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Gerhard Johannes Paul Domagk (1895- 1964)

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 ). BIOSINTESI DELLACIDO FOLICO

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Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964)

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BIOSINTESI DELL’ACIDO FOLICO

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METENILTETRAIDROFOLATO

N10-FORMILTETRAIDROFOLATO

BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE

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BIOSINTESI DEL TIMIDILATO

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SULFAMIDICI SISTEMICI AD AZIONE RAPIDA

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SULFAMIDICI SISTEMICI SEMI-RETARD

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SULFAMIDICI ATTIVI NEL LUME INTESTINALE

Sulfasalazina

Sulfapiridina(responsabile di buona parte

degli effetti collaterali)

5-ASA(acido 5-aminosalicilico o mesalamina; azione anti-

infiammatoria

La sulfasalazina è poco assorbita dall’intestino. Utilizzata nella colite ulcerosa

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SULFAMIDICI PER USO TOPICO

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TRIMETOPRIM

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PIRIMETAMINA

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+

=COTRIMOSSAZOLO (BACTRIM®)

H. influenzae, P. carinii, Enterobacteriaceae

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

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+Sulfadoxina

FANSIDAR

=

P. falciparum

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

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+

Toxoplasma gondii

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

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MECCANISMI DI RESISTENZA AI SULFAMIDICI

1) permeabilità batterica o estrusione attiva del farmaco

3) affinità della diidropteroato sintetasi nei confronti dei SA

4) attivazione di una via metabolica alternativa per la sintesi di un metabolita essenziale

2) produzione di un metabolita essenziale o di un antagonista del farmaco

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EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI

1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria

2) Disordini del sistema emopoietico:agranulocitosianemia aplasticaanemia emolitica acuta

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EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI

1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria

2) Disordini del sistema emopoietico:agranulocitosianemia aplasticaanemia emolitica acuta

3) kernicterus nel neonato

4) Reazioni di ipersensibilità

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SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL

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POSSIBILE IPERSENSIBILITA’ CROCIATANEI CONFRONTI DI

SULFONILUREE

DIURETICIacetazolamide

diuretici tiazidicidiuretici dell’ansa

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STRUTTURA DEI SULFONI

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+Sulfadoxina

LAPDAP

=

P. falciparum

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFONI

Cl

Chlorproguanil

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CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

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BERSAGLI MOLECOLARI DEI CHINOLONIE FLUOROCHINOLONI

DNA GirasiDNA Girasi Topoisomerasi IVTopoisomerasi IV

Scoperta nel 1976Codificata da gyrA e gyrBSuperavvolgimento di DNA rilassatoBersaglio principale nei batteri Gram -

Scoperta nel 1990Codificata da parC e parEDecatenazione delle molecole figlie di DNA Bersaglio principale nei batteri Gram +

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K. Drlica et al., Antimicrob. Agents Chemother. 52: 385-392, 2008

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EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI

Effetti gastrointestinali

Effetti sul SNC

Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione

Disordini ematologici

Epatotossicità (trovafloxacina)

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MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA

girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco

MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr

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Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006

RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

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MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA

girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco

MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi

fluorochinolone-specifica

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RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

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CIPROFLOXACINMIC = 0.02 (0.04-0.08) µM

NORFLOXACINMIC = 0.156 (0.625) µM

GEMIFLOXACINMIC = 0.005 (0.005) µM

LEVOFLOXACINMIC = 0.08 (0.08) µM

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MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA

girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco

MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi

fluorochinolone-specifica Espressione di un trasportatore della famiglia MFS

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RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

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STRUTTURA DEI NITROIMIDAZOLI

Attivo su organismi anaerobiMeccanismo d’azione mediato dalla riduzione da parte di proteine contenenti clusters Fe-S (ferredossine)

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ATTIVAZIONE DEL METRONIDAZOLO