Upload
romeo-de-angelis
View
222
Download
1
Tags:
Embed Size (px)
Citation preview
Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964)
BIOSINTESI DELL’ACIDO FOLICO
METENILTETRAIDROFOLATO
N10-FORMILTETRAIDROFOLATO
BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE
BIOSINTESI DEL TIMIDILATO
SULFAMIDICI SISTEMICI AD AZIONE RAPIDA
SULFAMIDICI SISTEMICI SEMI-RETARD
SULFAMIDICI ATTIVI NEL LUME INTESTINALE
Sulfasalazina
Sulfapiridina(responsabile di buona parte
degli effetti collaterali)
5-ASA(acido 5-aminosalicilico o mesalamina; azione anti-
infiammatoria
La sulfasalazina è poco assorbita dall’intestino. Utilizzata nella colite ulcerosa
SULFAMIDICI PER USO TOPICO
TRIMETOPRIM
PIRIMETAMINA
+
=COTRIMOSSAZOLO (BACTRIM®)
H. influenzae, P. carinii, Enterobacteriaceae
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI
+Sulfadoxina
FANSIDAR
=
P. falciparum
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI
+
Toxoplasma gondii
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI
MECCANISMI DI RESISTENZA AI SULFAMIDICI
1) permeabilità batterica o estrusione attiva del farmaco
3) affinità della diidropteroato sintetasi nei confronti dei SA
4) attivazione di una via metabolica alternativa per la sintesi di un metabolita essenziale
2) produzione di un metabolita essenziale o di un antagonista del farmaco
EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI
1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria
2) Disordini del sistema emopoietico:agranulocitosianemia aplasticaanemia emolitica acuta
EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI
1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria
2) Disordini del sistema emopoietico:agranulocitosianemia aplasticaanemia emolitica acuta
3) kernicterus nel neonato
4) Reazioni di ipersensibilità
SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL
POSSIBILE IPERSENSIBILITA’ CROCIATANEI CONFRONTI DI
SULFONILUREE
DIURETICIacetazolamide
diuretici tiazidicidiuretici dell’ansa
STRUTTURA DEI SULFONI
+Sulfadoxina
LAPDAP
=
P. falciparum
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFONI
Cl
Chlorproguanil
CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
BERSAGLI MOLECOLARI DEI CHINOLONIE FLUOROCHINOLONI
DNA GirasiDNA Girasi Topoisomerasi IVTopoisomerasi IV
Scoperta nel 1976Codificata da gyrA e gyrBSuperavvolgimento di DNA rilassatoBersaglio principale nei batteri Gram -
Scoperta nel 1990Codificata da parC e parEDecatenazione delle molecole figlie di DNA Bersaglio principale nei batteri Gram +
K. Drlica et al., Antimicrob. Agents Chemother. 52: 385-392, 2008
EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI
Effetti gastrointestinali
Effetti sul SNC
Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione
Disordini ematologici
Epatotossicità (trovafloxacina)
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA
girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco
MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr
Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006
RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA
girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco
MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi
fluorochinolone-specifica
RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)
CIPROFLOXACINMIC = 0.02 (0.04-0.08) µM
NORFLOXACINMIC = 0.156 (0.625) µM
GEMIFLOXACINMIC = 0.005 (0.005) µM
LEVOFLOXACINMIC = 0.08 (0.08) µM
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA
girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco
MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi
fluorochinolone-specifica Espressione di un trasportatore della famiglia MFS
RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)
STRUTTURA DEI NITROIMIDAZOLI
Attivo su organismi anaerobiMeccanismo d’azione mediato dalla riduzione da parte di proteine contenenti clusters Fe-S (ferredossine)
ATTIVAZIONE DEL METRONIDAZOLO