheRheumaticDiseases.NewYork,USA:SpringerScience+BusinessMedia,2008:114-20.
4.ImbodenJ,HellmanDandStoneJ.CurrentRheumatology:Rheumatoidarthritis.McGrawHillCompanies,2007:Chapter15
5.ScottLDandKingsleyHG.Arthritisinclinicalpractice:Rheumatoidarthritis.London:Springer,2008:1-316.Vujasinović-StuparN.Reumatoidni artritis.U:Reumatologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva,2000:282-322
7.PetrovićR.Reumatoidniartritis.U:ManojlovićD.Internamedicina.Beograd:Zavodzaudžbenikeinastavnasredstva,2000:1522-1534
NADAPILIPOVIĆ
17
SUMMARY
InstituteofRheumatology,Belgrade
RHE U MA TOID AR THRI TIS – THE CLI NI CAL PIC TU RE
NADAPILIPOVIĆ
Inmostcases,rheumatoidarthritisisachronicprogressivediseasethat,ifuntreated,cancausejo-intdamageanddisabillity.Most commonmodeofonsetof rheumatoidarthritis is insidiouswithfatigue,anorexia,weightloss,generalizedweekness.Thismaypersistforweeksormonths.Speci-ficsymptoms -morningstiffness, jointpainandswelling involvingwrists,metacarpophalangeal,proximalinterphalangeal,metatarsophalangealinsymmetricalfaschion-usuallyappeargradually.Inflammationcanaffectanydiarthrodialjoint.Physicalfindingsaremostnotableforjoint-centeredswelling,deformities,andpainfulorreducedjointmotion.Extra-articulardiseaseoccursinseroposi-tivepatientsandincludesrheumatoidnodules,vaculitisandalargenumberofextraartucularfeature:cutaneous,ocular,neurological,pulmonary,cardiac.Laboratoryteststhatsupportadiagnosisofrhe-umatoidarthritisincludeelevatederytrocytesedimentationrateandC-reactiveprotein,positiverhe-umatoidfactor,positiveanti-cycliccitrullinatedpeptide(CCP)antibody.Furtherevidenceofchronicinflammationincludesanemiaandhypoalbuminemia.Radiographsmayrevealperiarticularosteopo-rosis,jointspacenarrowing,erosions,anddeformities.Magneticresonanceimagingandultrasoundmaybemoresensitiveinearlydisease.
Keywords:clinicalpicture,laboratoryfindings,radiologicalfindings
18
KlinikazareumatologijuikliničkuimunologijuVojnomedicinskaakademija,Beograd
RA NO OT KRI VA NJE RE U MA TO ID NOG AR TRI TI SA
DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ
KRATAKSADRŽAJ:Reumatoidniartritis(RA)jesistemska,zapaljenskabolestčijaglavnakarakteristikajeperzistentnisinovitiskojirezultujeoštećenjemzglobovaigubitkomfunkcije.PostavljanjeranedijagnozeRAjeimperativukliničkojpraksi,zatoštoranaprimenalekovakojimodifikujubolestdovodidoboljekontrolebolestiismanjenjaoštećenjazglobova.KlasifikacionikriterijumiAmeričkogudruženjareumatologaiz1987.godinesukorisnialinedovoljnosenzitivniuranojfazibolesti.Onisubaziraninaanamneziikliničkompregleduštoihčinisubjektivnimuinterpretacijitegoba.Ovajčlanakje fokusirannapostavljanjedijagnozeRAuranomstadijumubolesti,uključujućidiferencijalnudijagnozupoliartritisainedostatkestandardnihkriterijuma.Takođesegovorioteškoćamauklničkojprocenisinovitisa,odsustvuspecifičnihlaboratorijskihtestova,kaoinedostacimaklasičneradiografijedaranodetektujepromenenakostima.ZbogtogasupotrebninovidijagnostičkikriterijumikojićeomogućitilakšerazlikovanjeRAoddrugihformiartritisauranojfazibolesti.
Ključnereči:raniartritis;reumatoidniartritis;dijagnoza
ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):1823
Simetrični,erozivnisinovitisjeglavnakliničkamanifestacijareumatoidnogartritisa.Ondovodidoprogresivnogoštećenjazglobovasasmanje-njem radne sposobnosti i razvojem invalidno-sti.PraćenjembolesnikasanovootkrivenimRApokazanojedaseireverzibilnaoštećenjazglo-bovajavljajurano.Posle6meseciaktivnebo-lesti,koštaneerozijesunađenekodpreko40%bolesnika,aposle2godinesemoguvidetiikod75%bolesnika(1).Sadrugestraneranaprime-naterapijedovodidokontrolebolestiismanju-jeoštećenjezglobova(2).Ovakvasaznanjasunametnulapotrebuzaštoranijomdijagnozomiterapijomreumatoidnogartritisa.
Dijagnozaranebolesti–izazovzareumatologa
Patognomoničanklinički,radiološkiililaborato-rijski nalazzapostavljanjesigurnedijagnozere-umatoidnogartritisanepostoji.DanassekoristekriterijumiAmeričkogudruženjareumatologaiz
1987.godine(3).Sobziromdasuoninapravlje-nikaoklasifikacionikriterijumizabolesnikesaispoljenombolešću,nedovoljnosusenzitivniuranomstadijumubolestiiliuslučajevimasaati-pičnimpočetkom.PrimenjenikodbolesnikasaranimRAimajusenzitivnost40-60%,aspecifič-nost80-90%(4).KodvećinebolesnikasaranimartritisomteškojerazlikovtionekojićerazvitiRA od onih sa artritisom ograničenog trajanja(tzv.self-limitingarthritis).Sadrugestrane,po-kazano jedaoko15%bolesnika saperzistent-nimartritisomneispunenijedanodklasifikaci-onihkriterijumačakinakon2godinepraćenja(5).Oveformeartritrisaseklasifikujukaonedi-ferentovaniartritisištootežavaodlukuonačinulečenjabolesnikasaranimartritisom.Ranopo-stavljanjedijagnozereumatoidnogartritisazavi-siodveštineuzimanjaanamneze,iskustvaukli-ničkompregleduidostupnihspecifičnihmetodaispitivanja.Odanamnestičkihpodatakanajvećiznačajima-ju dužina trajanja simptoma i prisustvo jutarnjeukočenosti.PremaACRkriterijumimasimptomi
DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ
19
bolestitrebadatrajunajmanje6nedeljaprenegoštosemožepostavitidijagnoza.Aupravosuonisubjektivniinemorajudaodražavajupravistepenbolesti,pasusamimtiminedovoljnosenzitivni.Procenjenojedatrajanjesimptomadužeod6ne-deljaimasenzitivnost88%,aspecifičnost52%zarazlikovanje perzistentnog od artritisa ograniče-nogtrajanja(5).Jutarnjaukočenostuiokozglo-bova, premaACR kriterijumima, treba da trajenajmanjejedansatpremaksimalnogpoboljšanjadabisepostaviladijagnozaRA.Međutim,ukli-ničkojpraksipostojeveliketeškoće,kakoukva-litativnojtakoiukvantitativnojproceniovihsim-toma.Jutarnjaukočenostpredstavljakompleksnusenzacijukojaseteškointerpretirairazlikujeodbola i funkcionalne ograničenosti. Senzitivnosti specifičnost jutarnjeukočenosti u razlikovanjupacijenatasaibezreumatoidnogartritisaje81%i57%,dokjekodbolesnikasaranimartritisom,zarazlikovanjeperzistentnogodartritisaograni-čenog trajanja, senzitivnost samo58%, a speci-fičnost 74% (5).U jednoj studiji je procenjivanznačajjutarnjeukočenostizarazlikovanjeRAodnezapaljenskihartritisaipokazanajesenzitivnostod74%,aspecifičnostsamo30%(6).Odostalihpodatakaizanamezeznačajnisu:starostuvremeispoljavanjabolesti,simetričnazahvaćenostzglo-bova,postepenoispoljavanjesimptoma,zahvata-njemalihzglobova,pušenjeipozitivnaporodičnaanamneza.
Najčešća klinička prezentacija bolesti je sime-tričan poliartritis sa zahvatanjem ručnih,meta-karpofalangealnih(MCP)iproksimalnihinterfa-
langealnih(PIP)zglobovašaka,zatimskočnihimetatarzofalangealnih(MTP)zglobovastopala.Čestosuzahvaćeniizglobovikolena,laktovairamena.Ključnopitanjenakoje trebaodgovo-ritiposlekliničkogpregleda,zasvakizglob,je:imali ilineartritisa?Ovaprocenadostazavisiodveštinekliničkogpregledai iskustvalekara.Poznato je da se doppler ultrasonografijom iliMRpregledomdetektujeproliferacijasinovijeiuonimzglobovimaukojimaonanijeregistrova-nakliničkimpregledom(7).Takođejemogućeda je sinovitis nekad nekorektno dijagnostiko-van u situacijama prenaglasavanja simptoma iznakovabolesti.Unekolikostudijajepokazanodaznačajnudijagnostičkuvrednostukliničkompregledu imaju: prisustvo simetričnog artritisa,zahvatanjetrizglobnapodručjaiprisustvoartri-tisaručja(8).Pozitivanteststiskašake(slika1),imaposebniznačajzaperzistentniartritiszbogvisokespecifičnostialijenedovoljnosenzitivan.Senzitivnostispecifičnostovihkliničkihnalazazarazlikovanjeperzistentnogartritisaodartriti-saograničenog trajanja jepokazanau tabeli1.Prisustvosubkutanihčvorićajeretkonapočet-
kubolestipazbogtoganemaju dijagnostičkiznačajiakoimajuviso-kuspecifičnost. Slika1.Pozitivantestnabočnostezanje–bolpribočnojkompresijimetakarpofalangealnihzglobova
Tabela1. Dijagnostičkiznačajkliničkognalaza,ubolesnikasaranimartritisom,
urazlikovanjuperzistentnogodartritisaograničenogtrajanja
sensitivnost(%) specifičnost(%) Tačnost(%)
Artritis≥3zglobnapodručja
Artritiszglobovašaka
BolprikompresijiMCPzglobova
Simetričanartritis
Subkutaničvorići
63
76
48
65
2
73
56
84
63
99
68
66
6 6 64
51
RANOOTKRIVANJEREUMATOIDNOGARTRITISA
20
Od laboratorijskih analiza krvi najveću di-jagnostičku vrednost imaju serološki mar-keri, iako su im senzitivnost i specifičnostnedovoljne. Pored toga oko 30% bolesnikajeseronegativnotj.nijedokazanoprisustvoreumatoidnogfaktora(RF).UsvakodnevnojpraksiseodređujeIgMRFčijeprisustvojejedanodsedamACRkriterijumaismatraseznačajnim prediktorom perzistentnog artri-tisa. Nalazi se kod oko 5% zdravih osoba,alimusenzitivnostispecifičnostopadajusagodinama starosti (9). Dijagnostička vred-nostIgGiIgARFjemala.Schellekensisarsu,krajemprošlogveka,otkrilidaseantite-la specifična zaRAvezuju za antigene de-terminante koje sadrže neobičnu amino ki-selunu citrulin (10). Korišćenjem nekolikosintetičkih peptida koji sadrže citrulin, an-titela na citrulinsani peptid su detektovanakodpreko80%bolesnikasaRAsavisokomspecifičnošću. Kasnije je pokazano da se
senzitivnost testa povećava pravljenjem ci-kličnogpeptida.Danasseantitelanaciklič-nicitrulinsanipeptid(anti-CCPantitela)od-ređujusvimbolesnicimasaranimartritisomjerjepokazanodaimajuvisokuspecifičnostza RA i damogu da prethode ispoljavanjubolestiido10godina.Utabeli2jepokaza-nasenzitivnostispecifičnostIgMRFiantiCCP antitela za razlikovanjeRAod drugihoblikaartritisakodbolesnikasaranimartri-tisom (11).Specifičnost anti-CCP (96%) jebila statistički značajnovećanego IgMRF(91%, p=0.016).Međutim, razlika u senzi-tivnosti između ova dva testa nije bila sta-tistički značajna. Poslednjih godina se od-ređujuiantitelananovipeptidizovegrupe(antiCCP2)koja imajuveću senzitivnost abezgubitkaspecifičnosti.Uliteraturiseta-kođepominju:antifilagrinskaantitela,anti-RA33,anti-Saantitelaidruga,aliseonaneodređujuusvakodnevnojkliničkojpraksi.
Tabela2.DijagnostičkiznačajantiCCPantitelaiIgMRF,ubolesnikasaranimartritisom,
urazlikovanjureumatoidnogoddrugihoblikaartritisa
sensitivnost(%) specifičnost(%)Pozitivnapredvidiva
vrednost(%)
CCPElisaIgMElisaCCPiliRFCCPiRF
48546339
96918898
84747291
Tabela3.Dijagnostičkiznačajprisustvaerozijanaradiografijamašakai/ilistopala,ubolesnikasaranimartritisom,
zarazlikovanjeperzistentnogodartritisaograničenogtrajanja(5)iRAoddrugihoblikaartritisa(12)
sensitivnost(%)Ref5Ref12
specifičnost(%)Ref5Ref12
ErozijenašakamaErozijenastopalimaErozijenašakamai/ilistopalima
161819182832
969796989495
DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ
21
Odspecifičnihmetodaispitivanjanaraspolaga-njusunam:standardnaradiografija,ultrasono-grafijaimagnetnarezonancija.Radiološkepro-mene (jukstaartikularna osteoporoza, suženjezglobnihprostora,uzureilierozijeuzrubkosti)sujedanodsedamACRklasifikacionihkriteri-jumazaRA.Međutim,prvepromenenaradi-ografijamasejavljajunakon6meseciitokodsamo1/3bolesnika,zbogčegaimajumalizna-čajuranojdijagnoziRA.Radiološkepromenena stopalima imaju nešto veću dijagnostičkuvrednostodpromenanašakama.Utabeli3jeprikazanasenzitivnostispecifičnostradiograf-skihpromenazarazlikovanjeRAoddrugihfor-miartritisa(5,12).Poslednjihgodinaseističeznačajmagnetnerezonancijeudetekcijiranogedema kosti i proliferacije sinovije, pre poja-veradiografskihpromena,alijenjenarutinskaprimenaograničena.Takođesekoristidopplerultrasonografijazaotkrivanjeranefazeprolife-racije sinovije i destrukcije zglobnehrskaviceisubhondralnekosti.Međutim,nalazidobijeniovimmetodamavizuelizacijejošuveknisuušliudijagnostičkekriterijume.Prema tome, ranopostavljanje dijagnoze RA zavisi mnogo višeodveštineuzimanjaanamnezeikliničkogpre-gledanegoodspecifičnihmetodaispitivanja.
Poslepraćenjabrojnihparametara,upotrazizaonimkojibipredvidelirazvojbolesti,Greenisaradnici tvrde da trajanje simptoma duže od12nedeljanajboljekorelišesaishodombolesti(13).Onisuusvojojstudijipokazalidabole-snicikojiispunjavajuACRkriterijumezaRA,aličijisimptomitrajukraćeod12nedelja,ima-ju50%šansedauđuu remisijunakon terapi-jepojedinačnomdozomkortikosteroida.Zbog
togasmatrajuda jedijagnozaRAnesigurnaubolesnika čiji simptomi traju kraće od 12 ne-delja.OvajstadijumbolestiP.EmeryjenazvaovrloranimRA(VERA-veryearlyRA)ukomebolesnici jošuvek imajušansuzapotpuno iz-lečenje (14). Međutim, ukoliko zapaljenskaaktivnosttrajepreko12nedelja,bezobziranapočetnistepenzapaljenja,ondajeverovatnosi-novitisraširen,ošećenjaneminovna,aremisijamaloverovatna.OvajstadijumP.EmerynazivapotvrđenimranimRAkadaterapijubolestmo-difikujućimlekovimatrebazapočetiodmah.
Značaj ranog otkrivanja reumatoidnog artritisa
Tok reumatoidnog artritisa je nepredvidiv, aliuglavnomprogresivan.Smatrasedastalnaza-paljenskaaktivnostodređujestepenagresivno-stibolesti.Pri tome,vreme trajanja jevažnijeod intenzitetazapaljenja inajboljekoreliše sastepenomoštećenjazglobova:zapaljenjexvre-me = oštećenje. Na osnovu rezultata brojnihstudija ustanovljeno je da se supresijom za-paljenske reakcije smanjuje oštećenje zglobo-va.Danassevremeodpojavezapaljenapadorazvoja prvih funkcionalnih oštećenja smatra“prozorom terapijskih mogućnosti” jer pružaprilikudaseagresivnimlečenjemzaustavi, ilibarusporiprogresijabolesti.Zbogsvegaovo-gapostavljanjeranedijagnozeRAjeimperativusvakodnevnojkliničkojpraksi.Sobziromdajošuveknepostojedijagnostičkikriterijumizaranubolest,presudnuuloguupostavljanjuranedijagnozereumatoidnogartritisaimajuznanjeiiskustvoreumatologa.
RANOOTKRIVANJEREUMATOIDNOGARTRITISA
22
LI TE RA TU RA
1.Van derHeijdeDM. Joint erosions and patientswith early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995;34(Suppl2):74-8.
2.LardLR,VisserH,SpeyerI,etal.Earlyversusdelayedtreatmentinpatientswithrecent-onsetrheumatoidarthritis:comparisonoftwocohortswhoreceiveddifferenttreatmentstrategies.AmJMed2001;111:446-51.
3.ArnettFC,EdworthySM,BlochDAetal.TheAmericanRheumatismAssociation1987revisedcriteriafortheclas-sificationofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum1988;31:315-24.
4.AletahaD,BreedveldFC,SmolenJS.Theneedfornewclassificationcriteriaforrheumatoidarthritis.ArthritisRhe-um2005;52:3333-6.
5.VisserH,leCessieS,VosKetal.Howtodiagnoserheumatoidarthritisearly.Apredictionmodelforpersistent(ero-sive)arthritis.ArthritisRheum2002;46:357-65.
6.HazesJM,HaytonR,SilmanAJ.Areevaluationofthesymptomofmorningstiffness.JRheumatol1993;20:1138-42.7.WakefieldRJ,GreenMJ,Marzo-OrtegaH,etal.Shouldoligoarthritisbereclassified?Ultrasoundrevealsahighpre-valenceofsubclinicaldisease.AnnRheumDis2004;63:382-85.
8.KimJM&WeismanMH.Whendoesrheumatoidarthritisbeginandwhydoweneed toknow?ArthritisRheum2000;43:473-84.
9.VisserH,GelinckLB,KampfraathAH,etal.Diagnosticandprognosticcharacteristicsoftheenzymelinkedimmu-nosorbentrheumatoidfactorassaysinrheumatoidarthritis.AnnRheumDis1996;55:157-61.
10.SchellekensGA,deJongBAW,vandenHoogenFH,etal.Citrullineisanessentialconstituentofantigenicdetermi-nantsrecognizedbyrheumatoidarthritis-specificautoantibodies.JClinInvest1998;101:273-81.
11.SchellekensGA,VisserH,deJongBAW,etal.Thediagnosticpropertiesofrheumatoidarthritisantibodiesrecogni-zingacycliccitrullinatedpeptide.ArthritisRheum2000;43:155-63.
12.DevauchellePensecV,SarauxA,BerthelotJM,etal.Abilityoffootradiographstopredictrheumatoidarthritisinpatientswithearlyarthritis.JRheumatol2004;31:66-70.
13.GreenM,Marzo-OrtegaH,McGonagleD,etal. Persistenceofmild,earlyinflammatoryarthritis:theimportanceofdiseaseduration,rheumatoidfactor,andthesharedepitope.ArthritisRheum1999;42(10):2184-8.
14.P. Emery. Practical aspects of treating RA, when, how, what is the evidence? [abstract] Ann Rheum Dis2003;62(Suppl):SP0001.
DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ
23
SUMMARY
ClinicforRheumatologyandClinicalImmunologyMilitaryMedicalAcademy,Belgrade
EARLY DI AG NO SIS OF RHE U MA TOID AR THRI TIS
DUŠANSTEFANOVIĆ,GORICARISTIĆ,BRANISLAVAGLIŠIĆ
Rheumatoidarthritis(RA)isasystemic,inflammatorydiseasewithamaincharacteristicofpersistentsynovitisthatresultsinjointdamageandlossoffunction.EarlydiagnosisofRAisveryimportantforrheumatologists,becauseearlytreatmentwithdisease-modifyingantirheumaticdrugsleadstoabetterdiseasecontrolandlessjointdamage.The1987AmericanCollegeofRheumatologyclassifica-tioncriteriaareusefulbutmaynotperformaswellinearlydisease.Thesecriteriadependonclinicalexamination,whichissubjecttoover-andunder-interpretation.ThisreviewisfocusedonmakingthediagnosisofearlyRA,includingdifferentialdiagnosisforin-flammatorypolyarthritis,poorperformanceofthestandardclassificationcriteria.Italsosummarizesdifficultiesinclinicalassessmentofsynovitis,absenceofabsolutelaboratorytestsandinabilityofconventionalradiographytodetectbonychangesearly.Therefore,newdiagnosticcriteriaareneededtoenablediferentiationbetweenRAandotherarthritidesinanearlyphaseofthedisease.
Keywords:earlyarthritis;rheumatoidarthritis;diagnosis
24
Institutzaprevenciju,lečenjeirehabilitacijureumatskihikardiovaskularnihbolesti„NiškaBanja“Niš
DI JAG NO ZA RE U MA TO ID NOG AR TRI TI SA
ALEKSANDARDIMIĆ
KRATAKSADRŽAJ:AmeričkiKoledžzareumatologijukoristisledećekriterijumezadijagnozuRA:
1.Jutarnjaukočenostuiokozglobovautrajanjuodnajmanjejednogsata.2.Prisusvootokailitečnostiutriilivišezglobova3.Baremjedanotečenzgloburučnomzglobu,šaciilizglobovimaprstiju.4.Otokilitečnostistogzglobanaobestranetela(simetričniartritis).5.Reumatoidničvorići,običnoutačkamanatelukojetrpepritisak,najčešćelaktovi.6.Abnormalnekoncentracijefaktoraukrvi.7.PromenenarentgenskimsnimcimašakairučnihzglobovatipičnezaRAsaerozijamakostiokoobolelihzglobova.
Reumatoidniartritis(RA)jedijagnostikovanakosučetiriilivišeodovihsedamfaktoraprisutni.Prva četiri treba da su prisutna najmanje 6 nedelja. Ovi kriterijumi su od pomoći, ali postavitidijagnozuRAjošuvekjeteško.
Ključnereči:dijagnozareumatoidnogartritisa,dijagnoznikriterijumi,dijagnoznitestovi
ActarheumBelgrad38(suppl.2):2429
U VOD
Reumatoidni artritis (RA) karakterišeuporno zap aljenje sinovijskog tkiva zglo-ba.Posledicatogasudestrukcijahrskavice,erozijakostiikompletangubitakintegritetazgloba.RAjenajčešćizapaljenjskiartritis,kojipogađa0,5-0,8%populacijeodraslihosoba u celom svetu. Početaka bolesti jeobičnoizmeđu30.i50.godineživota.Inci-denca širom sveta se procenjuje na 25 na100 000 osobakodmuškaraca i54na100000 osoba kod žena. Prema podacima izSjedinjenihAmeričkihDržavaRAjeuzrok250 000 hospitalizacija i 9 miliona pose-ta lekaru svake godine. Ekonomski uticajRAjeuvećanvisokimnivoomfunkcijskogoštećenje kojeizaziva. Ukolikoseneleče,20-30%osobasaRApostanepermanentnonesposobno za rad u roku od 3 godine odpostavljanjadijagnoze.
Dijagnozareumatoidnogartritisa
DijagnozaRA je primarno klinička. Pacijentiobičnoimajuboliukočenostuvišezglobova,madajednatrećinapacijenataupočetkuimasim-ptomesamonajednomilinanekolikorazličitihzglobova.Kod većinepacijenata,simptomi serazvijajutokomvišenedeljaimeseci,počinjunajednomzglobuičestosupraćeniprodromalnimsimptomimaanoreksije,slabostiiliumora.Kodpribližno15%pacijenatakliničkaslikaserazv-ijabrže,tokomdanainedelja.Kod8do15%pacijenata, simptomi počinju unutar nekolikodana od posebnog inicirajućeg događaja, kaoštojeinfektivnabolest.Najšećezahvaćenizglobovisuonisanajvećimodnosomsinovijumapremaartikularnojhrska-vici.Ručnizglobovisugotovo uvek zahvaće-ni, kao što su i proksimalni interfalangealni imetakarpofalangealni zglobovi. Distalni int-erfalangealni zglobovi i sakroilijačni zglobovi
ALEKSANDARDIMIĆ
25
gotovo nikada nisu zahvaćeni. Reumatoidnizglobovitipičnosuosetljivinadodiritopli,aliobičnonisueritematozni.Nekipacijentisežalena “otečene” šake što je posledica povećanogprotokakrviuzapaljenimoblastima.Promine-ntni epitrohlearni aksilarni i cervikalni limfničvorovi mogu biti uvećani. Mišići oko zapa-ljenihzglobovačestoatrofiraju.Slabostmišićaobično nije proporcionalna bolu pri pregledu.Jutarnjaukočenostutrajanjuodbarem45minposle prvog pokreta je uobičajena. Pacijentičestodržezgloboveufleksijidaminimizirajubolnu distenziju kapsula zglobova. Umerenopovišenatemperatura,zamor,osećanjeslabostii druge sistemske tegobe mogu da se jave,naročitouakutnojfaziRA.
Dijagnostičkikriterijumi
U kliničkim ispitivanjima, RA se formalnodijagnostikujekorišćenjemsedamkriterijumaAmeričkog Udruženja Reumatologa (ARA).(tabelabroj1).U svakodnevnoj ambulantnojpraksi može biti teško da se postavi defini-tivna dijagnoza na osnovu korišćenja ovihkriterijumauranojfazibolesti.Utokuprvogdolaska,pacijentetrebapitatiostepenubola,trajanjuukočenostiizamoraifunkcijskimog-raničenjima. Pažljiv pregled zgloba usmerenkatraženjugoreopisanihkriterijumajeodvit-alnevažnosti.
Tabela1.RevidiranikriterijumiAmeričkogUdruženjaReumatologazaklasifikacijuRA
ProcenatsaRAakojeznakilisimptom*
Znakilisimptom Definicija LR+ LR Prisutan Odsutan
JutarnjaukočenostUkočenostuiliokoobolelihzglobovautokunajmanjejednogsataodprvogpokreta
1.9 0.5 39 14
Artritisutriilivišezgloba
Triilivišeodnavedenihzglobovasasinovijalnimizlivomilisaotokommek-ogtkiva:ručnizglobPIP,MCP,lakat,koleno,skočnizglob,MTP
1.4 0.5 32 13
Zahvatanjezglobovašaka
Ručnizglob,MCPiliPIPzglobovimedjuzglobovimasasimptomima 1.5 0.4 33 12
SimetričniartritisDesniilevizglobovizahvaćeninajednomilivišeodsledećih:ručnizglob,PIP,MCP,lakat,koleno,skočnizglob,MTP
1.2 0.6 29 17
ReumatoidničvorićiSubkutaničvorićiuoblastimakojeokru-žujuzglobove,ekstenzornepovršineilikoštanaispupčenja.
3.0 0.98 50 25
Pozitivanserumskireumatoidnifaktor
Pozitivnirezultatkorišćenjembilokogalaboratorijskogtestakojiimapozitivnupredvidivuvrednostod95%iliviše(npr.pozitivanjekoddo5%pacijenatabezRA).
8.4 0.4 74 13
RadiografskepromeneSnimcišakeiručnogzglobapokazujutipičnepromeneerozijailijukstaartikularnigubitakkoštanegustine
11 0.8 79 21
*-PretpostavljenaukupnaverovatnoćuzaRAod30%..†PIP,MCPiMTPzglobovinetrebadabuduapsolutnosimetričniLR+=odnospozitivneverovatnoće;LR=odnosnegativnaverovatnoće;PIP=proksimalniinterfalangealni,;MCP=metakarpofalangealni;MTP=metatarzofalangealni;
DIJAGNOZAREUMATOIDNOGARTRITISA
26
Dijagnostičkitestovi
Nemadijagnostičkogtestakojidefinitivnopo-tvrđuje dijagnozu RA. Ipak, nekoliko testovamogudapružeobjektivnepodatkekojipoveća-vaju izvesnostdijagnoze iomogućavajudasepratiprogresijabolesti.PodkomitetzaRAAme-ričkogKoledžazaReumatologiju,(ACRSRA),preporučujedaosnovnelaboratorijskeproceneuključekompletnuanalizubrojakrvnihćelija,reumatoidni faktor i brzinu sedimentacije eri-
trocita (SE) iliC-reaktivniprotein (CRP).Ta-kođesepreporučujeosnovnaprocenabubrežneihepatičnefunkcije,zatoštoćetinalaziodre-ditiizborlekova.
Laka do umerena normocitno normohromnaanemija sa vrednostima hematokrita u opse-guod30-34%javljasekodpribližno25do35%pacijenata saRA.To je odraz hroničnebolesti, niske koncentracije serumskog gvo-žđa i niskog kapaciteta vezivanja serumskog
Tabela2.LaboratorijskiirendgenskinalazipovezanisaRA
Laboratorijskitestovi Nalaziuvezisa
C-reaktivniprotein* Tipičnorastedo>0.7picogramanamL;možedasekoristizapraćenjetokabolesti
Sedimentacijaeritrocita* Čestoubrzanado>30mm/čas;možedasekoristizapraćenjetokabolesti
Hemoglobin/hematokrit* Malosmanjenhemoglobinuprosekuoko10g/dl(100gr/l),normohromnaanemija,takodjemožedabudenormocitnailimikrocitna
Funkcijajetre* Normalnaililakouvećanaalkalnafosfataza.
Trombociti* Običnopovećani
Reumatoidnifaktor*
Negativankod30%pacijenatauranojfazibolesti;akojeupočetkunegativanmožeda seponovi6-12meseciposlepočetkabolesti;možedabudepozitivanubroj-nimdrugimbolestima(sistemskilupuseritematodes,sistemskaskleroza,Sjögrenovsindrom,neoplastičnabolest,sarkoidoza,različitevirusne,parazitneilibakterijskeinfekcije);nijeprecizanparametarprogresijebolesti
Leukociti* Mogudabudupovećani
Antitelanacikličnicitrulinisanipeptid(anti-CCPantitela)
Udobrojsukorelacijisaprogresijombolesti,povećanaosetljivostkadasekoristeukombinacijisareumatoidnimfaktorom;specifičnijiodreumatoidnogfaktora(90nasuprot80%);testnijedostupanumnogimlaboratorijama
Antinukleusnaantitela OgraničenavrednostkaoskriningzaRA
Nivoikomplementa Normalniiliuvećani
Elektroforezaproteina Mogućeuvećanjealfa-1ialfa-2globulina
PregledzglobnetečnostiAkoobolelizglobmožedasepunktiraiakojedijagnozaneizvesna.5000do25000belihkrvnihćelijanamm3sa85%polimorfnonuklearnihleukocita-uobičajenina-lazuRA,kulturesunegativne,nemakristalainivoglukozejetipičnonizak
Analizaurina Mikrosopskahematurijailiproteinurijamogudabuduprisutnekodmnogihbolestivezivnogtkiva
Rendgenskinalazobolelihzglobova*
Mogudabudunormalniilidapokažuosteopenijuilierozijeblizuzglobnihprostorauranojbolesti,radiografiješakaistopalasuodkoristikaoosnovazaporedjenjesabudućimnalazima
ALEKSANDARDIMIĆ
27
gvožđauznormalaneilipovećanekoncentra-cije serumskog feritina.Anemijamože da serazvijeisekundarnousledgubitkakrvi,čestozbog okultnih gastrointestinalnih krvarenjazbog nesteroidnih antireumatika.Broj leuko-citajeobičnonormalankodpacijenatasaRA,alimožedabudeiumerenopovećan.Slično,trombocitisuobičnonormalnialisemožeja-viti trombocitoza kaoodgovor na zapaljenje.Rekcije na lek i Felty-ev sindrom su retkiuzročnicileukopenijeilitrombocitopenije.Se-dimentacijaeritrocita (SE) jeobičnoubrzanakodpacijenatasaRAiodkoristizapraćenjeaktivnostibolesti.
Reumatoidnifaktor(RF)jeantitelousmerenoprotivFcfragmentaimunoglobulinaG(IgG).Pozitivni test za RF je nesumnjivo patogno-moničanzaRA,alijeprisutankod70do90%obolelih.Titarnijeukorelaciji saaktivnošćubolesti, međutim pacijenti sa visokim titromreumatoidnog faktora češće imaju erozivnubolest zgloba, ekstraartikularnemanifestacijeivećufunkcionalnunesposobnost. Iobrnuto,pacijentisanegativnimRFimajublažitokbo-lesti.RFsetakođeotkrivakodpacijenatako-jiimajuhroničnuantigenskustimulaciju,kaošto je produžena infekcija (bakterijski endo-karditis,tuberkuloza,citomegalovirus,HIV),ali i kod bolesnika sa sistemskim bolestimavezivnogtkivailidisproteinemijom.Niskiti-troviRFmogudaseotkrijuuserumuzdravihljudi,naročitoudobupreko70godina,gdejenjihova prevalencija 10-25%. Antinukleusnaantitela (ANA) supozitivnakod20-30%pa-cijenatasaRAičešćesesrećukodpacijenatasaekstraartikularnimmanifestacijama.(tabelabroj2)
TehnikevizualizacijeuRA
JasniradiografskisnimcisunajčešćekorišćenmodalitetslikezapočetnukliničkuprocenuimonitoringRA.Onimogu da potvrde dijag-
nozuRAiličakdaomogućedasedijagnozapostavikadasukliničkiilaboratorijskipodacidvosmisleniilikontradiktorni.StrukturnooštećenjeutokuRAobičnosepr-vojavljanašakama,ručnimzglobovimaisto-palima.Otokmekogtkiva,ivičneerozije,juk-staartikularnaosteopenijaiuniformnigubitakzglobnogprostoračestosevidepriličnoranoutokuRA.Našaci,promeneutokuRAsepri-marnovideumetakarpofalangealnimiproksi-malnimintrafalangealnimzglobovima,doksuinterkarpalni,radijalniiulnarnistiloidnizglo-bovinajčešćezahvaćeniu ručnomzglobu.Ustopalima,promene senajčešćevideumeta-tarzofalangealnim i proksimalnim interfalan-gealnim zglobovima. Od velikog značaja jeodnosrentgenskognalazasakliničkimtokombolesti. Urađene sumnogoborojne studije saciljemdaseispitakorelacijakliničkihpokaza-teljakaoštosuupitnikprocenezdravlja,snagastiskašake,Ritchi-evindeks,saradiografskimnalazima. Ovi podaci iz kliničkih ispitivanjaukazujunajasanodnosizmeđuaktivnostibo-lesti(naročitozapaljenje)istrukturalnogošte-ćenjaDrugimodaliteti,kaoštojemagnetnarezonan-ca,ultrazvuk,radionuklearnosnimanjesukori-šćenidaprocenepromenenazglobuuRA.Odnjihmagnetna rezonanca najviše obećava, alistandardi zaprocenuceneiprognostičkevred-nostitektrebadaseustanove.
Diferencijalnadijagnoza
RA treba da se razlikuje od izvesnog brojadrugih zglobnih poremećaja. Reaktivne ar-tropatije u vezi sa infekcijom, seronegativnespondiloartropatije i sistemske bolesti veziv-nogtkivakaoštojesistemskieritemskilupus(SLE),mogu da imaju simptome koji su za-jedničnisaRA,kaoisaendokrinimidrugimporemećajima (tabela broj 3).Giht retko ko-egzistirasaRAiaspiracijazglobatrebadaserazmotriakosesumnjanagiht.
DIJAGNOZAREUMATOIDNOGARTRITISA
28
Tabela3.DiferencijalnedijagnozeRA
Di jag no za Ko men tar
Sistemskebolestivezivnogtkiva SistemskasklerozaiSLE
Fibromyalgia Procenaosetljivihtačaka
Hemochromatosis Sermuskekoncentracijegvožđaipromenabojekožemogudausmeredijagnozu
Infektivniendocarditis Isključitišumovenasrcu,povišenatemperaturuiistorijuintravenozneprimenelekova
Poliartikulnigiht Zgobovisučestoeritematozni,običnosenailazinatipičnuzahvaćenostnožnogpalcaGihtiRAretkokoegzistiraju,alibolesttaloženjakalcijumpirofosfatamožedapratiRA.
Polymyalgiarheumatica Reumatoidniarthritis,nasuprotpolimijalgijireumatici,seretkoprezentujebolomsamouproksimalnimzglobovimaekstremiteta.
Sarcoidosis Prisutnigranulomikaoihiperkalcemijainalazinarentgenskimsnimcimapluća.
Seronegativne spondiloartropatije, reaktivniartritis
Artritisjeuglavnomasimetričan.Dalekočešćazahvaćenostzglobovakičme.Prisustvopsorijaze,komorbiditetaodstraneurogenitalnogilidigestivnogtrakta.Reaktivniartritismožedabudepostinfekcijski,seksualnostečeniliuvezisagastrointestinalnimporeme-ćajima.
Stillovabolest Prezentujesetemperaturom,leukocitozom,gušoboljom,splenomegalijom,disfunkcijomjetrei/iliosipom.
Tiroidnabolest Razmotritinivotiroidnogsimulirajućeghormonauzavisnostiodsimptoma.
Virusniartritis Razmotritiparvovirus,hepatitisB.
LI TE RA TU RA
1.FiresteinGS.Etiologyandpathogenesisofrheumatoidarthritis.In:RuddyS,HarrisED,SledgeCB,KelleyWN,eds.Kelley’sTextbookofrheumatology.7thed.Philadelphia:W.B.Saunders,2005:996-1042.
2.AmericanCollegeofRheumatologySubcommitteeonRheumatoidArthritisGuidelines.Guidelinesforthemanage-mentofrheumatoidarthritis:2002update.ArthritisRheum2002;46:328-46.
3.SokkaT.Workdisabilityinearlyrheumatoidarthritis.ClinExpRheum2003;21(5suppl31):S71-4.4.HarrisED.Clinicalfeaturesofrheumatoidarthritis.In:RuddyS,HarrisED,SledgeCB,KelleyWN,eds.Kelley’sTextbookofrheumatology.7thed.Philadelphia:WBSaunders,2005:1043-78.
5.KuderSA,PeshimamAZ,AgraharamS.Environmentalriskfactorsforrheumatoidarthritis.RevEnvironHealth2002;17:307-15.
6.AkilM,AmosRS.ABCofrheumatology.Rheumatoidarthritis-I:clinicalfeaturesanddiagnosis.BMJ1995;310:587-90.
7.ArnettFC,EdworthySM,BlochDA,McShaneDJ,FriesJF,CooperNS,etal.TheAmericanRheumatismAssocia-tion1987revisedcriteriafortheclassificationofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum1988;31:315-24.
8.SarauxA,BerthelotM,ChalesG,LeHenaffC,ThoreiJB,HoangS,etal.AbilityoftheAmericanCollegeofRheu-matology1987criteriatopredictrheumatoidarthritisinpatientswithearlyarthritisandclassificationofthesepatientstwoyearslater.ArthritisRheum2001;44:2485-91.
9.Scottish IntercollegiateGuidelinesNetwork.Managementofearly rheumatoidarthritis.SIGNNo.48,December2000.AccessedonlineJuly19,2005,at:http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/48/index.html.
10.EmeryP,BreedveldFC,DougadosM,KaldenJR,SchiffMH,SmolenJS.Earlyreferralrecommendationfornewlydiagnosedrheumatoidarthritis:evidencebaseddevelopmentofaclinicalguide.AnnRheumDis2002;61:290-7.
ALEKSANDARDIMIĆ
29
SUMMARY
Instituteforprevention,treatmentandrehabilitationofrheumaticandcardiovasculardiseases”NiškaBanja”
DI AG NO SIS OF RHE U MA TOID AR THRI TIS
ALEKSANDARDIMIĆ
TheAmericanCollegeofRheumatologyusesthislistofcriteriaforthediagnosisofRheumatoidarthritis:
1.Morningstiffnessinanaroundthejointsforatleastonehour.2.Swellingorfluidaroundthreeormorejointareassimultaneously.3.Atleastoneswollenareainthewrist,hand,orfingerjoints.4.Swellingorfluidofthesamejointonbothsidesofbody(symmetricarthritis).5.Rheumatoidnodules,firmlumpsintheskinofpeoplewithrheumatoidarthritis,usuallyinpressurepointsofthebody,mostcommonlytheelbows.
6.Abnormalamountsofserumrheumatoidfactorintheblood.7.X-raychangesinthehandsandwriststypicalofrheumatoidarthritis,withwearingawayofbonearoundtheinvolvedjoints.
Rheumatoidarthritisisofficiallydiagnosediffourormoreofthesesevenfactorsarepresent.Thefirstfourmusthavebeenpresentforsixweeks.Thesecriteriaarehelpful,butdiagnosingrheumatoidarthritisisstilldifficult.
Keywords:DiagnosisofRheumatoidArthritis,diagnosticcriteria,diagnostictests
30
I nstitu t z a reumat ologij u, B eograd
PRAĆENJEAKTIVNOSTIREUMATOIDNOGARTRITISA
GORANRADUNOVIĆ
KRATAKSADRŽAJ:Aktivnostreumatoidnogartritisaodređujebrzinunapredovanjabolestiinjenpotencijalzarazvojanatomskihifunkcijskihporemećaja.UspehulečenjuRAznatnozavisioddobreipravovremeneproceneaktivnostibolesti,kadajemogućaefikasnaterapijskaintervencijalekovimakojimenjajutokbolesti.PreciznomerenjeaktivnostiRAnijejednostavno,auposlednjih15godinapostajejasnodanijedovoljnoodreditisamobrojotečenihiosetljivihzglobovaiosnovnelaboratorijskeanalize,većjeneophodnopratitizbirneindekseaktivnostibolesti,kojinajvernijeprikazujusamuaktivnost.ZasadanajboljialatizanjenuprocenukodpojedinacasuIndeksaktivnostibolestii njegovevalidiranemodifikacije (DAS iDAS28).Zaprocenuukliničkimstudijamapored DAS iDAS28,preporučuje seprimena Preliminarnihkriterijuma terapijskogodgovoraACRkoji su izvanredanalatpomoćukogajelakoiubedljivomogućadiskriminacijaefikasnostiaktivnihsupstancijaodplaceba.Pomnopraćenjeaktivnostibolesti,naosnovurezultatavišerandomizovanihkontrolisanihispitivanja,nedvosmislenodajedodatnoinezavisnopoboljšanjeulečenjuRA.
Ključnereči:reumatoidniartritis,aktivnostbolesti,DiseaseActivityScore(DAS)
ActarheumBelgrad2008:38(suppl.2):3035
Pojam aktivnosti RA odnosi se na trenutnubrzinu napredovanja bolesti, odnosno njenstvarni potencijal za razvoj funkcijskih i an-atomskih premećaja karakterističnih za obo-ljenje. Sadašnja aktivnost bolesti nikako nebi trebala da uključuje već nastale promenena perifernimzglobovimai ostalimdelovimamišićno-skeletnogsistema,poslediceovihpr-omenauvidusmanjenjafizičkihsposobnosti,povećanja mortaliteta i posledice vanzglo-bnih manifestacija bolesti (1). Na osnovuzapažanja posledica moguće je samo gruboproceniti raniju aktivnost oboljenja. Leče-njeRAudanašnjevremeznatno jeboljene-go prenekoliko decenija, ali nažalost nije niizbliza zadovoljavajuće. Na raspolaganju sulekovi kojimenjaju tok bolesti (LMTB) i popotrebinjihovekombinacije, uključujućibio-loške lekove.Na jednom tasu vage se nalaziefikasnostovihlekovakojajezavisnaoddoze,anadrugomnjihovatoksičnostkojasečestoodnosinasmanjenjeimunitetaipojavuteškihinfekcija. Uspeh u lečenju RA sada znatnozavisioddobreipravovremeneproceneaktiv-
nostibolesti,kadaprimenajednogilinekolikoodgovarajućihlekovamožedovestidonjenogsmanjivanjaitimedosprečavanjailiodlaganjaposledica(2).NabrzinurazvojaposledicaRAporedostalogutičuučestalostikvalitetposetalekaru-reumatologu(3). PreciznomerenjeaktivnostiRAinjenogstvarn-ogpotencijalazarazvojdestruktivnihpromenanijenimalojednostavno.Većinareumatologasepritomeoslanjanasopstvenoiskustvo,uvidubrojotečenihiosetljivihzglobova,procenunji-hovetemperature,koncentracijelaboratorijskihpokazateljazapaljenja(CRP,SE)ijednostavnefunkcijske testove (1, 4). Kako pokazateljizapaljenjamogu imati značajne čak i dnevnevarijacije, dok fizički pregled nije dovoljnosavršen da otkrije stvarnu rasprostranjenost iintenzitetoboljenjasistemazakretanje,oslanj-anjenaspostvenoiskustvopostajenedovoljnoitimeuzrokgrešakaulečenju.Metodevizueli-zacije, koje otkrivaju erozivne i druge dest-ruktivne promene, naročito kada su u pitanjustandardne radiografije zahvaćenih zglobova,
GORANRADUNOVIĆ
31
običnootkrivajusamoposlediceoboljenjainegovoremnogootrenutnojaktivnosti(1,2). Najčešća greška reumatologa u lečenju ranogRA jeste nedovoljno doziranje lekova kojimenjaju tok bolesti, koja delom nastaje zbogopravdanog strahaodneželjenihdogađaja, aliuglavnomzbogpotcenjivanjaaktivnostiboles-ti.PrecenjivanjeaktivnostiRAukasnijemtokubolesti, kao druga mogućnost greške, takođemože imati teške posledice, koje su moralnojošmanjeprihvatljivezbogznačajnijegučešćalekara. Postoji potpuni koncenzus među današnjimreumatolozima,utemeljennabrojnimrandomi-zovanim, kontrolisanim ispitivanjima, da jerano otkrivanje i rano agresivno lečenje RAjedininačindaseizbegnuilismanjeposledicebolesti (2). Nažalost, slaganje reumatologa onajboljim načinima procene aktivnosti bolestimnogojeslabije.
Kvalitet procene aktivnosti bolesti meri sesposobnošću samog metoda da se otkriva-ju promene u kliničkom ispoljavanju bolestitokomvremena.Ciljeviimetodologijaprocenesurazličitiodalatazapostavljanjedijagnozeiprocenuprognoze.Zbogtogasenzitivnost,sp-ecifičnost i prediktivne vrednosti nemaju mn-ogoudela kadasebirametod zaocenu aktiv-nostibolesti. Najvažnijiuslovidabisenekimetodproceneaktivnostibolestismatraokvalitetnimsusledeći:a)validnost,b)pouzdanostic)osetljivostnapr-omene(1).Validnostpredstavljaosobinunekogobeležjadaprikazujestvarnumerunečegaštosezaistaimeri.Validnostobeležjaseutvrđujenavišenačina,odkojihjenajjednostavnijikadapostoji snažna korelacija pokazatelja sa “zla-tnim standardom” (promene obeležja snažnoimitirajupromeneumerenjuvarijablekojasesmatra“zlatnimstandardom”).Nažalost,”zlatnistandard”zamerenjeaktivnostiRAzasadanepostoji,jernijedandosadašnjimetodnijeopš-teprihvaćeniidealan(1,3).Zaocenuvalidnostiovakvihobeležja koristi seprincipdugotrajne
korelacije sa više sličnih pokazatelja (constr-uctvalidity)ilisapokazateljimaishodabolesti.Pouzanostobeležjaocenjujesekaosposobnostdasedobijuštosličnijirezultatikodnajmanje2štobližauzastopnamerenjajednogilidrugogispitivača kod istih ispitanika. Osetljivost napromenemeri se veličinompromene obeležjazavremepromenekliničkogstatusa.Onazavi-si i od tipa obeležja - najveću osetljivost napromene imaju kontinuiranaobeležja, koja suspecifičnazaoboljenje. Ukoliko se razmotri primena jednostavnihkliničkihpokazateljaaktivnostiRA,kaoštosubrojosetljivihiotečenihzglobovaiindeksikojisezasnivajusamonaovimbrojevima,bezobz-ira na utemeljenu validnost dokazanu brojimkorelacijamasapokazateljimazapaljenjaiish-oda,zapažasenjihovamalapouzdanost.Onajemalazatoštoprilikomponavljanihmerenjado-lazidopojavevelikihvarijacija,naročitoizm-eđu različitih ispitivača.Drugiproblem jeos-etljivostnapromene,kojajerelativnoniska,aliiznačajnovećakogbrojaosetljivihuodnosunabrojotečenihzglobova(1,5).Tosetumačikaoposledicasporeregresijezadebljanjasinovijeisamogpanusa,uprkosefikasnomlečenju. Kada se za procenu aktivnosti bolesti koris-tesimptomibolesti,kaošto je intenzitetbola,najčešće određivan vizuelnom analognom sk-alom od 100 mm, u prvi plan dospeva jedn-ostavnost ovakvog određivanja aktivnosti,koje je dovoljno validno i pokazuje zavidnuosetljivost na promene.Međutim, glavni pro-blem kod ovakvih obeležja predstavlja uticajraspoloženja, stepena zadovoljstva i drugihpsihogenih faktora na bolesnikovuocenubolai aktivnostibolesti, štodovodidoneprihvatlj-ivogsmanjivanjapouzdanosti(1). Opštaprocenaaktivnostibolesti,kojuuzpomoćVASmoguobavitiilekaribolesnik,predstavljauglavnom dobar način za procenu aktivnostiRA,kojiimaprihvatljivuvalidnostiostljivostnapromene,ali nažalost, takođe zavisiodps-ihogenih faktora prisutnih kod ispitanika i is-pitivača,kojibitnosmanjujupozdanost(1).
PRAĆENJEAKTIVNOSTIREUMATOIDNOGARTRITISA
32
UpitniciofunkcijskojsposobnostibolesnikasaRA, od kojih je zbog svoje jednostavno-sti i primenjivosti, dobre osetljivosti na pr-omene i umerene pouzdanosti najznačajnijiHAQ-DI (5), ne mogu poslužiti kao dobromerilo aktivnosti RA. Problem nastaje napolju validnosti, jer se radi o pokazateljimaishoda, kod koga se veće vrednosti javljajunakondužeg trajanja bolesti iu slučajevimamaleaktivnostioboljenja(1). Laboratorijski pokazatelji zapaljenja, kao štosuSEiproteiniakutnefaze,posebnoCRP,ia-komogupredskazatiishodRA(većebrzineilikoncentracijepovezanesusabržimnastajanjemerozija i funkcijske nesposobnosti) pokazujumalu osetljivost na promene. Reumatoidnifaktoriianti-CCPantitelapokazujujošmanjuosetljivostnapromeneinjihovekoncentracijese veoma sporo menjaju tokom vremena, dabimogleposlužiti zabilo kakvuprocenuakt-ivnostibolesti(1,3). Zbog varijabilnosti ispoljavanja simptoma iznakovabolesti,ukliničkimispitivanjimasevećduževremekoristezbirniindeksi,kojimase prevazilaze problemi sa validnošu, pouz-danošćuiosetljivošćunapromene,zapaženikodpojedinačnihobeležja(1,5).Njihovapr-ednostposebnodolazidoizražajakodproce-ne kontradiktornih rezultata istraživanja,npr. kada dođe do smanjenja broja otečenihi osetljivih zglobova i istovremenog por-asta SE (1). Ovi indeksi pokazuju i snažnukorelaciju sa funkcijskim sposobnostimaispitanika,kaoisaishodomoboljenja-radi-ografskom progresijom bolesti (1, 5). Na-jznačajniji zbirni indeksi aktivnosti RA jeIndeks aktivnosti bolesti - Disease activityscore(DASiDAS28)(1,5,6).Zbirniindek-simogu biti namenjeni za ocenu uspešnostilečenja,asamopojedniodnjihizapreciznopraćenje aktivnosti bolesti kod pojedinaca.GlavnipredstavnikdrugedrupejeDAS(1,5,7,8,9). OdsvihzbirnihindeksaDASsesadanajšireprimenjuje,jerjerazvijantokomvišegodina
na metodološki veoma ispravan način. Ind-eks je napravljen u longitudinalnom opser-vacionom kliničkom ispitivanju kod boles-nikasaRA,gdejeprocenjenasposobnost19kliničkih i laboratorijskih pokazatelja da sepomoćunjihrazdvojeperiodiaktivnostibol-estiodinaktivnogRA.Periodimaaktivnebo-lesti smatala se situacija u kojoj su iskusnireumatolozi odlučivali da započnu terapijulekovimakojimenjaju tok bolesti, povećajudozu ili obustave lečenje zbog nedovoljneefikasnosti. DAS predstavlja uravnoteženusumu4obeležjakojasuunavedenomispitiv-anjunajboljereprezentovalaaktivnostbolesti.Finalnaoriginalna formula za izračunavanjeDASglasi(8,9):
DAS=
Potom su razvijene modifikacije originalnogDAS, od kojih je najvažnija DAS28 (kojimje obuvaćen pregled 28 zglobova - PIP šaka,MCP,ručnizglobovi,laktovi,ramenaikolena)(10,11).FormulazaDAS28glasi:
DAS28=
DanassenajvišeprimenjujeDAS28,jerpred-stavljapojedostavljenjekojimsenegubeglav-nasvojstvaoriginalnogzbirnogindeksaaktiv-nosti(10,11,12). Odreditida lisestanjebolesnikapopravilo ilipogoršalo tokomvremenačiniosnovnu svrhumerenjaaktivnostiRA.Međutim,kadaseraz-mišljaoaktivnostibolestiodmahsepojavljujunedoumice: kolika promena kliničkog statusabolesnikajedovoljnadabiseprepoznalaikoli-kapromenajekliničkiznačajnadabiuticalanastvarnostanjebolesnikainašeodlukeodaljemlečenju? Preliminarni kriterijumi terapijskogodgovoraACR,Kriterijumi terapijskog odgo-voraEULAR,kao iKriterijumi za ”remisiju”ACR i EULAR, definišu promenu izabranihpokazateljaaktivnostiRA,pomoćukojesebo-lesniksvrstavaugrupukodkojejepostignutopoboljšanje(Tabela1).
GORANRADUNOVIĆ
33
Od svih pokazatelja aktivnosti, ACR najvećiznačajpridajebrojuosetljivihiotečenihzglo-bova,doksuostalaznačajnaobeležja:bolesni-kova procena bola pomoćuVAS, bolesnikovai lekarova procena aktivnosti bolesti pomoćuVAS,HAQ-DI,SEiliCRP(1,13,14).Uzpo-moćovihvarijabli,definišesepripadanjegrupibolesnikasablagim,alikliničkiznačajnimpo-boljšanjem-odnosnodostizanjeACR20, takoštoobanajznačajnijaobeležja(brojotečenih iosetljivihzglobova-prilikompregleda68zglo-bova)morajubitismanjenazanajmanje20%,kaoi3od5ostalihznačajnihobeležja(3VAS,HAQ-DIiSEiliCRP).Sledećikorak,iakozasadabezdokazanevalidnosti, predstavljalo jeuvođenjeACR50iACR70kriterijuma,sa50%,odnosno70%poboljašanjemovihvarijablinaisti način (1, 15). Preliminarni kriterijumi te-rapijskogodgovoraACRsu izvanredanalatukliničkim istraživanjima, pomoću koga je la-koiubedljivomogućerazlikovanjeefikasnostiaktivnihsupstancijaodplaceba.Međutim,kri-terijuminepomažumnogoprilikomodlukeolečenjupojedinaca.Pokušajitransformacijein-dividualnihvrednostiACRkriterijumaukon-tinuirane brojčane vrednosti, nisu se pokazaliprimenjivimumerenjuindividualneaktivnostibolesti,jernemajuodgovarajućuvalidnost(1). OriginalniDASiDAS28ostajuvalidni,pozda-ni iosetljivipokazateljiaktivnostibolesti,po-
moćukojihsemožeprocenitiukupnaaktivnostRA i time relativno uspešno brojčano izrazitikoliko će pojedinci zapravo biti ugroženi odposledicaRA.EULARkriterijumi terapijskogodgovoraimajusličnasvojstvakaopreliminar-nikriterijumiACRiuposlednjevreme,sličnuuloguukliničkimistraživanjima(7).Sadrugestrane,DASbiva kritikovan zbog svoje kom-plikovaneformuleimalihmogućnostizainter-pretacijurezultatabezdobrogpoznavanjaovogpokazatelja(1). Nakrajunasnajvišezanima:Štabolesniciile-kari dobijaju od preciznogmerenja aktivnostiRA, kojemože oduzeti puno vremena?U ru-tinskojkliničkojpraksisamo16%kanadskihi10%australijskihreumatologakoristidokazaneinstrumentezapraćenjeishodaiaktivnostiRA,kao što su upitnici i zbirni indeksi (1).Ostaliseuglavnomoslanjajunagrubu(kategorijsku)procenu simptoma,pregledperifernih zglobo-va,radiografijezahvaćenihzglobovaiposebnovrednostiCRP iSE.Čak86%američkih reu-matologa imaovakav, sada konzervativni pri-stupbolesnicimasaRA(1). Nedavno su objavljeni rezultati četvorogodi-šnjegmulticentričnogotvorenogpraćenja oko500 bolesnika sa ranim evolutivnimRA, kojisulečenilekovimakojimenjajutokbolesti,naosnovutromesečnogodređivanjaDAS.Dozira-
Tabela1.Kriterijumizaprocenustanjaobolelih
PreliminarnikriterijumiterapijskogodgovoraACR(ACR20)
KriterijumiterapijskogodgovoraEULAR(DAS)
KriterijumiterapijskogodgovoraEULAR(DAS28)
Kriterijumiza“remisiju”ACR
Kriterijumiza“remisiju”EULAR
20%poboljšanjabrojaostljivihzglobova20%poboljšanjabrojaotečenihzglobovai20%poboljšanja3odnavedenih5obeležja:VASbola,VASbole-snikovaprocenaopštegstanja,VASprocenaopštegstanjalekara,HAQ-DI,SEiliCRP.
Dobarterapijskiodgo-vor:DASsesmanjiozavišeod1,2inakra-juiznosi2,4imanje.Umerenterapijskiodgovor:DASsesmanjiozavišeod1,2alinakrajuiznosivišeod2,4;iliDASsesmanjiood0,6do1,2inakrajuiznosi3,7imanje.
Dobarterapijskiodgo-vor:DAS28sesma-njiozavišeod1,2inakrajuiznosi3,2ima-nje.Umerenterapijskiodgovor:DAS28sesmanjiozavišeod1,2alinakrajuiznosivišeod3,2;iliDAS28sesmanjiood0,6do1,2inakrajuiznosi5,1imanje.
5odsledećih6tokom2meseca:nemabolovauzglobovima,nemaosetljivihzglobova,nemaotečenihzglobova,jutarnjaukočnostmanjaod15min,SEmanjaod30zaženei20zamuškarce,nemamalaksalosti.
DASiznosi1,6ilimanjeiliDAS28jejednakilimanjiod2,6.
PRAĆENJEAKTIVNOSTIREUMATOIDNOGARTRITISA
34
njelekova,apopotrebiikombinovanjeLMTBuključujućibiološkelekove,tokomprve2go-dineprilagođavanojetakodasepokušamaksi-malnosmanjenjeaktivnostiRA, takodaDASbudemanji od 2,4. U trećoj i četvrtoj godinilečenjakodbolesnika saDASmanjimod1,6terapijaLMTB jeprivremeno ili trajnopreki-dana. Na ovaj način 43% bolesnika imalo jestabilnu“remisiju”bolestikojaseodržavalauzpomoćLMTB i prosečno 13%bolesnika biloje u kompletnoj remisiji oboljenja bez terapi-jeLMTB.SličnaučestalostremisijebezLMTBod13%zapaženajeiugrupilečenihmonotera-pijommetotreksatom.Kodsvihbolesnikadošlojedoznačajnogusporavanjaradiološkeprogre-sijebolesti,aposebnougrupi lečenihkombi-novanomterapijomLMTB(16).Razultatirani-jihispitivanjaefikasnostiLMTBkodbolesnika
saranimRA,pokazujudasepojavaremisijeuodsustvulekovaočekujekod5%obolelih(17).NasličannačinuTICORAstudiji,efekatpreci-znekontroleaktivnostibolestiuzpomoćDASiodgovarajućegprilagođavanjaterapije,doveoje do veoma značajnog povećanja broja bole-snikau “remisiji”održavanoj lekovima,kao ido značajnog smanjenja radiološke progresijebolestiismanjenjafizičkihnesposobnostikojenastajukaoposledicaRA(2). Ovakavnapredakulečenjutrebapripisatipom-nomikvalitetnompraćenjuaktivnostibolesti,što danas kada su na raspolaganju raznorodnibiološki lekovi,nedvosmislenodajedodatno inezavisnopoboljšanjeulečenjuRA,kojemo-ramobitispremnidaoberučkeprihvatimo.
LI TE RA TU RA
1.WardMM.Clinicalandlaboratorymeasures.In:St.ClairEW,PisetskyDS,HaynesBF,eds.Rheumatoidarthritis.1stedition.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins;2004.P.51-63.
2.WelsingPMJ,vanGestelAM,SwinkelsHL,KiemeneyLALM,vanRielPLCM:Therelationshipbetweendiseaseactivity,jointdestruction,andfunctionalcapacityoverthecourseofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum2001;44:2009-17.
3.GrigorC,CapellHA,StirlingAetal.Effectofatreatmentstrategyoftightcontrolforrheumatoidarthritis(theTICO-RAstudy):Asingle-blindrandomisedcontrolledtrial.Lancet2004;364:263-9.
4.WardMM.Evaluativelaboratorytesting.ArthritisRheum1995;38:1555-1563.5.VanRielPLCM,vanGestelAM.Clinicaloutcomemeasuresinrheumatoidarthritis.AnnRheumDis2000;59(Suppl1):i28-i31.
6.BruceB,FriesJF.TheStanfordHealthAssessmentQuestionnaire:DimensionsandPracticalApplications.HealthandQualityofLifeOutcomes2003,1:20-26.
7.Fransenj,vanRielPLCM.ThediseaseactivityscoreandtheEULARresponsecriteria.ClinExpRheumatol2005;23(Suppl39):S93-S99.
8.VanderHeideDMFM,van’tHofMA,vanRielPLCMetal.Judgingdiseaseactivityinclinicalpracticeinrheumatoidarthritis:firststepinthedevelopmentofadiseaseactivityscore.AnnRheumDis1990;49:916-20.
9.VanderHeideDMFM,van’tHofMA,vanRielPLCM,vandePuttelba:Developmentofadiseaseactivityscorebasedonjudgementinclinicalpracticebyrheumatologists.JRheumatol1993;20:579-81.
10.VanGestelAM,HaagsmaCJ,vanRielPL.Validationofrheumatoidarthritisimprovementcriteriathatincludesim-plifiedjointcounts.ArthritisRheum1998;41:1845-50.
11.PrevooML,van’tHofMA,KuperHH,vanLeeuwenMA,vandePutteLB,vanRielPL.Modifieddiseaseactivityscoresthatincludetwenty-eight-jointcounts.Developmentandvalidationinaprospectivelongitudinalstudyofpati-entswithrheumatoidarthritis.ArthritisRheum1995;38:44-8.
12.VanderCruyssenB,vanLooyS,WynsB,WesthovensR,DurezP,vandenBoschF,etal.DAS28bestreflectsthephysician’s clinical judgment of response to infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients: validationof theDAS28scoreinpatientsunderinfliximabtreatment.ArthritisResTher2005;7:R1063-71.
13.FelsonDT,AndersonJJ,BoersMetal.TheAmericanCollegeofRheumatologypreliminarycore-setofdiseaseacti-vitymeasuresforrheumatoidarthritisclinicaltrials.ArthritisRheum1993;36:729-40.
14.VerhoevenAC,BoersM,vanderLindenS.Responsivenessofthecoreset,responsecriteria,andutilitiesinearlyrheumatoidarthritis.AnnRheumDis2000;59;966-974.
GORANRADUNOVIĆ
35
15.WelsingPMJ,Landewe,RB,vanRielPLCMetal.:Therelationshipbetweendiseaseactivityandradiologicprogres-sioninpatientswithrheumatoidarthritis:alongitudinalanalysis.ArthritisRheum2004;50:2082-93.
16.Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patientswithrecentonsetrheumatoidarthritis.SMVanDerKooij,YPMGoekoop-Ruiterman,JKDeVries-Bouwstra,MGu-ler-Yuksel,AHZwinderman,PJSMKerstens,PAHMVanDerLubbe,WMDeBeus,BAMGrillet,KRonday,TWJHuizinga,FCBreedveld,BACDijkmans,CFAllaart.AnnRheumDispublishedonline28Jul2008;doi:10.1136/ard.2008.092254.
17.SokkaTandHannonenP.Utilityofdiseasemodifyingantirheumaticdrugs in“sawtooth”strategy.Aprospectivestudyofearlyrheumatoidarthritispatientsupto15years.AnnRheumDis1999;58:618-22.
____________________
SUMMARY
InstituteofRheumatology,Belgrade
MO NI TO RING OF DI SE A SE AC TI VITY IN PA TI ENTS WITH RHE U MA TOID AR THRI TIS
GORANRADUNOVIĆ
Rheumatoidarthritisdiseaseactivityinfluencesdiseaseprogressandreflectitspotentialforradio-graphicprogressionandfunctionaldisabilities.Achievement in treatmentofpatientswithRAde-pendsonreliableandpromptmeasurementofdiseaseactivity;whichincreasespossibilitiesforeffec-tivetreatmentwithdisease-modifyingantirheumaticdrugs.Closedeterminationofdiseaseactivityisnoteasy,andinthelastfifteenyearsitisclearthatisnotenoughtomeasurenumberoftenderandswollenjoints,aswellaslaboratoryanalyses,butitisnecessarytofollowpooledindicesofdiseaseactivity,becauseoftheirpropertytoreflectactivitymostaccurate.Nowadays,besttoolsfordiseaseactivityassumptioninindividualsareDiseaseactivityscoreandvalidatedmodificationsofthisscore(DASandDAS28).InadditiontoDAS,applicationofACRPreliminaryResponseCriteriaisbestre-commendedinstrumentforestimationofdiseaseactivityinclinicaltrials.PreliminaryACRResponseCriteriaenableeasyandconvincingdistinctionofeffectsofactivedrugandplacebo.Resultsofseve-ralrandomizedcontrolledtrialsstronglysuggest:closefollowingofdiseaseactivityreliablyleadtofurtherandindependentimprovementintreatmentofpatientswithrheumatoidarthritis.
Keywords:RheumatoidArthritis,DiseaseActivity,DiseaseActivityScore(DAS)
36
In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad
PRAĆENJEKVALITETAŽIVOTABOLESNIKASAREUMATOIDNIMARTRITISOM
SLOBODANBRANKOVIĆ
KRATAKSADRŽAJ:Kvalitetživotapredstavljasubjektivniosećajizapažanjepojedincaostepenufizičkog,emocionalnogisocijalnogdobrogzdravlja.Postoje3vrstemerenjakvalitetaživota:opšta,specifičnaiindividualnamerenja.OdtestovazaispitivanjekvalitetaživotanajšireseprimenjujeopštiupitnikMOSSF36kratkaformaMedicalOutcomesSurveyInstrument(ShortForm36,SF36),ispecifičniupitnikzabolesnikesareumatoidnimartritisom,Qualityofliferheumatoidarthritisscale(QOLRAscale).Merenjekvalitetaživotajevažnoradidonošenjapravovremeneodlukeolečenjuipreduzimanjumerazaočuvanjeoštećenihsegmenatakvalitetaživota,prvenstvenofizičkihfunkcija.Preporučujeseprimenajednogupitnikazakvalitetživota(SF36),madaonneprocenjujesubjektivniaspektQoL.
Ključnereči:reumatoidniartritis,kvalitetživota.
ActarheumBelgrad2008:38(suppl.2):3639
Štajekvalitetživota?-Qualityoflife(QoL)
-Subjektivniosećajdobrogzdravlja- Lično zapažanje pojedinca o poziciji u ži-votuukontekstukulture isistemavrednostiuokruženjuukomeživiurelacijiodsopstvenihciljeva, očekivanja, standarda i interesovanja(WHO1996) Faktori koji utiču na kvalitet života odnosese na fizičko imaterijalno blagostanje, ličnousavršavanjeizadovoljstvo,odnossadrugimosobama, rekreaciju, društvene, i građanskeaktivnosti.
Štajekvalitetživotauslovljenzdravstvenimstanjem-HealthrelatedQualityofLife(HRQoL)
Ovaj pojam se odnosi na procenu fizičkog,emocionalnog i opšteg stanja pojedinca (ilibolesnika)kojejepovezanosaoboljenjemi/ililečenjem.Touključujeibolesnikovozadovolj-stvoireakcijunasvojezdravstvenostanjeine-sposobnost.
ZaštomerimoQoLumedicini? Procenu kvaliteta života donosimo za svakogbolesnika individualno.Za bolesnike sa razli-čitimbolestimapotrebnojeodreditipromeneupojedinim segmentima života i napraviti pro-gram lečenja sa ciljem da pored popravljanjafunkcijskogstanjautičemoinapoboljšanjekvalitetaživota. U zapaljenskim reumatskim bolestima dolazido oštećenja zdravlja koje izazivaju: bol, za-mor, ukočenost zglobova, ograničeni pokretizglobova, depresija i problemi sa spavanjem.Takođedolaziidoograničenjaaktivnostipajesmanjena: pokretljivost, okretnost, samozbri-njavanje. Često je smanjena društvena i soci-jalna aktivnost uz postojanje smanjene radnesposobnosti.Sviovičiniociznačajnoutičunasmanjenjekvalitetaživota.
Ispitivanjekvalitetaživota
Ispitivanje funkcijske sposobnosti bolesnikasa hroničnim artritisom ne daje potpunu sli-kuzdravstvenogstanjabolesnika.Poredovog
SLOBODANBRANKOVIĆ
37
trebaproveritiiemocionalno,socijalnoimen-talno stanje. Svetska zdravstvena organizacija(WHO)uključujesveoveelementeudefinicijuzdravlja.Merenjekvalitetaživotamoradaobu-hvatiinekeaspektebolesnikovogviđenja,kojisegmentinjegovogživotasuzanjegaznačajniikolikoihbolestoštećuje.
U pronalasku pravog odgovora, sa pažnjomtrebaodabratiupitnikkojićeocenitipromenuzdravstvenog stanja uzrokovanog određenombolešćuikvalitetživotabolesnika.Dugiikom-plikovaniupitnicistvarajuvelikeproblemebo-lesnikudoksukraćimnogoprihvatljivijiičakpodstičubolesnikedaihuspešnopopune(1).
Postoje3osnovnatipamerenjakvalitetaživota:
1.Opštamerenja-razvijenasuzaupotrebukodsvihljudibezobziranavrstubolestiistanja.Dozvoljavaju poređenje između različitihoboljenja,manjesuosetljivanapromene.
2.Specifična (target) merenja - specijalno surazvijenazaodređenubolestilistanjeifoku-sirananaaspekteQoLvažnezatozdravstve-nostanje.Onqnedozvoljavajupoređenjesadrugimoboljenjimaimnogosuosetljivijanapromenei
3.Individualnamerenjasapitanjimavezanimzaodređenuosobusaodređenimoboljenjem.
Upitnicizaopštemerenjekvalitetaživota
Upitnicizaopštamerenjakvalitetaživotako-ristesevišeod20godina.Poštosuprimenljivizavelikuvećinubolestiipokrivajuširokupa-letu oštećenja zdravstvenog stanja, uglavnomsupreširoki,savelikimbrojempitanjaisamimtimrelativnonepraktični.
SIP(SicknessImpactProfile)jejedanodprvihopštihupitnikakojijesastavljenod136pitanjakojasugrupisanau12kategorija.Onasemogusažetiu2osnovneoblasti:fizičkeipsihosocijal-nefunkcijeisabiranjemrezultatadobijaseSIPskorkojisemožekretatiod0(dobrafunkcija)do100(potpunadisfunkcija)zasvakuispitiva-
nukategorijukvalitetaživota.Ovajupitnikdo-broodražavakvalitetživotaalijepreopširanikomplikovanzaupotrebu.
MOS SF36 je kratka forma Medical Outco-mesSurvey Instrument i široko jeupotreblja-vanupitnik za opštemerenje kvaliteta života.DizajniranjeuSAD1992god(2)i istegodi-nevrednovan i prihvaćenuEngleskoj.Sadrži36pitanjaiz8segmenatazdravstvenogstanja:Fizičkefunkcije,Ulogafizičkogzdravlja,Bol,Opšte zdravlje, Vitalnost, Socijalne funkcije,EmocionalnozdravljeiMentalnozdravlje.Od-govornasvakopitanjesealgoritmompretvarauocenuod0(najgore)do100(najboljezdra-vlje). Upitnik je senzitivan za longitudinalnopraćenjepromenazdravstvenogstanja(3).
Upitniksemožekonvertovatiu2sumarneska-leFizičke (Physicalcomponentscale-PCS)iMentalne funkcije (Menthalcomponentscale-MCS).OvesubskalesuvalidnezaodređivanjeminimalnihkliničkivažnihpromenauRA(Ar-thritisRheum2000;43:1478-87)
KoristisezamerenjeQOLkodmnogihbolesti:RA,osteoartritis,fibromialgia,lumbalnibol,sr-čanaoboljenja,dijabetes,depresija.
SF36imanekolikonedostataka,kaoštosu:po-jedinapitanjanisuodgovarajućazastarupopu-laciju,neuključujuspavanje,rekreaciju,okret-nostiseksualnefunkcijekojesuoštećenekodbolesnika saRA, osteoartrozom, ankiloziraju-ćim spondilitisom,najviše zbogbola, ukoče-nostiizamora(4)
NottinghamHealthProfile(NHP)
Sastavljenjeod38pitanjasaodgovorimada/neiz6oblasti:Spavanje,Nivoenergije,Emocionalnereakcije,Socijalnaizolacija,PokretljivostiBol.
Validnost i upotrebljivost su dobro dokumen-tovani.ČestosekoristiuEvropi i imamnogojezičkihadaptacija.SenzitivanjezapromeneuRA-boliporemećajspavanjavisokokorelišusaaktivnošćubolesti-(5)
PRAĆENJEKVALITETAŽIVOTABOLESNIKASAREUMATOIDNIMARTRITISOM
38
EQ5D - ranije EuroQOL (European qualityoflife)sastavilajeevropskagrupazaprocenukvaliteta života 1987 god i imao je pitanja iz6oblasti.Revizijomupitnika1993god.ostalasupitanjaiz5oblastizdravlja:Mobilnost,Sa-mozbrinjavanje,Svakodnevneaktivnosti,BoliRaspoloženje.Svakaoblast imapo3pitanja iukupnih15odgovora,kojimoguimatizbirnuocenuod0(najgori)do100(najboljistatus).
Mnoge studije pokazuju da je kvalitet životaznačajnonižikodbolesnikasaartritisomnaro-čitousubskalamaza:
•Fizičkefunkcijei•Bol
Upitnicizamerenjespecifičnihbolestiistanja Fokusiranisunaaspektezdravljakojisuvažnizaspecifičnooboljenje:RAQoLFibromyalgiaImpactQuestionnaire
Specifičniupitnicizareumatoidniartritis:
Zbog jakih bolova, oštećenja i deformacijazglobovavišeod60%bolesnikasaRAnemo-gudaobavljajuobičnekućneposloveavišeod40%imajuproblemeuodnosimasaprijateljimaiporodicom.Bolesnici saRAsu2putačešćedepresivniuodnosunabolesnikebezartritisa.Qualityofliferheumatoidarthritisscale(QOLRAscale)jespecifičnitestzaRA.
RazvijenjeuEngleskojiHolandiji(6).Brzoilakosepopunjava,adaptiranjezaraznajezičkapodručja.
Ima8dimenzijamerenjaQOL(Fizičkemogućnosti,Bol,Odnossaporodicomiprijateljima,Pomoćpo-rodiceiprijatelja,Raspoloženje,Napetost,ArtritisiZdravlje).30pitanjasunaVASskaliod10cmsaodgovorima0-vrlološedo10-odlično(7).
Oko50%bolesnikasaRAimaproblemsaspa-vanjem iuzimaju2,7putaviše lekovazauspa-vljivanje.
Medical outcomes study sleep scale (MOS –Sleep),–upitnikzamerenjekvalitetasnakodbolesnikasaRA.
Sleepproblemsindex(SPI)merirazličitepro-blemesasnom(kvalitetikvantitetsna)saoce-nomod0-100.ProsečanSPIskorkodopštepo-pulacijeje,29akodbolesnikasaRAiznad40.
Individualniupitnici
Dozvoljenodaseizaberuimerenajvažnijide-loviličnogživotaobolelog.Vrloretkoseupo-trebljavaju. Prihvaćeni su kao bolji metod zaispitivanjesubjektivnogQoL(8). PatientGeneratedIndexDiseaseRepercussionProfileMACTAR(McMasterTorontoArthritisPatientPreferenceDisability Questionnaire) Interesantno je istraživanjeHeiberga iz 2002.god.na1024bolesnikasaRAgdejeispitivaoizkojihoblastizdravljabibolesnicisaRAvo-leli da imaju poboljšanje i ustanovio je da suto:bol70%,funkcijašakeiprstiju45%,šetnje/ustajanje33%,kućneaktivnosti25%,pokretlji-vost24%,funkcijaramena18,5%,raspoloženje17%,društveneaktivnosti13,2%,samozbrinja-vanje12%,radnasposobnost9%(9)
ZAKLJUČAK
Hroničniartritisdovodidoporemećajaufunk-cijskom, psihološkom i emocionalnom stanjubolesnika i značajno smanjuje njegov kvalitetživota.Merenjekvalitetaživotajevažnoradidonoše-njapravovremeneodlukeolečenju,aprocenji-vanjemstanjabolesnikaomogućavasepredu-zimanjemerazaočuvanjeoštećenihsegmenatakvalitetaživota.Preporučujeseprimenasamojednogupitnikazakvalitetživota.Najčešćeseupotrebljava opšti upitnik SF-36,mada on nedajedobruprocenusubjektivnogaspektakva-litetaživota.
SLOBODANBRANKOVIĆ
39
LI TE RA TU RA
CookDJ,GuyattGH,AdachiJD,etall.DevelopmentandvalidationoftheMini-osteoporosisQualitzoflifequesti-1.onnaire(OQLQ)inosteoporoticwomenwithbackpainduetovertebralfractures.Osteoporosisqualityoflifestudygroup.OsteoporosisInt1999;10:207-213WareJE,SherbourneCD.TheMOS36-itemShortformheatthsurvey(SF-36):1conceptualframeworkanditemse-2.lection.MedCare1992;30:473-483HemingwayH,StaffordM,StansfieldS,ShipleyMandMarmotM.IstheSF-36avalidmeasureofchangeinpopula-3.tionhealth?ResultsfromtheWhitehallIIstudy.BrMedJ1997;315:1273-9.JRheumatol1987;14:570-5764.BrJRheumatol1997;36:69-735.BrJRheumatol1997;36:878-8836.LedaLayoDanao,G.Padilla.AnEnglishandSpanishQualityofLifeMeasureforRheumatoidArthritis,ArthritisCa-7.re&Research2001;45:167-173ArchPhysMedRehabil2003;84,Suppl2,S38.ArthritisCareRes2002;47:391-79.
____________________________
SUMMARY
InstituteofRheumatologyBelgrade
AS SES SMENT OF QU A LITY OF LI FE IN PA TI ENTS WITH RHE U MA TOID AR THRI TIS
SLOBODANBRANKOVIĆ
Qualityoflife(QoL)issubjectiveperceptionsofphysical,materialandsocialwell-being.Wecanmeasure3typeofQoL-Generic,SpecificandIndividualizedmeasures.OneofthemostwidelyusedtoolsformeasuringpatientsoverallQOLisMedicalOutcomesSurveyInstrument-ShortForm36(SF-36)andspecificmeasurementforRApatientsisQualityofliferheumatoidarthritisscale(QoL-RAscale).MeasuringQoLisessentialforvariousreasonsclinicaldesici-onsmaking,outcomeresearchandpreserveallaspectsQoLpredominantlyphysicalfunctio-ning.Wesuggestgenerichealthprofiles(SF36)asamostcommonlyusedmeasures,despitetheydonotassessthesubjectiveaspectofQolwell.
Keywords:Rheumatoidarthritis,qualityoflife.
40
In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad
LEČENJEREUMATOIDNOGARTRITISA
NEMANJADAMJANOV,KATARINASIMIĆPAŠALIĆ
KRATAKSADRŽAJ:Reumatoidniartritis(RA)jehronična,zapaljenskabolestkojanajčešćesimetrično zahvatavečibroj zglobova imožedovestido teškogoštećenja zglobnih struktura, smanjitiradnusposobnostiizazvatiinvaliditet.UlečenjuRAsekoristenesteroidniantiinflamatornilekovi,analgetici, kortikosteroidi ( sistemski i lokalno) lekovi kojimenjaju tokbolesti (LMTB) i biološkilekovi.Najvećadelotvornost jedokazana zaLMTB,grupurazličitihsupstanci imunosupresivnogdejstva,čijiseefekatispoljavaposle23mesecaodpočetkaupotrebeiodržavasemesecimaigodinamautokukorišćenja.Svejevišedokazaodelotvornostibiološkihlekovakodbolesnikakodkojihnijepostignuta zadovoljavajućakontrolabolestiprethodnomprimenomLMTB.Biološki lekovi susloženiproteinskimolekulikojiciljanodelujunaćelijeimolekulekojipokrećuiodržavajuzapaljenjeuRA.PokazateljilošeprognozeRA(visokaaktivnostbolesti,visoknivoreaktanataakutnefazezapaljenja,prisustvoreumatoidnogfaktoraRFiantitelanacitrulisanecikličnepeptideantiCCPAt,raneradiološkepromenenazglobnimokrajcima,težeoštećenjefunkcijezglobova,genetskipokazatelji)zahtevajuranozapočinjanjeagresivnijeglečenja.Ranadijagnozaipravovremenaprimenaantizapaljenskog i imunomodulatornog lečenjaLMTB,apopotrebibiološkim lekovima,u skladusapotrebamasvakogbolesnikaponaosob,predstavljajusavremnipristuplečenjuRA.Potrebnojeredovnoobrazovanjebolesnikaonjegovojbolestiimogućnostimasamopomoći,čestopraćenjebolesnikaimerenjeaktivnostibolesti,otkrivanjeeventualnihneželjenihdejstavalekova,kaoiprimenasveobuhvatnefizikalneterapije.
Ključnereči:Reumatoidniartritis,lečenjereumatoidnogartritisa
ActarheumBelgrad2008:38(supl.2):4045
Reumatoidni artritis (RA) je hronična, zapa-ljenska, sistemska bolest nepoznatog uzroka,kojasenajčešćeinajuočljivijeispoljavanadi-artrotičnim zglobovima. Glavna klinička ma-nifestacijajeprisustvopoliartikularnog,stalnoaktivnog,simetričnog,destruktivnogsinovitisa,uzređezahvatanjedrugihorganaisistema.VećnakonšestmesecidojednegodinetrajanjaRA,kod oko 50% obolelih se javljaju radiološkiznaciireverzibilnogoštećenjazglobovaidolazidoznačajnogoštećenjafunkcijesistemazakre-tanje.1Zatojeranoidovoljnoagresivnolečenjejedinipravipristupdabisesprečioinvaliditet.Svebolesnike sa sumnjomnaupaluzglobovatrebauputiti reumatologuradipostavljanjadi-jagnozeilečenja.AkosepostavidijagnozaRA,neophodnojeprocenitiaktivnost,prognozubo-lestiištoprezapočetilečenje,sprovoditiperi-
odičnekontrole radiprocenestanjabolesnika,efikasnostilečenjaipravovremenogotkrivanjaeventualnihneželjenihdejstavalekova.Lečenjesemorasprovoditidokjetoneophodno(najče-šćedoživotno).2RAselečilekovimaidrugimsredstvimaipo-stupcima (obuka bolesnika, fizijatrijsko leče-nje). Lekovi koji se najčešće koriste su anal-getici, nesteroidni antiinflamacijski lekovi(NSAIL), kortikosteroidi (KS), nebiološki le-kovikojimenjajutokbolesti(LMTB)ibiološkilekovi.Pokazateljilošeprognoze(ranipočetakbolesti, veliki broj zahvaćenih zglobova, van-zglobnemanifestacije,težefunkcionalnoošte-ćenje, genetski pokazatelji, rane radiografskepromene,RF i/ili antiCCPAt,visoknivo re-aktanataakutnefaze)nalažuranouključivanjelekovakojimenjajutokbolesti(LMTB).
NEMANJADAMJANOV,KATARINASIMIĆPAŠALIĆ
41
LekoveizgrupeNSAILčinivišedesetinamo-lekula (soli raznih organskih kiselina) koji supodjednakoefikasniusmanjenjubolaizapalje-nja(delujusmanjujućiaktivnostenzimaciklo-oksigenaze1i2-COX1i2),aliserazliku-ju po učestalosti neželjenih dejstava (različitapodnošljivost).Preporučuje sedavanje jednogNSAIL, jer najčešće neželjene pojave u tokunjihoveupotrebe(dispepsija,erozije,ulceraci-jeikrvavljenjaizdigestivnogtrakta,oštećenjesrcaikrvnihsudova,bubrega,jetre,kožnema-nifestacije)sečešćejavljajupriistovremenomdavanjudvailivišelekovaizovegrupe.Save-tujeseprimenanajmanjeefikasnedozetokomnajkraćegmogućegvremenskogperiodaizašti-ta digestivnog sistema inhibitorima protonskepumpekodosobasapovećanimrizikomzakr-vavljenjeizdigestivnogsistema.LekoviizboraizovegrupesuonikojivišesmanjujuCOX2,aneremetebitnoaktivnostCOX1,tzv.COX2selektivniNSAIL.Lekovi protiv bola (analgetici) su efikasni usmirivanjubolauRA(presvegaparacetamol,do3gramadnevno),mogusekoristitikaodo-datakNSAILiLMTB,uzoprezzbogmogućegoštećenjajetre.3Kortikosteroidiveomauspešnosmirujuupalu.NjihovaupotrebajeopravdanauRAnapočet-kulečenjakada jeneophodnobrzosmiritiza-paljenjedopostizanjapunogdejstvaLMTB,akada NSAIL nedovoljno uspešno smiruju za-paljenjeibolilipostojipovećanrizikodneže-ljenihpojava.KSsemorajupostepenoukidatiucilju izbegavanjanaglogpogoršanjabolesti.Nekolikokontrolisanih ispitivanja jepokazaloda bolesnici sa RA lečeniKS značajno češćeimajupovišenkrvnipritisak,kataraktu,šećernubolest, virusne i bakterijske infekcije, krvare-njaudigestivnomtraktu,osteonekrozukostiju,hirzutizamiosteoporozu.Neželjenadejstva,či-jasuučestalostitežinasveveća,štojeukupna(kumulativna)dozaKSveća,suglavniograni-čavajućifaktornjihoveupotrebeuopšte,paiuRA.4PovremenodavanjeKSuoblikuintraar-tikularnih injekcija omogućava lečenje artriti-sajednogilinekolikozglobovauzmaksimalnosmanjenjesistemskihefekata.Podrazumevasepridržavanjeprincipaasepseiantisepse,apo-
željnajeultrazvučnakontrolapriplasiranjuigleuzglobniprostor.Uzistovremenuaspiracijusi-novijske tečnosti imirovanje tokom nekolikodana, dodatno se poboljšavaju rezultati ovogpostupka.5Primenom LMTB u lečenju RA može da seuspori napredovanje radiografski vidljivihoštećenjazglobova,sačuvafunkcijazglobova,održi radna sposobnost,popravikvalitet živo-ta,smanjeukupnitroškovilečenja.NajvećibrojbolesnikasaRAkoristinebiološkeLMTB,auporastujeprimenabiološkihlekova.6AmericanCollegeofRheumatology(ACR)je2008.go-dine, posle sistematičnog ekspertskog pregle-da nalaza iz medicinske literature zasnovanenadokazima,objedinilodosadašnje iskustvo idaopreporukezaupotrebunebiološkihLMTBi biološkihLMTB.Preporuke su upućene presvihreumatolozima,jernjihovorazumevanjeiupotrebapodrazumevapostavljanjetačnihin-dikacijazalečenje,poznavanjepravilneproce-neaktivnosti(DiseaseActiviryScore28–DAS28:niskaaktivnost-DASdo3,2,umerenaDASdo5,1,visokaDASvećiod5,1).Takođezah-tevaipoznavanjeprognostičkihfaktorabolesti(prisustvo funkcijskih ograničenja, vanzglob-nihmanifestacija,RFiliantiCCPpozitivnosti,radiografski vidljivih erozija pri postavljanjudijagnozeRA),sprovođenjabezbedonosnihpo-stupaka (otkrivanje latentne tuberkuloze, dru-gihvirusnihibakterijskihinfekcija,bubrežnih,jetrinih,hematološkihoboljenjakojaograniča-vajuprimenuLMTB),kaoipraćenjebolesnikaposlezapočetoglečenjaradiprocenedelotvor-nostilečenjaipravovremenogotkrivanjaeven-tualnetoksičnostilekova.7 NebiološkiLMTBsurazličitehemijskestruk-ture,farmakodinamskihifarmakokinetskihoso-bina, deluju kao imunomodulatorna sredstva,svojedejstvoispoljavajuposle2-3mesecapri-mene,tokičnostilinepodnošenjeseispoljavajukodoko30%bolesnikaposle1godinelečenja,njihovaprimenazahtevaredovnopraćenjepresvegakrvneslike,funkcijejetreibubrega.8UpreporukamaACR2008.,bolesnicisupo-deljeniu3podgrupeipreporukesudatepo-sebno za svaku od 3 podgrupe bolesnika sarazličitomdužinombolesti:prvapodgrupa -
LEČENJEREUMATOIDNOGARTRITISA
42
do6mesecitrajanjabolesti-(raniRA),dru-gapodgrupa-od6-24mesecatrajanjabolesti-(bolestsrednjegtrajanja), trećapodgrupa-preko24meseca-(RAdugogtrajanja).Unu-tarsvakeodovihgrupapostojedvepodgru-peuodnosunaprisustvo/odsustopokazateljalošeprognozeitripodgrupeformiranepremaaktivnosti (DAS28):bolestniske,umerene,visokeaktivnosti.MeđuLMTB,metotreksat(MTX-maksimalno25mg/nedeljno)jelekiz-bora za lečenje RA. PrimenaMTX je indi-kovanauRAbilokogtrajanja,svakognivoaaktivnostiibezobziranaprognostičkefakto-re.Preporukezaprimenuleflunomida(LEF-maksimalno20mg/dnevno)suistovetne,dokse monoterapija sulfasalazinom (SSZ-mak-simalno 3gr/dnevno) preporučuje kod RA uodsustvulošihprognostičkihfaktora,aubi-lokomtrajanjubolesti ibilokomnivouak-tivnosti. Hidroksihlorokvin (HCQ-250mg/dnevno) i minociklin (MIN-400mg/dnevno)supreporučenikaomonoterapijasamouslu-čajevimaRAniskeaktivnosti,uranomRAilisrednjedužinetrajanjaibezpokazateljalošeprognoze.Azatioprin,ciklosporin,solizlata,ciklofosfamid, takrolimus, anakinra nisu niuključeniuanalizuzbogodsustvastudijako-jebidalepodatkezadovoljavajućegnivoapoocenieksperataACR(neodgovarajućameto-dologija, broj ispitanika, neprihvatljiv brojneželjenihdogađaja).7Kombinacije dva LMTB su preporučene kodbolesnikasaumerenomdovisokomaktivnošćubolesti,itoMTX/HCQkodsvihbezobziranaprisustvo/odsustvo lošihprognostičkih faktoraidužinutrajanjaRA,aSSZ/HCQkodRAistihkarakteristika, ali bez prisustva loših progno-stičkihfaktora.KadasuupitanjubolesnicisaRAvisokeaktivnosti,srednjegdodužegtraja-nja,bezobziranaprognostičkefaktore,prepo-ručuje se lečenje kombinacijomMTX/LEF, akodonihsaprisustnimfaktorimalošeprognozekombinacija izbora jeMTX/SSZ.Prema pre-porukamaACR 2008, kombinacija tri LMTBi to MTX/SSZ/HCQ, se preporučuje za sveRA bolesnike u prisustvu loših prognostičkihfaktora, umerene do visoke aktivnosti bolestipremaDAS28,bezobzirana trajanjebolesti.
Druge trostrukekombinacijesenepreporuču-ju.9Kombinovanaterapijasmanjujeradiograf-skepromeneza35%uodnosunamonoterapiju.Poduslovomdanepovećavatoksičnost,odko-ristijenasamompočetkubolesti.Remisijaseodržavasamokod2%bolesnikaposletrigodi-nemonoterapije,takodasukombinacijeoprav-daneiuRAkojitrajedužeod3godine.4 Kada jeupitanjuupotrebabioloških lekova,raniRA (trajanja do 6meseci) je podeljen udvegrupe,RAtrajanjado3mesecaitrajanja3-6 meseci. Biološki LMTB pripadaju grupiproteinskih molekula koji smanjuju zapalje-nje ciljano delujući na različite molekule ilićelijekojeučestvujuuzapaljenju:alfafaktornekrozetumora(TNFa), limfocitiB,pratećipodsticaj na limfocitimaT, neki od interleu-kina koji upravljaju zapaljenskim reakcija-ma.U svakodnevnoj praksi najčešće se upo-trebljavajudvalekasaantiTNFάaktivnošću,obaparenteralno-etanercept(50mg/nedeljno)i infliksimab(3mg/kguodgovarajućiminter-valima).Biološki lekoviovegrupesedodajunebiološkimLMTB(najčešćeMTX)kodRAtrajanjadužegod3mesecaukolikoseiporedupotrebeLMTBodržavavisokaaktivnostbo-lesti(DASvećiod5,1).PreporučujuseiuRAtrajanjakraćegod3mesecauprisustvulošihprognostičkihfaktora(potvrđenofarmakoeko-nomskimanalizamazaSAD).7 URAsrednjegdodužegtrajanja(višeod6meseci)setako-đepreporučujeupotreba bioloških lekova,uslučaju neodgovarajućeg odgovora na MTXmonoterapiju, ili monoterapiju sekvencijalnosavišeLMTB,uprisustvufaktoralošeprog-noze,pričemuseodržavaumerenaaktivnostbolesti, a ako je upornavisoka aktivnost bo-lesti i bez njihovog prisustva.Od antiTNFάlekovauuporebijeiAdalimumab.OdlekovakojimenjajupratećipodsticajkoristiseAbata-cept.ObasepreporučujuzaraniRA,umereneaktivnostiisaprisustvomfaktoralošeprogno-ze.Velikijebrojdokazadasubiološkilekoviiz ove grupe efikasni u smanjenju aktivnostibolesti, usporavanju radiografsku progresiju,poboljšanjukvalitetaživotabilokaomonote-rapija,biloukombinacijisaMTXilidrugimnebiološkimLMTB.10,11
NEMANJADAMJANOV,KATARINASIMIĆPAŠALIĆ
43
Rituksimab je biološki lek-himerizovanomo-noklonskoantitelokojedelujesmanjujućibroji aktivnost limfocitaB.Njegova upotreba sepreporučujekodbolesnikasavisokomaktivno-šćubolestiiprisutnimpokazateljimalošeprog-nozekodkojihprethodnaterapijanebiološkimLMTBiantiTNFanijedoveladozadovolja-vajućeg odgovora ili je došlo do ispoljavanjaneželjenih efekata. Primanjuje se intravenski2infuzijepo1grrituksimabaurazmakuod15dana, uz predmedikaciju KS, antipiretikom iantihistaminikomuciljuprevencijeinfuzijskihreakcija.12Istovremenaprimenarazličitihbiološkihleko-vasezasadanepreporučujejernepostojedo-kazionjenojopravdanosti.7Kontraindikacije i mere predostrožnosti zaprimenu nebioloških i bioloških LMTB sutakođepredmetpreporukaACR2008,izve-dene iz sistematičnog pregleda medicinskeliteraturesavisokimnivoomdokaza.Aktiv-nevirusneibakterijskeinfekcije,tuberkulo-za,težegljivičneinfekcijeiherpeszostersukontraindikacijezazapočinjanjeilinastavaklečenjaMTX,LEFkao i biološkom terapi-jom.IstoseodnosinaakutnihepatitisBiCkoji sukontraindikacija zazapočinjanje le-čenjaMTX,SSZ,LEF,MIN,biološkim le-kovima.Kod hroničnih formi hepatitisaBiCseodlukadonosiuodnosunahepatolo-škuprocenupoChild-Pughskoringsistemu.Povišenevrednostijetrinihenzimapreko2xiznad gornje granice su ograničenje za za-počinjanjeilinastavakMTX,SSZ,LEF,bezobziranaetiologiju,kaoibrojleukocitais-pod3x109/l,abrojtrombocitaispod50x109/l.Uprisustvupodatakaomijeloililimfo-proliferativnoj bolesti unazad 5 godina, nepreporučujeselečenjeMTX,LEF,kaoiantiTNFa.Upogleduprisustvadrugihmalignihbolesti kodRAbolesnika nije doneta nika-kvaposebnapreporuka.13Štosetičeogra-ničenjavezanihzabolestisrceibubrega,nepreporučujuselečenjeMTX,SSZ,LEF,anianti TNFa kod bolesnikaNYHA klase III/IV,kaonikodosobasasmanjenomjačinomglomerulskefiltracije(klirenskreatininais-pod30ml/min).MTX,LEF,SSZ,kaonian-
tiTNFasenepreporučujunikodbolesnikasademijelinizirajućimneurološkimporeme-ćajima,kaonikodtrudnicaidojilja.Isklju-čenjebiološkihlekovasepreporučijenajma-nje1nedeljupredvećehirurškeintervenci-je,dokzamanjeintervencije(npr.operacijukatarakte) nije doneta preporuka. Rutinskilaboratorijski testovi kao što su kompletnakrvnaslika,jetrinienzimi,kreatininuseru-mu i standardni urin su neophodni pre za-počinjanja lečenja biološkim i nebiološkimLMTB, a u kasnijem periodu na svake 2-4nedelje tokom prvih 3 meseca, a zatim na8-12 nedelja. Kompletan oftalmološki pre-gled se savetuje kod započinjanja primeneHCQ,apotomjednomgodišnje,odnosnoza5godina, kodosoba ispod60godina i kodkojihjepregledpokazaopotpunouredanna-laznasvimsegmentimaoka.8Vakcinacijaprotivgripasepreporučujesva-kegodinekodosobakojeprimajunebiološkeLMTB, kao i biološke lekove, uz obaveznoizbegavanjeprimeneživihvakcinakodupo-trebe bioloških LMTB. Traganje za latent-nom tuberkulozom je obavezno pre započi-njanjalečenjabiloškimagensimaizgrupean-tiTNFa,pričemusepozitivnimPPDtestomsmatra induracija veća od 5mm.Generalno,bolesnicikojiimajuinduracijuvećuod5mmbitrebalodazapočnupreventivnudevetome-sečnuterapijuizoniazidom,uzodlaganjebi-ološke terapije zaoko1mesecod trenutkakada je započeta preventivna terapija tuber-kuloze.NisudonetedefinitivnepreporukezalečenjeRAuprisustvuHIVinfekcije.7Fizikalna terapija zauzima značajno mesto ukompleksnomlečenjubolesnikasaRA,takođetrajedoživotno,saciljemdasmanjibol,održiipovećaobimpokretazglobova,očuvamišićnusnagu, spreči deformacije, obuči bolesnika dapravilnoibeznepotrebnogopterećenjaupotre-bljavazglobove,kaoidamuomogućinormal-nednevneaktivnosti.14Trebanaglasitidasesvepreporukeprimenjujuu skladu potrebama svakog bolesnika saRAposebno,uzkritičkipristup,dopunjavanjeiiz-meneuskladusanovimpodacimaizmedicin-skeliteraturezasnovanenadokazima.
LEČENJEREUMATOIDNOGARTRITISA
44
LI TE RA TU RA
1.Vujasinović-StuparN.Reumatoidniartritis.U:Reumatologija,Zavodzaudžbenikeinastavnasredstva,Beo-grad,2000:282-322.
2.PincusT.Earlyarthritis.Introduction.ClinExpRheumatol2003;21(Suppl31)3.WieneckeT.GoetzschePC.TheCochraneLibrary,JohnWilley&Sons.Chichester.UK,2005.4.EmeryP,Suarez-AlmazorM.Rheumatoidarthritis.ClinEvid2003;10:1454-76.5.WeitoftT.UddenfeldtP. Importanceofsynovialfluidaspirationwheninjectingintraarticularcorticosteroida.AnnRheumDis2000;59:233-5.
6.GibofskyA,PalmerWR,GoldmanJA,LautzanheiserRL,MarkensonJA,WeaverA,etal.Realworldutiliza-tionofDMARDsandbiologicsinrheumatoidarthritis:theRADIUS(RheumatoidArthritisDisease-ModifyingAnti-RheumaticDrugInterventionandUtilizationStudy)study.CurrMedResOpin2006;22.169-83.
7.SaagKG,etal.AmericanCollegeofRheumtology2008Recommendationsfor theUseofNonbiologicsandBiologicsDisease-ModifyingAntirheumaticDrugs in RheumatoidArthritis.Arthritis&Rheumatism 2008;59(6):762-784.
8.AmericanCollegeofRheumatologyAdHocComiteeonClinicalGuidelines.Guidelinesformonitoringdrugtherapyinrheumatoidarthritis.JClinRheumatol2001;7:S12-6.
9.O’DellJR,LeffR,PaulsenG,HaireC,MallekJ,EckoffPJ,etal.Treatmentofrheumatoidarthritiswithmetho-trexateandsulfasalazine,orcombinationofthethreemedications:resultsofatwo-year,randomized,double-blind,placebocontrolledtrial.ArhritisRheum2002;46:1164-70.
10.CombeB,CodreanuC,FioccoU,GaubitzM,GausensPP,KvienTK,etal.fortheEtanerceptEuropeanInvesti-gatorsNetwork(TheEtanerceptStudy309Investigators).Etanerceptandsulphasalazine,aloneandcombinedin patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulphasalazine:a doble-blind comparison.AnnRheumDis2006;65:1357-62.
11.SmolenJS,HanC,BalaM,MainiRN,KaldenJR,vanderHeijdeD,etal.FortheATTRACTStudyGroup.Evidenceofradiographicbenefitof infliximabplusmethotrexate inrheumatoidarthritispatientswhohadnoclinicalimprovement:adetailedsubanalysisofdatafromtheAntiTumorNecrosisTrialinRheumatoidArthritiswithConcomitantTherapystudy.ArthritisRheum2005;52:1020-30.
12.EdwardsJC,SzczepanskiL,SzechinskiJ,FilipovitzSosnowskaA,EmeryP,CloseDR,etal.EfficacyofBcelltargetedtherapywithrituximabinpatientswithrheumatoidarthritis.NEnglJMed2004;350:2572-81.
13.BongartzT,SuttonAJ,SweetingMJ,BuchanI,MattesonEL,MontoriV.AntiTNFantibodyinrheumatoidar-thritisandtheriskofseriousinfectionsandmalignancies:systematicreviewandmetaanalysisofrareharmfuleffectsinrandomisedcontrolledtrials.JAMA2006;295:2272-85.
14.BrankovićS.Fizikalnaterapijairehabilitacijareumatskihbolesnika.U:Reumatologija,Zavodzaudžbenikeunastavnasredstva,Beograd,2000.675-96.
NEMANJADAMJANOV,KATARINASIMIĆPAŠALIĆ
45
SUMMARY
InstituteofRheumatology,Belgrade
TRE AT MENT OF RHE U MA TOID AR THRI TIS
NEMANJADAMJANOV,KATARINASIMIĆPAŠALIĆ
Rheumatoidarthritis(RA)isachronic,infamatorydisease,themostevidentonperiferaljoints,leadingtoirreversiblejointdamage,veryearlyinitsnaturalcourse.ThecomplextreatmentofRAincludesnonstero-dalantiinflamatorydrugs,systemicandintraarticularcorticosteroidtherapy,analgetics,diseasemodifyingantirheumaticdrugs(DMARDs),andBiologicagents.ThereisagreatnumberofevidencethatDMARDsarethemosteffectivetreatment,thatcanstopbothautoinflamatoryprocesesinRAandjointdestruc-tion.DMARDsareheterogenousgroupofimmunosuppresiveagentswitheffectsbeeingevidentafter2-3monthsoftreatment.BiologicagentsarewidelyusednowadaysinRApatientswithpreviousunsuccesfullDMARDtreatment.Inthepresenceofpoorprognosticfactors(highdiseaseactivity,elevatedacutephasereactants,RFandAntiCCPAbpositivity,earlyradiographicchanges,functionalincapacity,geneticfin-dings),earlyandaggresivetreatmentinRAisobligatory.Earlydiagnosis,evaluationofdiseaseprognosis,prompt,adequateand individualmedicamentousandphysical therapymarkcontemporary therapeuticapproachofRA,inadditiontoregularmonitoring.
Keywords:RheumatoidArthritis,treatmentofRheumatoidArthritis
46
In sti tut za re u ma to lo gi ju, Be o grad
REGISTRIBOLESNIKASAREUMATOIDNIMARTRITISOMZnačajnacionalnogregistrazareumatoidniarthritis(NARRAS)
ROKSANDASTOJANOVIĆ
KRATAKSADRŽAJ:Registribolesnikasareumatoidnimartritisomimajuneposredneiudaljeneciljeve.Neposredniciljevisepostižuanalizompodatakadobijenihtokomregistrovanjabolesnika,ikasnijimpraćenjemkarakteristikabolestitežineiaktivnostireumatoidnogartritisa,radiografskeprogresije, načina lečenja, i neželjenihdejstava lekova.Udaljeni ciljevi su saznanjaopostizanjuremisijesvakogpojedinačnogbolesnika,odabirnajpovoljnijeterapijeuodnosunakoristicenulečenje,kaoisagledavanjetroškovalečenja.Umnogimevropskimzemljamauposlednjedvedecenijeformiranisuregistribolesnikasapočetnimreumatoidnimartritisom,prvenstvenozapotrebeizučavanjaetiopatogenezetokaiishodabolestikaoizbogformiranjagrupabolesnikaradiprimenenovihmetodalečenjabiološkomterapijom.USrbijijeformiranNARRAS,NacionalniregistarbolesnikasareumatoidnimartritisomkojitrebadaobuhvatibolesnikaizčitaveSrbije.Zauspešnoregistrovanjebolesnikasareumatoidnimrtritisom,neophodnajesvesrdnasaradnjasvihreumatologauSrbiji,uzdobruorganizaciju,osposoblejnekadrove,aliiuzfinansijskasredstvazaobavljanjeovogkakozabolesnikeilekare,takoizamedicinskuslužbuidruštvoucelinikorisnogposla.
Ključnereči:reumatoidniartritis,registribolesnika,Srbija,NARRAS
ActarheumBelgrad2008;38(suppl.2):4653
Definicija registra uopšteno podrazumeva pi-sanepodatkeopodacimakoji imajuodređeniznačaj.Državaformiraregistrerođenih,venča-nih,umrlih(umatičinimslužbama),kojisuodznačajazademografskaplaniranja.Umedicin-skojterminologijiregistriseodnosenapodatkeoosobamiobolelimododređenihbolesti.Poda-cisadržedemografskekarakteristike,kaoipo-datkekojiseodnosinaodlikeispitivanebole-sti.Registribolesnikasapojedinimoboljenjimaimaju dve osnovne namene: sticanje saznanjaorazličitimaspektimatihoboljenjainaosno-vutihsaznanjaplaniranjeaktivnostizasveobu-hvatnolečenjebolesnika.
Velikiznačajzamedicinskaistraživanjaimajure-gistrikojisekoristeuepidemiološkimistraživa-njimaunajširemsmislureči.Ukontekstuepide-miologijeregistrisukontinuirani,stalnoobnavlja-nizapisikojisestvarajuzaodređenepotrebekojiuključujuosobe saodgovarajućim simptomima,zdravstvenim stanjem, poremećajem ili obolje-
njemilidrugimdogađanjemudefinisanojpopu-lacji.Odetaljimasvakeodovihodrednicaiżdefi-nicijeupućujemonaodgovarajućuliteraturu(1). Naosnovupodatakakoji se sakupenanacio-nalnom nivou o pojedinim bolestimamogućejeobavljatiodređena istraživanja,kako samihkarakteristikaoboljenja(naprimeretiopatoge-netskefaktoreodznačajazadatubolest,uticajespoljašnjihčinilacanapojavubolesti,inciden-ciju i prevalenciju bolesti), kao i podatke odznačajazazdravstvenuslužbuuvezisaispiti-vanimoboljenjem.Naosnovupodatakakojisesakupljajuuregistrumogućejeanalizompoda-takadonositizaključkeopotrebnimfinasijskimsredstvimazakontroluoboljenjana različitimnivoima: primarnom (prevencija), sekundar-nom(lečenje)itercijarnom(rehabilitacija).Po-daciizregistaramogusekoristitizaplaniranjepotrebnihspecijalizovanihkadrova,kakoviso-kih,takođeivišihisrednjih,kaoizaplaniranjeiorganizacijuzdravstveneslužbe.
ROKSANDASTOJANOVIĆ
47
Reumatoidniartritis,kojijehroničnabolestsaza-hvatanjem prvenstveno lokomotornog aparata idovođenjemindividueustanjefunkcijskenespo-sobnosti, imavrlovelikiznačajumedicinskom,ali i ekonomskom smislu. Utiče na pojedinca,porodicu,kao idruštvoucelini,pa iako jenje-govopojavljivanje,odnosnoukupnaprevalencijaoboljenjaniska(unašojpopulacijimaksimualnodo0,4%)(2,3,4,5),posledicesuozbiljneiteške.Sredstvakojasupotrebnazalečenjeovihbolesni-kaobuhvatajunesamoneposredna,zalekove,hi-rurškitretmanirehabilitaciju,većiposrednazbognadoknadeodsustvasarada,invalidnine,prevre-menihpenzijaidrugog. Koncepcijaranog,agresivnoglečenjapočetnihoblika reumatoidnog artritisa pored uvođenavelikogbrojabolesnikaustabilnuremisijubo-lesti i poboljšanje njihovogkvaliteta života iekonomski je opravdana jer smanjuje ukupnetroškove lečenja.Zaprimenuovakvekoncep-cijelečenjaneophodnojeizdvojitibolesnikesapočetnimRA.
Poslednjih decenija posebno u evropskim ze-mljamaformiranjevećibrojregistarabolesni-kasareumatoidnimartritisom,posebnosapo-četnimoblicimabolesti.U skandinavskimze-mljamaoviregistriobuhvatajusvebolesnikeupojedinimregionimailinanivočitavezemlje,dokseupojedinimzemljamaZapadneEvropeoviregistriodnosenapojedineregione. Regionalni registri suvrlo informativni jer suodneposrednekoristipresvegareumatolozimakojiradenatojteritoriji.Omogućavaimdapla-nirajuprvenstvenosvojrad,brojposteljaure-gionalnojbolnici,rehabilitacijuovihbolesnikauambulantnimistaconarnimuslovima,odn.urehabilitacionimustanovama.
Unašojzemlji,premadostupnimpodacimane-masistematskihpodatakaobolesnicimasaRA,osimnateritorijiZlatiborskogokrugagdejeprevišeod20godinaformiranregistar,saosnov-nimdemografskimpodacima,ipodacimaoka-rakteristika bolesti uz dodatnu dokumentacijuzahospitalizovanebolesnikekoji jegodinama
dopunjavan(3).Uposlednjedvegodineformi-ranjeregistarbolesnikauopštiniMladenovac(jednaodprigradskihopštinaBeograda)sade-taljnimpodacimao bolesnicima (demografskipodaci,radnistatus,funkcijskostanje,karatket-stikebolestiiprimenjenaterapija)(6). Ciljevi koji se postižu registrom bolesnika suneposredni i udaljeni. Neposredni ciljevi seodnose na karakteristike reumatoidnog artriti-sa-na težinu iaktivnostbolesti, radiografskuprogresijubolesti,zatimnanačinlečenja,kaoinaneželjenadejstvalekova.Udaljeniciljevisusaznanja o postizanju remisije svakog pojedi-načnogbolesnika,odabirnajpovoljnijeterapijeuodnosunakoristicenulečenje,kaoisagleda-vanjetroškovalečenja(7,8).
Bolnički registri omogućavaju neke od ovihciljeva, posebno u odnosu na kliničke odlikebolesti i karakteristike primenjene terapije, anaočito na mogućnost sistematskog praćenjaneželjenihdelovanjalekova.Udaljeniciljevisetakođemogu dostići, ali se nemogu izvlačitizaključcikojibivažilizazdravstvenuslužbuucelini,odnosnozafondovezdravstvenogosigu-ranja.
Formiranje registra koji bi obuhvatio sve bo-lesnikesareumatoidnimartritisomnateritorijiSrbijezasadajeneostvarivcilj,jerjezanjego-vurealizacijupotrebanposebnoobučenkadar,odn. služba koja bi to radila, a u osnovi sve-gasufinansijskasredstvakojabimoraladaseplanski izdvojezaovusvrhu.Samomalibrojzemaljasamnogoboljomekonomskomsitu-acijom,dugogodišnjimiskustvomureumatolo-škojepidemiologijiivelikimbrojemangažova-nih kadrova, kao što su skandinavske zemlje,moglesudaformirajusveobuhvatnenacional-ne registre bolesnika sa reumatoidnim artriti-som.U drugim, takođe razvijenim zemljama,zbog mnogobrojnih poteškoća u obuhvatanjusvihbolesnikasaRAregistrovanje jeusmere-nonapočetneoblikeRA.Teškoćekojeutičunakompletnookupljanje svihbolesnikasaRA, iporedrazvijenemedicinskeslužbeidovoljnogbroja reumatologa leži u suštini zdravstvenog
REGISTRIBOLESNIKASAREUMATOIDNIMARTRITISOM
48
osiguranja (privatno ilikombinovanoprivatnoidržavnozdravstvenoosiguranje)kaoiteško-ćakojesejavljajunanivoulekara.Premana-vodima austrijskih autora, što su iskustva i udrugimsredinama,paiunašoj, lekarinemajuvremenatokomrutinskogradazapopunjavanjekomplikovanih upitnika, nezainteresovani sudavolonterskiunosepodatke,neželedabudukontrolisaniupostavljanjudijagnoze(9).Tako-đe,ibolesnicisunemotivisanidapopunjavajuupitnikeofunkcijskomstanju(HAQisl.)idaosebidajudrugepodatke.Velikibrojbolesnikaururalnompodručju,nejavljajuseilisekasnojavljajunapregled,štojenaročitoznačajnozadijagnozupočetnogRA.Posebnopostojinedo-voljnazainteresovanostmedijaidrugihjavnihslužbi za probleme reumatologije. Problem jei što reumatolozi kako toprimećuju austrijskiautori”zaborave“daunesupodatke. Navodimoprimere registarabolesnika sa reu-matoidnim artritisom u pojedinim evropskimzemljamainjihovespecifičnosti.UAustriji je 1995. godine započeto unošenjepodatakaobolesnicimasapočetnimartritisom(nesamoRA)u 30specijalističkihodeljenja,u9federalnihdržavaiudvareferentnareuma-tološka centra (9). Formiran jeprimarni upit-nik za lekare u primarnoj zdravstvenoj zaštiti(sa8odrednica)naosnovukogasuoniizdvo-jili osobe sa mogućim zapaljenskim reumat-skimoboljenjem-akoispunjavaju2kliničkai1laboratorijskikriterijum(trajanjemanjeod12nedelja).Klinički kriterijumi: 1. odsustvo tra-ume,2.otoknajmanjejednogzgloba,3.bolunajmanjejednomzglobu,4.jutarnjaukočenostvišeod60minuta.Laboratorijskikriterijumi:1.RFpozitivan,2.SEvećaod20,3.CRPvećiod5mg/L, 4. leukocitoza(brojleukocitavećiod10000/mm3). Osoba sa ovim kriterijumima jeupućivanauspecijalističkireumatološkicentargdejepopunjavanopširanupitnik,bolesnicisupregledaniiakosuispunjavaliusloveunošeniu registar. Podaci su inovirani svaka 3mese-ca, bolesnici supopunjavali austrijskuverzijuHAQprisvakojviziti, radiografskisnimciša-kaistopalarađenisujednomgodišnje.Čitanjesnimakajeobavljanoujednomoddvaglavna
centra primenom Larsenove metode. Labora-torijskaispitivanjasuobavljanauregionalnimili referentnim centrima. Rezultati dobijeni izovogregistraobjavljenisuuvišečlanakainarazličitimskupovimareumatologa.
U Oslu je rad na formiranju registra ORAR(OsloRAregister)započet1992.godine,dokjesamregistarstartovao1.januara1994.godine(10)Zauključenjeuregistarpostojalisujedno-stavnikriterijumi:dabolesnikimapostavljenudijagnozuRA(4od7ARAkriterijumazakla-sifikaciju)idajestanovnikOsla.Bolesnicisudolaziliudvebolnice,apodacisuuzimani izbolničkihkartona.Uregistarseunosenovibo-lesnicijednomgodišnje.Dabiseispitalasigur-nostupitnika,odnosnodabiseproverilokolikoosobakojeimajuRAnisuuključeneuupitnik,obavljenajeproveraupitnika.Obavljenojepo-pulaciono ispitivanje primenom upitnika na 4stranekojijeposlatna10000adresa.Odgovo-rilojeoko58,8%ispitanika.Odnjihje158iz-javilodaimaRAnaosnovudijagnozelekarailiposvommišljenju.Pregledomjekod35odnjihutvrđenRA,asamo5nijebilounetouregistar.Naosnovuovihpodatakapretpostavkajedajepopunjenostregistra85%.
EURIDISSstudija(EuropeanResearchonIn-capacitating Disease and Social Support) kaodeomulticentričneevropskestudije,uNansijui Groningenu obuhvatila je 238 bolesnik saRA (ARA 1987.) sa tranjanjemmanjim od 4godine(11).Udugotrajnojopservacionojstudi-jiispitivanesukarakteristikebolesnikasaRA.Određena jeprevalencija (0,4-0,5%),godišnjaincidencija,prosečnaincidencija(25/100000)ugrupibolesnikaod20-70godina.Uočenjepo-rastincidencijesagodinama,saplatoomoko60godina.Ovoispitivanje jepokazalodasekodokopolovinebolesnikaočekujepojavaRApo-sle60.godine.Ispitivanjetokiishodbolestiiznačaj klasifikacionih kriterijuma u početnomRA.Podaciovestudijenepotvrđujuranijepo-datke da je s trajanjembolesti veće oštećenjejerjepromenjennačinlečenjaod90-tihgodinaprošlogveka,saagresivnijomterapijomupo-četnimoblicimaRA.
ROKSANDASTOJANOVIĆ
49
UNemačkojsu1980-tihgodinaoformljenire-gistrizapočetniRAuHanoveru,(Raspe,Mau)i započetne sinovitiseuDiseldorfu (Zeidler isar.) 1990-tih su ustanovljeni regionalni kola-borativnicentrizanacionalnubankupodatakao reumatskimoboljenjimauključujućipočetniRA(12).IzfondaMinistarstvazanauku(Mini-stryofResearch)formiranaje1999.Nemačkareumatološkakompetentnamrežakojajeuje-dinilarazličiteistraživačkegrupeipovezalaba-zična istraživanja,klinička istraživanja i istra-živanja ishodabolesti, saosnovnimzadatkomdasepoboljšakvalitetistraživanjauhorizontal-nomivertikalnomsmeru.ObuhvaćenesugrupebolesnikasapočetnimRAkojitrajemanjeod2godine,spondilortropatijama(SpA)uključujućiinediferenciraneoblike,kaoijuvenilneSpAutrajanjudo3godine.
Od1993do1998.godineosnovanasu24regi-onalnacentrazaartritisekoji su formiralipo-sebnebazepodatakakaopomoćneservisezais-traživanjaureumatologiji.Unošenisupodaciosvimbolesnicimakojisuseprviputjavilisain-flamacijskimreumatskimoboljenjem(unekimcentrimasuunošeni ipodacizaosteoartroze iekstraartikulni reumatizam,ukoliko subili odinteresazatecentre).Reumatolozisupodatkeunosilijednomgodišnjeuupitniksademograf-skimpodacima,sapodacimaobolesti,prime-njenojterapiji,ohirurškimintervencijama.Kli-ničkideona jed noj stra nipopunjavaojelekar.Bolesnicisupopunjavalina jed nom li stupodat-keodosadašnjemlečenjuubolniciiambulant-noilinarehabilitaciji.Takođesuodgovaralinapitanja o socijalnoj pomoći, stepenu potrebnepomoći,danimabolovanjaiodsustvusaposlaidavalisuoceneobolovimaiopštojfunkciji.Podaciizregistrakoristesezaispitivanjepato-geneze,dijagnoze, terapijeRA,kao i zadaljepraćenje toka bolesti. Takođ, podaci služe zaispitivanje stepena anatomske progresije, po-vezanosti radiografske progresije i oštećenjahrskavice, titra autoantitela prema proteinimamatriksaidr.
U registar bolesnika sa artritisom uNorfolkuu Engleskoj, lekari opšte prakse su upisivali
sveodrasle(višeod16godina)bolesnike,ko-jima suvideliotoknajmanjedvazglobakojijetrajaonajmanje4nedeljeuperioduod1ja-nuara1989.do1.januara1990.uokruguNor-folk (13).Kasnije su,kodkućeovebolesnikeobilazili edukovane medicinske sestre i radniterapeuti, uzimali im istorijubolesti, ispitivaliosetljiveiotečenezgloboveideformacije,uzi-malikrvzaRFiDNA,inareproducibilanna-činunosilipodatke.Poslegodinu,2,3 i5 (4.godinebio je telefonskikontakt)obilazile suihisteosobeBolesnicisupopunjavaliHAQ,aposle5godinaSF36.Onikojisuimalikriteri-jumezaRA(ARA1987.)praćenisudetaljnosaradiografskim snimcima posle jedne odnosnodvegodine.Ponovosupregledaniposle7i10godinatrajanjabolesti.
Zahvaljujućiovomregistruobavljenasumno-gobrojnaistraživanja:klasifikacionikriterijumizaRA,uticajirazličitihfaktorasredinenapo-javuRA(godišnjedoba,mesto),uticajinfekci-jaiimunizacija,stilaživota(ishrana,gojaznost,pušenje),hormonskifaktori(kontracepcija,gu-bitakploda,trudnoće),ulogamedicinskihfak-tora - prethodne transfuzije, genetski faktoriHLADRB1*04DRB1*01 idr.Podaci suodkoristi za ispitivanje ishoda bolesti (remisija,invalidnost,radnanesposobnost,radiološkiis-hod,mortalitet),načinalečenje,kaoiukupnihtroškovazalečenjeRAidrugihpoliartritisa. U Francuskoj je 1993. godine preduzeto op-sežno ispitivanje za utvrđivanje prognostičkihfaktora zanastanakdestrukcije zglobova i in-validnostikodbolesnikasapočetnimRA,kaoifaktoriodznačajazaremisijubolesti(14).Le-kariprimarnezdravstvenezaštitesuprijavljiva-liosobekojeispunjavajuARA1987.kriteriju-mezaklasifikacijuRA,satrajanjemmanjeod1godine,danisulečenilekovimakojimenjajutokRA i prihvatili su da budupraćeni tokomdesetgodina.Rezultatisusakupljaniu4centrau Francuskoj. Isti istraživač je pratio bolesni-kaposle6meseciizatimjednomgodišnje,to-kom5godina.Rezultatiistraživanja,naosnovuovog registra, primenom logističke regresioneanalize pokazala su da su početne nezavisne
REGISTRIBOLESNIKASAREUMATOIDNIMARTRITISOM
50
varijable od uticaja na remisiju nizak početniDASskor,trajanjejutarnjeukočenostiitotalniradiografskiskor.
ESPOIR kohortna studija (Etude et Suivi desPolyarthrites IndifféreciéesRécente)početa jekrajem 2002. godine. Uključeni su bolesniciuzrastaod18-70godina,kojiimajudijagnozuRAiliverovatnogRA,nediferenciraniartritis,koji će senajverovatnije razviti uRA, artritisnajmanje2zgloba,najmanjegtrajanja6nedeljauproteklih6meseci,kojinisudobijaliLMB,iliKSdvenedeljepreuključenjailiintraartikulneinjekcije4nedeljepreuključenjauispitivanje.
Bolesniciseskupljajuu14univerzitetskihcen-tara,pratesesvakih6meseciuprve2godine,azatimjednomgodišnjeusvakomcentru.AkonemajudijagnozuRAisključujuseizdaljegis-traživanja. Jedancentar jezaduženzakoordi-naciju,uzpostojanjeisledećihinstitucija:nad-zorni odbor, naučni odbor, centar za biološkukordinaciju, centar za rendgenološkukordina-ciju, fondovi zafinansiranje istraživanja (bez-uslovna sredstva pojedinih kompanija kao štosuMSD,Abbott,Amgen,INSERM-zabiološkaispitivanja).
Postavljenisuprimarniciljeviistraživanja:for-miranjekohortebolesnikazapočetnimartriti-som(trajanjemanjeod6meseci)uFrancuskojkaobazazadaljaistraživanja.
A)Dijagnostičkiciljevi-ustanovitikojiodmno-gihkliničkih,bioloških,radiološkihiimunoge-netskih parametara omogućavaju što je ranijemoguću dijagnostičku klasifikaciju za ciljanuranuterapiju.
B)Prognostički-daseštopreizdvojebolesni-ci sa rizikomza teškioblikbolestinaosnovukliničkih, radiografskih,bioloških,genetskih isocijalnihfaktora.
C)Medikoekonomski-utvrđivanjetroškovainjihovo determinisanje u različitim stadijumi-mabolesti.
D)Patogenetski-čuvanjeseruma,DNA,RNAisinovijsketečnostizarazličitaistraživanjapa-togenezeRA (transkriptom i drugi genomskiaspekti).
Sekundarni ciljevi istraživanja su: a)praćenjeneželjenihdejstavalekova,b)izbazepodatakaolakšatipristupzaprimenunovihprojekata,c)formirati edukativne programe za lekare PZZsafokusiranjemnapočetneartritise iprimenupropisanihpreporuka Tokom2007. godine na inicijativuUdruženjareumatologaSrbije započeto je formiranje re-gistrabolesnikasareumatoidnimartritisom.UzvelikupodrškufirmeRoche,kakojetoiudru-gim,mnogorazvijenijimzemljamauobičajeno,dazaovakveaktivnostiudruženjareumatologaimajupodrškufarmaceutskihfirmi,napravljenje kompjuterski program za unos podataka uregistar (14). Početni nacrt registra prezento-vanjegrupiiskusnihreumatologakojisudalikritičkeprimedbeipredložiliodgovarajućeiz-menekaoidaljekorakeuimplementacijiregi-stra.Nakonprobnogunosapodatakaidodatnihkorekcijaodržanjedrugisastanaknakomejeobavljenaobukareumatologaounosupodatakauregistar. OsnovniciljeviregistrakojijedobionazivNa-cionalni registar za reumatoidni artritis Srbije(NARRAS)sudaseobuhvatebolesnicisare-umatoidnomartritisomizčitaveSrbije,daoso-bekojimajepostavljenadijagnozaovebolestibuduprijavljeneiupisaneidasesakupljanjemodgovarajućih podataka formira baza za daljaistraživanja reumatoidnog artritisa. Ovaj re-gistarmožedabudedobraosnovazakliničkaispitivanja,posebnozaformiranjegrupabole-snikakodkojihjemogućeprimenitiodređeneterapijskeprotokole.Kakojeuekspanzijibio-loškaterapija,auregistarseunosesvibolesnicisaRA,mogućejeizregistraizdvojitibolesnikekojisudosadavećprimilivišelekovakojame-njajutokbolesti,apremapropozicijamaFondazazdravstvenoosiguranje,kandidatisuzapri-menubiološketerapije.
ROKSANDASTOJANOVIĆ
51
Registar je zamišljen takodapodatkeobole-snicimapopunjavalekar(reumatolog)kojilečibolesnikasaRA.Samregistar jesastavljen izvišestranasakopijama(uoblikutanjeknjige)saoznačavanjemodgovarajućihkućicailipod-vlačenjemodređenihkategorija.Napojedinimmestimaseunosebrojčani ilidrugipodaci.Urutinskomradureumatologapopunjavanjeupit-nikaoduzimaznačajnovreme,štoje jednaodnjegovihmana.Ukolikoseradiobolesnikuko-jijehospitalizovanskraćujesevremeunošenjapodataka i podaci supouzdaniji jer se koristeistorijebolesti.Kopijepodatakašaljuseujedancentar(Institutzareumatologiju)ukomesevršielektronskounošenjepodatakauodgovarajućubazupodataka(zaštasuneophodniobučenika-drovi). Pristupbazipodatakajelimitiranisamozatoovlašćene osobemogu da pristupe podacima.Kako se podaci sakupljaju iz više referentnihustanovairegionalnihcentara,svakaustanovaimaautonomijukorišćenjapodatakazabolesni-kekojeoniprateileče.Podaciseunosejednomu3meseca,kaoikadasevršiizmenaterapijeilisejavenovimomentiodznačajazabolesnika(npr. operacija zglobova, teže konkomitantnooboljenje, promena radnog statusa zbog bole-sti i dr.). Sa povećanjem broja bolesnika kojisu uvedeni u registar, obavljaju se periodičneanalizeunetihpodataka(15). NARRASjebazazaizučavanjereumatoidnogartritisaunašojpopulaciji,aposebnojeodko-ristizaprimenusavremenihlekova.Kodveli-kogbrojabolesnikasatrajanjemRAvišeod5godina,mnogisuvećdobijalirazličiteLMB,avelikibojnjihnijeodgovarajućereagovao,od-nosnonijepostignutaremisijabolesti.Zatosuonikandidatizaprimenubiološkihlekova.Ovabazajeodznačajazapraćenjeefektabiološketerapije,kaoizaevidentiranjeeventualnihnje-nihneželjenihdejstava. Predvegodinekada jepočelaprimenabiolo-ških lekova u terapiji juvenilnog idiopatskogartritisa (JIA)napravljen je registar decekojadobijaju ovu terapiju (16).U formiranju regi-
strasepošloodindikacijazaprimenubiološkihlekova,azatimsuuregistarunošenipodacide-cekojasuimalaindikacijezaovelekove.Brojovedecejereativnomali,aimalijebrojpedi-jatrijskihreumatologa,kaoiadultnihreumato-logakojilečedecusaJIA,takodajemogućnostsakupljanjapodatakajednostavnijauodnosunaodraslesaRA.Ipakiovdeimapoteškoća,po-čevodedukacijepedijataraudijagnosticiJIA,preko procene aktivnosti bolesti, do primenesavremenihstavovauterapiji.
Dosadašnjim aktivnostima u formiranju bazepodatakaobolesnicimasaRAstečenasuprvaiskustvakojatrebaiskoristitiizaregistrovanjebolesnikasadrugimzapaljenskimreumatskimbolestima,prvenstvenospondiloartropatijamaisistemskimbolestimavezivnogtkiva.
Za formiranjekompletnog registra saoboleli-maodRA,uciljustvaranjastvarnognacional-nog registrabolesnika trebaobezbeditiprven-stvenosredstvaikadrovekojićeizvestiovakoobimanposao,koristećiseiskustvimaizdrugihzemalja,kakojetovećranijenavedeno.
1.Kontinuiranommedicinskomedukacijomobuhvatitilekareprimarnezdravstvenezaštiteiedukovatiihzaprepoznavanjepočetnihoblikainflamatornihpoliartropatija,korišćenjemnašeliteratureipreporukamasvetskipriznatihstručnjaka(17,18).
2.Formiratikratakupitnikkojićelekarinaprimarnomnivoupopunjavatiibolesnikesasumnjomnapočetniartritisslatinapregledreumatologu(korisnaiskustvaizradaaustrijskihreumatologa(9).
3.UregionalnomcentruformiratispiskovebolesnikasaRAnaosnovupostojećeambulantneibolničkedokumentacije,azatimovebolesnikepozivatinakontrolnepregledeiunositiihuNARRAS.
4.Izregionalnihcentaradokumentacijudostavljatiureferentnicentarukomećesevršitidaljeunošenjepodatakainjihovaanaliza.
REGISTRIBOLESNIKASAREUMATOIDNIMARTRITISOM
52
U toku formiranja registra postavlja se višepitanjakojasuudomenuetikeipravaikojasuilitrebadabudutakoiregulisana.Nekapitanjai dileme od opšteg interesa su sledeće: Da lije potreban pristanak bolesnika za unošenjepodataka?Kakojeregulisanazaštitapodatakai kako je zagarantovana njihova tajnost?Kako je organizovana dostupnost podatakaza izučavanja? Ko ima pravo na korišćenjepodataka?Dalipostojinadzorniodborilidrugotelokojeodlučujeodostupnostipodataka?.Ova
imnogadrugapitanjazaslužujuodgovorekojezbog njihovog obima, kao i dodatnematerijakojapodrazumevanesamomedicinskaznanja,nemožemodatiovomprilikom. U zaključku treba još jednom istaći potrebuangažovanjasvihreumatologauSrbijidaseovajzapočetiposaouregistrovanjubolesnikasaRAnastavi iproširiu interesunašihbolesnika iuciljuproširenjanašihsaznanjaoreumatoidnomartritisu.
LITERATURA
1.Theuseofregistersintheepidemiologicstudyofrheumaticdiseasesincludingplanning,ReportofaWHOworkinggroup,Sweden25-27November1985,ScandJRheumatol1985,suppl.71
2.StojanovićR,VlajinacH,Palić-ObradovićD,JanoševićS,AdanjaB,PrevalenceofrheumatoidarthritisinBelgradeYugoslavia,BrJRheumatol1998,37,729-732.
3.JovičevićR,LutovacS,NerićV,RistanovićV,Stojanović.R.Prevalencija reumatoidnogartritisauZlatiborskomokrugu,ActarheumBelgrad1998;28:2,92-100.
4.GlogovacB,StojanovićR:PrevalencijareumatoidnogartritisauDobanovcimapremazdravstvenojdokumentaciji(registarbolesnika)XIIIKngresreumatologaJugoslavije,2002,Beograd,ActarheuBelgrad2002;32:suppl.1S-1
5.RadosavljevićN,StojanovićR:PrevalenceofrheumatoidarthritisaccordingtoverifiedprimarycaremedicalrecorddatainmunicipalMladenovac-Serbia,EULARcongressParis2008.
6.RadosavljevićN.PrevalencijazapaljenskihreumatskihoboljenjanateritorijiopštineMladenovac;formiranjeregistrabolesnika.Radužespecijalizacije,Medicinskifakultet,Beograd,2008.
7.BrownB,DeVitaS,GuiulianiG,AristidesM,KielhornA:Pharmacoconomicmodelusingmicrostimulationtoassessimpactofprovidingrituximabfortreatmentofreumatoidarthritis:theItalianperspective,AnnualEuropeanCongressofRheumatology,Barcelona2007.AnnRheumDis2006;65(suppl.11):THU0533.
8.LewisG,PorterD,BrownB,DiamantopoulosA,KielhornA:EconomicconsequencesofprovidingrituximabasanewtheraputicotionforrheumatoidarthritisinUK,AnnualEuropeanCongressofRheumatology,Barcelona2007.AnnRheumDis2006;65(suppl.11):THU0552
9.MacholdKP,NellVPK,StammTA,EberlG,SteinerG,SmolenJS:TheAustrianEarlyArthritisRegistryCliExpRheumatol2003;21(Suppl.31):S113-S117
10.KvienTK,UhligT:TheOsloexperiencewitharthritisregistries.ClinExpRheumatol2003;21(Suppl.31):S118-S122.
11.UhlingT,SmedstarLM,VaglumP,MoumT,GerardN,KvienTK:Thecoursofrheumatoidarthritisandpredictorsofpsychological,physicalandradiographicoutcomeafter5Searsoffollow-up.Rheumatology(Oxford)2000;39:32-41.
12.ZeidlerH,MerkesdalS,HülsemannJL:EarlyarthritisandrheumatoidarthritisinGermany.CliExpRheumatol2003;21(Suppl.31):S106-S112.
13.SymmonsDPM,SilmanAJ:TheNorfolkArthritisRegister(NOAR).ClinExpRheumatol2003;21(Suppl.31):S94-S99.
14.CombeB:TheFrenchearlyarthritisregistry,ClinExpRheumatol2003;21(Suppl.31):S123-S128.15.Damjanov N: Nacionalni registar za reumatoidni artritis- NARRAS, Godišnji kongres reumatologa Srbije sa
međunarodnimučešćem,Zlatibor,2007.usmenosaopštenje.16.VojinovićJ,SušićG,DamjanovN,StojanovićR.Procenaefektašestomesečneterapijeetanerceptomkodbolesnika
saJIA.ActarheumBelgrad2006;36(suppl1):US31.17.Vodičdobrelekarskeprakse.Reumatoidniartritis,MinistarstvozdravljaRepublikeSrbije,Beograd,2005.18.EmeryP,BreedveldFC,DougadosM,KaldenJR,SchiffMH,SmolenJS:Earlyrefferalrecommendationfornewly
diagnosedrheumatoidarthritis:evidencebaseddevelpementofaclinicalguide.AnnRheumDis2002;61:290-297.
ROKSANDASTOJANOVIĆ
53
SUMMARY
InstituteofRheumatology,Belgrade
REGISTRIES OF RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTSImportanceofnationalregistryforrheumatoidarthritis(NARRAS)
ROKSANDASTOJANOVIĆ
Relatedaimsofrheumatoidarthritispatientsregistriesareachievedbyanalysisofthedateobtainedduringtheregistrationofpatientsandsubsequentfollowupofdiseasespecificity-activityofrheumatoidarthritis(RA),radiographicchangesduringtheprogressionofRAtreatmentstrategyandsideeffectsofthedragsused.Furtheraimsincorporatedataonremissionoftheparticularpatient,choiceofthebestcosteffecttherapyandoverallcostoftherapy.RegistriesofpatientswithearlyRAwereformedinanumberofEuropeancountriesinthelasttwodecadestoinvestigateethyologyandpathogenesis,courseandoutcomeofdiseaseaswelltoformappropriategroupsofpatientsforbiologicaltherapytrials.NationalregistryofRApatientshasbeenestablishedinSerbia(NARRAS)withtheaimtoincludepatientsthroughoutthecountry.ForthesuccessfulregistrationofpatientswithRA,coordinatedactionofallrheumatologistsinSerbiais essential, aswell asgoodorganization, educatedparticipants andadequatefinancial support toachievetheusefulgoalsforpatients,physicians,medicalcareservicesandsocietyingeneral.
Keywords:RheumatoidArthritis,registry,Serbia,NARRAS
54
OUDRUŽENJUOBOLELIHODREUMATSKIHBOLESTISRBIJE
UDRUŽENJEOBOLELIHODREUMATSKIHBOLESTIjeosnovanodana09.10.2007.godineuBeogradu.
ČlanoviUpravnogodbora:1.MirjanaLapčević-predsednik2.BogdanKojović-zamenik3.RužaBerberski-generalnisekretar4.DanijelMarčetić,5.SlobodankaJović
ČlanoviNadzornogodbora:1.VeljkoPapić-predsednik,2.DraganaPalić-Obradović,član3.VasaŠuštran,član
PredsednikORS-aPrim.drMirjanaLapčević
BlagajnikORS-aDušicaInić
CiljeviudruženjaORS
•ORS jeosnovanokaonestranačkonevladino ineprofitnoudruženjegrađanačiji jeciljpružanjepomoćičlanovimaudruženjaidrugimzainteresovanimlicimausvrhurazvoja:
-Prevencije-Lečenja-Rehabilitacije-Resocijalizacije•Edukacijačlanova,njihovihporodicaizainteresovanihlica•Boljainformisanostopoboljšanjukvalitetaživotaobolelihodreumatoidnogartritisa(RA)ilicasareumatskimtegobama
55
Načinostvarivanjaciljeva
1.Organizovanjestručnihskupova,savetovanja,seminara2.Objavljivanje knjiga i drugih publikacija o prevenciji, lečenju, rehabilitaciji i resocijalizacijiobolelihodRA
3.Saradnjasazdravstvenimorganizacijamakojesebaveproblematikomreumatskihbolesti4.Saradnja sa institucijama na raznim nivoima koje mogu da pomognu u ostvarivanju ciljevaudruženja
5.Saradnjasasličnimudruženjimaiasocijacijamauzemljiiinostranstvuradiostvarivanjanavedenihciljeva
KakopoboljšatistanjebolesnikasaRAuSrbiji?
•Edukacijomkrozudruženjebolesnika•Ranimjavljanjemlekaru•Praćenjemsavetalekaraiinsistiranjemnaštoefikasnijemlečenju•Borbomzavećudostupnostlekova•Aktivnimnačinomživota
Štatokonkretnoznači?
•Izlaskomizordinacijebolesnikzaboravi75%savetalekara•DabisetoizbegloštampaćemouUdruženjupriručnikekorisnezabolesnike:-Kakoprepoznatibolest-Nakojinačinpromenitistilživotaubolesti-PravilnaishranaobolelihodRA-Fizičkaaktivnostzaobolele(vežbe…)-Planiranjeporodice…•Napravićemosajtudruženja-StručnjacićeodgovaratinapitanjaoRA-Savedukativanmaterijalćebitidostupannasajtu•Borbazaboljudostupnostlekovaotroškufondazdravstvenogosiguranja-Bazičnih-Bioloških-Simptomatskih-Lekovazazaštituželucaodbazičneisimptomatsketerapije•Ostvarivanje rehabilitacionog tretmana u ambulantnim, a naročito banjskim lečilištima o troškufondazdravstvenogosiguranja
•OrganizovanjedruženjaobolelihodRA•Ostvarivanjebeneficija:-Povoljnostikodbanjskoklimatskoglečenja-Povoljnostiusaobraćaju-Organizovanodlazaknakulturnadogađanja-Organizovanodlazaknaturističkaputovanja
56
Dinamikasusretau2008.godini
1.sastanak27.02.2008Institutzareumatologiju,BeogradProfdrNemanjaDamjanovodržaojepredavanje:Reumatoidniartritis(RA)PredsednikUdruženjaORS,Prim.drMirjanaLapčevićgovorilajeoformiranjuORS–aibudućimaktivnostima.
2.sastanak 06.06.2008.Formiranjepodružnice“Niš”NiškaBanja,HotelRadon,Prof.drAleksandarDimićodržaojepredavanje:ReumatoidniartritisPredsednikUdruženjaORS,Prim.drMirjanaLapčevićgovorilajeoznacajuformiranjapodruznicaORS–aibudućimaktivnostima.ZapredsednikaformiranepodruzniceNišizabranajeDraganaArandeloviš.
3.sastanakPetak27.Jun2008Prof.drRoksandaStojanovićodržalajepredavanje:ŽivotsaRA.PredsednikUdruženjaORS,Prim.drMirjanaLapčevićgovorilajeoaktivnostimaudruženja.PrisutnimčlanovimapodeljenajeprvabrošuraREUMATOIDNIARTRITIS–vodičzabolesnike,autorprof.drDušanStefanovićsaKlinikezareumatologijuiimunologijuVMA.Žatimjebiladiskusijaidruženjeuzkoktel.
4.sastanakPetak12.Septembar2008Formiranjepodružnice“NoviSad”
5.sastanakPetak10.oktobar2008.Prof.drRoksandaStojanovićodržaćepredavanje:TerapijaRA.”Bićeobjavljenkonkurszapronalazačekakobisepronašlipredmeti–pomagalakojićeolakšatiživotobolelimaodRA.Predmet-pomagalokojisebudesmatraonajkorisnijimodstranečlanovaudruženjaćebitiserijskiproizveden.
6.sastanak Petak12.Decembar2008.
NeposrednopreovogsastankaodrzaćesesednicaUpravnogodboraORS-anakojojcePredsednikUdruženjapodnetiizveštajoraduORS-aza2008.godinuipredlozitiplanradaza2009.godinu;zatimćeseizvršitiverifikacijaformiranihpodružnica.DrPredragOstojićodržaćepredavanje:Psorijazniartritis.
AplikovalismozaučlanjenjeuEvropskoudruženjeobolelihodRAPrvimeđunarodnisastanakbiojeuParizu,11.06.2008,nakongresuEULARA.Tomprilikomostvarilismokontaktesarukovodiocimaudruženjaisapojedinimčlanovima:Francuske,Finske,Mađarske,Hrvatske,Nemačke.
57
Jošjejakovažno…
Iniciratiformiranjelokalnihpodružnica(podržaćemosvakogbolesnikailičlanaporodicekojiželidaorganizujeusvomgradupodružnicu)
ORSkontakt
•Telefon061/2220600•Dežurstvačetvrtkomod11hdo:15huambulantibr.10.•Adresa:Institutzareumatologiju,Resavska69,11000Beograd•Uskoroćemoimatiračunaripristupinternetu
VažnozaUdruženje:
Omasovljenječlanstva•Dobrovoljcikojićeaktivnoučestvovatiuorganizovanjudogovorenihaktivnosti•Članarinanagodišnjemnivouje600RSD,•Uplaćujesenažiroračun265-1620310003472-31,svrhauplate:članarinaza2008.godinu,primalac:UdruzenjeobolelihodreumatskihbolestiSrbije).Važnojenapisatitačnuadresuitelefonnauplatniciradikontakta.
UdruženjeORSjeotvorenozakonstruktivnusaradnjusasvimudruženjimauzemljiiinostranstvu,zdravstvenimustanovama,Ministarstvomzdravlja,Fondomzazdravstvenoosiguranje,farmaceutskimkućama,pojedincimauinteresuobolelihodRAiostalihreumatskihbolesti.
Prim.drMirjanaLapčevićs.r.PredsednikORS-a
58
UPUTSTVO SARADNICIMA
Radoveieventualnuprepiskutrebaslatinaadresu:
UredništvočasopisaActarheumatologicaBelgradensiaInstitutzareumatologiju
11000Beograd,Resavska69Tel./Fax.0113612376
Email:[email protected]
Časopisobjavljujenaučneradoveizoblastireumatologijeigraničnihdisciplina,prikazebolesnika,vestiizradaReumatološkesekcijeiUdruženja,pismačitalaca,pitanjaiodgovoreuvezisproblemimaizreumatologije.Primajusesamooriginalničlancikojinisuobjavljivaninadrugommestu.
Radovetrebapisatinakompjuteru,programWord(TimesNewRoman,veličinaslova12,prored1,5,marginasastrane4cm).Uredništvutrebadostavitijedanodštampaniprimerakčlanka,zajednosaCDom nakomeječlanak,originalifotokopijupriloga.Članciisavdrugimaterijaltrebadabuduure-dnootkucaninasrpskomjeziku,akrataksadržajkojinesmedapređe200rečitrebaotkucatinasrpskomiengleskomSvelistoveoznačitirednimbrojevimastimdanaslovnastrananosirednibroj1.Nanaslovnojstraniugornjemlevomuglunapisatinazivustanoveiliustanovaizkojihpotičerad.Ispodtoga,usredininapisatinaslovrada,aispodnaslovaimenaautora:punoimeiliimenaiprezimena.Zajednosaprilozimatrebadostavitipunoimeiprezimenosiocaradasadresomitelefonom.
Obimnaučnihistručnihradovanesmedapređe12štampanihstranauključujućiiliteraturuiprilo-ge.Obimprikazabolesnikanesmedapređe5štampanihstranauključujućidokumentaciju.
Nastrani1, ispodkratkogsadržaja, trebanapisatiključnereči:najviše4pojmakojimase jasnodefinišeproblemkojičlanakobrađuje.
Zaoriginalnečlankesepredlažesledećiredosleddelovačlanka:uvod,cilj,materijalimetode,re-zultati,diskusija,zaključakiliteratura.
Prilogetrebasvestinanajmanjibroj.tj.samonaonekojisuneophodnizarazumevanjeteksta.Prilozimorajubitijasnoobeleženiinumerisani.Naposebnojnalepnicinapoleđinipriloganapisatigrafitnomolov-komnazivirednibrojpriloga(Npr.Grafikon2,Slika1,Radiografija3),prezimeiimeprvogautorainaslovrada,astrelicomoznačitigornjidesniugaoprilogadaslikauštampinebibilaobrnuta.
Odsvakogbolesnikačijaćeslikabitiobjavljenaučasopisu,autormoraobezbeditipismeniprista-nak.Legendezaprilogetrebaotkucatinaposebnomlistu.Prilozimorajubititehničkičistiijasni,pogodnizareprodukcijuucrno-belojtehnici.
Tabelesekucajuuokvirutekstačlankainetrebaihpriložitiposebno.Svakatabelasemoranumeri-satiodgovarajućimrednimbrojemiistotakonaslovomkojičinitabeludovoljnorazumljivombezdodatnogčitanjateksta.Akotabele,grafikoni,slikeiliradiografijesadržeodređenegrafičkesimbole(slova, tačke,zvezdice,isl.)ulegendisemorajasnodefinisatiznačanjesvakogpojedinogsimbola.
Utekstuupotrebljavatipojmovekojisudefinisaniuzvaničnoodobrenimudžbenicimaimedicin-skimrečnicima,anovepojmovejasnodefinisati.
Podatkeizliteratureoznačitiutekstubrojemuzagradikojiodgovarabrojučlankauspiskuliterature.Literaturasenavodionimredomkojisepojavljujeutekstu,aneabecednimredom.Spisakliteraturetrebadatinakrajunaposebnomlistu,redomkojimseliteraturacitirautekstuitouskladusajednoobraznimzahtevimaInternacionalnogkomitetaurednikabiomedicinskihčasopisa(JAMA1993;269:2282-6).
59
Literatu runavoditinasledećinačin:Članakizčasopisa:prezimeipočetnoslovoimenaprvogautora,zarez,prezimeipočetnoslovo
narednihautora,zarez,iprezimeipočetnoslovoimenaposlednjegautora,tačka(akoihjepreko6,na-vestisamoprva3idodati“isar.”), punnaslovčlanka,tačka,skraćeninazivčasopisa(skraćenpremaopšteprihvaćenimskraćenicama),godinu,tačkazarez,volumen,brojuzagradi,dvetačkeinakrajubrojpočetneizavršnestranicečlankakojisecitira,tačka.
Primerzacitiranje:SušićG.Gustinakoštanemaseujuvenilnomhroničnomartritisu.ActarheumBelgrad2000;30(1):12-20.
StojanovićI,JanićijevićGisar.Leukeranulečenjureumatoidnogartritisa.ActarheumBelgrad1982;12:53-62
Članakilipoglavljeizknjige:prezimeipočetnoslovoimenaautorapoglavljakojesecitira,tač-ka,naslovpoglavlja,tačka,u(U),dvetačkeprezimeipočetnoslovoimenaurednikaknjige,tačka,naslovknjigeuoriginalu,tačka,mesto,dvetačke,izdavač,zarez,godinaizdavanja,dvetačke,brojpočetneizavršnestranicečlankailipoglavljaknjigeizkojejecitatitačka.
Primerzacitiranje:BudimirM.Sistemski eritemski lupus.U:Konečni J.Klinička reumatologija.Beograd-Zagreb:
Medicinskaknjiga,1984:399-429.
ČlanakizZbornikaradova:autorisenavodenaistinačinkaozačasopisiliknjigukaoinaslovrada,punnazivkongresa(simpozijuma,itd)nakomejeradizložen,tačka,zatimnapisati.”Zbornikrado-va”(Zbornikrezimea),tačka,mesto,dvetačke,izdavač,zarez,godinaizdanjazbornika,dvetačke,brojpočetneizavršnestranicečlanka,tačka.
Primerzacitiranje:StojanovićC,NedovićJ,BošnjakovićV.Postojilirazlikaufunkcijidesneilevereumatoidnešake?.
XkongresreumatologaJugoslavije.Zbornikrezimea.Beograd:»Galenika«,1988:132-124.
Disertacijeiteze:prezimeiprvoslovoimenaautora,tačka,naslovteze,tačka,magistarskirad(ilidoktorskadisertacija,ilisubspecijalističkirad),tačka,mesto,dvetačke,imeuniverziteta,zarez,godina,tačka.
Primerzacitiranje:Vujasinović-StuparN.Ispitivanjećelijskogihumoralnogimunitetakodbolesnikasareumatoidnim
artritisomuzavisnostiodaktivnostibolesti.Beograd:MedicinskifakultetuniverzitetauBeogradu,1993. Uliteraturutrebauvrstitisamoključnečlanke,osimubibliografskomradukadaliteraturatrebada
budekompletna.
Saradnjaučasopisusenehonoriše.
Svakičlanak,osimrevijskog,kogaodobravaglavniurednik,serecenzirailektoriše.UkolikoseradprihvatizaštampuautorprenosisvapravaštampanjasvogčlankanaUredništvočasopisa.Uredništvonijeobaveznodaštamparadovepremaredosledupristizanja.Rukopisisenevraćaju.
CIP–KatalogizacijaupublikacijiNarodnabibliotekaSrbije,Beograd
616-002.77ActarheumatologicaBelgradensiaglavniiodgovorniurednik:NemanjaDamjanovGod.38.sapl.2.(1971)-Beograd(Resavska69):Institutzareumatologiju,1971-60strana–29cmŠtampaiprelom:Colorgrafx,Tiraž:500Dizajnkorica:StevanĆirovićiDraganBrujićDvaputagodišnje.PovremenoimasuplementISSN0351-7217=ActarheumatologicaBelgradensiaCOBISS.SR-ID4587522