Fundamentos fisiopatológicos del neurointensivismo

Ignacio J. PreviglianoProf. Asoc. de Medicina Interna – Universidad Maimónides

Director Curso Superior de Especialista en Terapia Intensiva – Universidad MaimónidesPresidente Sociedad Argentina de Terapia Intensiva

Coordinador UTI B – Hospital Gral. de Agudos J. A. FernándezEspecialista en Neurología y Terapia Intensiva

CONCEPTONO SI

Empleo Universidad Maimónides – Facultad de Medicina

Hospital General de Agudos J. A. Fernández

Consultas

World Health Organization – Violence and Injury Prevention Program

World Federation of Neurosurgical Societies – Liaison Committee WFNS/WHO

Honorarios por conferencias

Bristol-Myers-Squibb Colegio Médico de San Martín – Argentina

Elea LaboratoriosFundación MAPFRE Argentina

Glaxo LaboratoriesJohnson & Johnson Medica

Laboratorio Merck Sharp & DomeLaboratorios Novo Nordisk

Laboratorios RiveroLaboratorios Roche

UCB PharmaUniversidad Católica Argentina

Universidad Católica de San Juan – ArgentinaUniversidad Nacional de San Martín – ArgentinaUniversidad Nacional del Comahue – Argentina

Derechos de autorPrevigliano Ignacio “Neurointensivismo Basado en la

Evidencia” Corpus Editorial, Rosario, Argentina, 2007

Conflicto de interés

Objetivos

Revisar los mecanismos de la lesión isquémica cerebral A nivel sistémico A nivel celular

Analizar las estrategias de neuroprotección

Factores sistémicos Hipoxia Hipercapnia Hipotensión Alteraciones del

equilibrio ácido base Hipertermia/

infección Hipertensión

endocraneana Drogas

TAM - PICTAM - PIC

PPCPPC

Ley de Poiseuille

F= dP*Pi*rF= dP*Pi*r44/8*/8**L *L

donde F= Flujo, dP= donde F= Flujo, dP= diferencia de presión (PPC), diferencia de presión (PPC),

r= diámetro del vaso, r= diámetro del vaso, = = viscosidad, L= longitud del viscosidad, L= longitud del vasovaso

FSC= PPC*rFSC= PPC*r44/V/V

0

50

100

150

200

250

300

350

FSCDiam. Art.VSC

VasoparálisisVasoparálisis

Cambios relativos en volumen sanguíneo cerebral, diámetro vascular y flujo sanguíneo cerebral frente a cambios en la PPC

Modificado de Rosner MJ. In Andrews BT (ed.) Neurosurgical Intensive Care. Mc Graw Hill, 1993; pag 72.Modificado de Rosner MJ. In Andrews BT (ed.) Neurosurgical Intensive Care. Mc Graw Hill, 1993; pag 72.

0 10 20 30 40 50

Umbrales de FSCUmbrales de FSC

FSC en ml/100g/min

NNOORRMMAAL L

MUERTE

FALLA

IONICA

CELULAR

ELECTRICA

FALLA

Alteración de la conciencia

EEG anormal

Area de PenumbraArea de Penumbra

GOS de acuerdo a la presencia de hipotensión inicial y tardía en TEC

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Sinhipotensión

(307)

Hipotensióninicial (30)

Hipotensióntardía (117)

Ambas (39)

GOS 4-5

GOS 3

GOS 1-2

0 10 20 30 40 50

Umbrales hipóxicosUmbrales hipóxicos

PO2 en mmHg

Pérdida del conocimiento EEG lento

Trastornos del aprendizaje y memoria reciente.

N N O O RRMMA A L L

Aumento del lactato cerebral

Trastornos del juicio.

CPK

EEG plano

ATPAlteración función mitocondrial

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Hipoxia inicial (78) Hipotensión inicial (113) Ambas (52) Ninguna (456)

GOS 4-5

GOS 2-3

GOS 1

GOS de acuerdo a la presencia de hipotensión e hipoxia inicial

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Hipoxia tardía (161) Hipotensión tardía (82) Ambas (166) Ninguna (308)

GOS 4-5

GOS 2-3

GOS 1

GOS de acuerdo a la presencia de hipotensión e hipoxia tardía

PPCPPC

Vd.Vd.

VSCVSC

PICPIC

Modificado de Rosner MJ, J Neurosurg 1995;83:941-962. Con permiso.Modificado de Rosner MJ, J Neurosurg 1995;83:941-962. Con permiso.

Cascada vasodilatadora

PPCPPC

Vd.Vd.

VSCVSC

PICPIC

TAMTAM

-- Espontánea Espontánea - Deshidratac.- Deshidratac.- Farmacolog.- Farmacolog.- Posic. cabec.- Posic. cabec.

- Metabolismo - Metabolismo - CMOC - CMOC - DO2 - DO2 - Viscosidad - Viscosidad - Farmacolog. - Farmacolog. - PCO2 - PCO2 - pH - pH

- LOE - LOE - Obstruc. venosa- Obstruc. venosa- Edema - Edema - Sewlling - Sewlling - Obstruc. LCR - Obstruc. LCR

Cascada vasodilatadora compleja

PPCPPC

IsquemiaIsquemia

EdemaEdema

PICPIC FSCFSC

Pr. tisularPr. tisular

Cascada de la isquemia continua

- Evac. LOE - Evac. LOE - Mejorar ret. venoso- Mejorar ret. venoso- Drenaje LCR - Drenaje LCR - Disminuir edema - Disminuir edema - Disminuir swelling- Disminuir swelling

Vc.Vc.

TAMTAM

PPCPPC

VSCVSC

PICPIC

- Espontánea Espontánea - Hidratación- Hidratación- Farmacolog.- Farmacolog.- Posic. cabec.- Posic. cabec.

- CMOC - CMOC - PCO2 - PCO2 - DO2 - DO2 - Viscosidad- Viscosidad-- pHpH

Cascada vasoconstrictora

PPC y GOS en TEC grave

72

78 78 81

83

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

GOS 1 GOS 2 GOS 3 GOS 4 GOS 5

GOS 1GOS 2GOS 3GOS 4GOS 5

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Novara

Buenos Aires

GOS 4-5GOS 2-3GOS 1

GOS a seis meses

Anatomía del infarto cerebral

Neurotrofismo

Neuroprotección

Neuroplasticidad

Neurogénesis

(neurorregeneración)

Excitotoxicidad

Radicales libres

Disfunción Metabólica

Inflamación

Apoptosis like processes (Anoikis)

Falla en síntesis proteica

Condiciones genéticas

Procesos endógenos de

defensa

Procesos fisopatológicos

de agresión

• El objetivo de la protección neurovascular en el TEC es prevenir y reducir el daño secundario y favorecer la reparación

• El objetivo de la protección neurovascular en el ictus es el de prevenir la muerte de las neuronas, células gliales y endoteliales en la penumbra

Graham DI, McIntosh TK, Maxwell WL, Nicoll JA. Recent advances in neurotrauma. J Neuropathol Exp Neurol 2000; 59:641–651.

Protección neurovascular

Mecanismos principales de la muerte neuronal secundaria

From Dirnagl, Iadecola, Moskowitz Trends Neurosci, 1999

Reducción del flujo sanguíneo

Depleción de las fuentes de energía celular, hipoxia

Falla de bomba Na+/K+ Acidosis

Despolarización de membrana

Apertura de los canales de Ca

Voltaje dependientes

Elevación del Ca2+ intracelular

Activación de: lipasas

NO sintetasa

proteasas

endonucleasas

Liberación de glutamato

Activación de NMDA, AMPA yReceptores metabotropicos

NO Formación de radicaleslibres

Muerte celular y daño celular

Reperfusión

Inflammación

Cascada de isquemia y trauma

Excitotoxicidad

Inflamación

Apoptosis like processes

Excitotoxicidad Un daño intenso como el del core del ictus

o de la lesión primaria de un TEC lleva al edema celular con necrosis por estimulación masiva de los receptores NMDA

Una actividad moderada de los receptores NMDA como la de la penumbra isquémica del ictus, lesión traumática y muchas enfermedades neurodegenerativas gatillan la formación de radicales libres y múltiples vías que llevan a la anoikis

Aspectos benéficos del NMDA Neurotrofismo Neuroplasticidad Inhibición del estrés oxidativo

(aumentando la expresión de superóxido dismutasa)

Inhibición de la apoptosis Liberación de BDNF (brain derived

neurotrophic factor)

Inhibición del NMDA

Apoptosis diseminada

Amplificación de la degeneración neuronal

Bloqueo de la recuperación isquémica

Olney, J.W., Wozniak, D.F., Jevtovic-Todorovic, V., Barber, N., Bittigau, P. and Ikonomidou, C. (2002) Brain Pathol. 12, 488–498

Arundine, M. and Tymianski, M. (2004) Cell. Mol. Life Sci. 61, 657–668

Bano, D., Young, K.W., Guerin, C.J., Lefeuvre, R., Rothwell, N.J., Naldini, L., Rizzuto, R., Carafoli, E. and Nicotera, P.(2005) Cell 120, 275–285

Stout, A.K., Raphael, H.M., Kanterewicz, B.I., Klann, E. and Reynolds, I.J. (1998) Nat. Neurosci. 1, 366–373

Muerte celular dependiente del NMDA

Necrosis secundaria a la inhibición de la bomba Na/Ca por la calpaina

Anoikis por disfunción mitocondrial por exceso de Ca intracelular

Anoikis por sobreactivación de nNOS, disfunción mitocondrial y activación de TRPM

NMDA: ¿víctima o villano? Bajos niveles son

protectores La actividad

sináptica promueve neurotrofismo y neuroplasticidad

Altos niveles son deletéreos

La actividad extrasináptica promueve necrosis y anoikis

Pro-survival and pro-death signaling from the NMDAR

G.E. Hardingham2006 Biochemical Society

Inflamación Modulación de la respuesta

inmune

Flugel A, Matsumuro K, Neumann H, Klinkert WE, Birnbacher R, Lassmann H, Otten U, Wekerle H (2001) Anti-in flammatory activity of nerve growth factor in experimental autoimmune encephalomyelitis inhibition of mono-cyte trans-endothelial migration. Eur J Immunol 31:11 -22

Neumann H, Misgeld T, Matsumuro K.Wekerle H (1998) Neurotrophins inhibit major histocompatibility class II inducibility of microglia: involve ment of the p75 neurotrophin recep tor. Proc Natl Acad Sci 95:5779-5784

Villoslada P, Hauser SL, Bartke I, Unger J, Heald N, Rosenberg D, Che ung SW, Mobley WC, Fisher S, Genain CP (2000) Human nerve growth fac tor protects common marmosets against autoimmune encephalo-myelitis by switching the balance of T helper cell type 1 and 2 cytokines within the central nervous system. J ExpMed 191:1799-1806

Aumento y génesis de procesos necróticos neuroinflamatorios (EM, GBS, CIPD, Alz, Parkinson, SIDA, ELA, TEC, ACV)

Antel J, Birnbaum G, Hartung HP (1998) Clinical Neuroimmunology. Blackwell Science, Oxford

Latov N, Wokke JHJ, Kelly JJ Jr (1998) Immunology and infectious diseases of the peripheral nerves. Cambridge University Press, Cambridge

Anoikis

Se la define como un proceso similar a la apoptosis que es inducido por una inadecuada o inapropiada serie de interacciones de la matriz celular

Control de la anoikis

Citoquinas Interleuquinas Interferones Factores de necrosis tumoral Factores de crecimiento

Stroke Program, University of Texas at Huston Medical School

Lise A. Labiche and James C. GrottaNeuroRx®: The Journal of the American Society

for Experimental NeuroTherapeutics

Clinical Trials for Cytoprotection in Clinical Trials for Cytoprotection in StrokeStroke

Vol. 1, 46-70, January 2004 © The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc.

Factores neurotróficos: Cerebrolisina

Factor neurotrófico con acción pleiotrópica

Inhibe la excitotoxicidad por la vía extrasináptica del NMDA

Modula la inflamación Favorece la neuroplasticidad por

aumento del NMDA sináptico

Reduction of blood flow

Depletion of cellular energy stores, hypoxia

Na+/K+ pump failure Acidosis

Membrane depolarization

Opening of voltage-operated

calcium channels

Elevation of intracellular Ca2+

Activation of: lipases

NO synthase

proteases

endonucleases

Releases of glutamate

Activation of NMDA, AMPA and

metabotropic receptors

NO Free radicalformation

Cell death and tissue damage

Reperfusion

Inflammation

Efecto pleiotrópico: intervenciones en múltiples niveles de la cascada de isquemia y trauma

Efecto neurotrófico de cerebrolisina

Neuronas en cultivo en solución de cerebrolisina

Neuronas en cultivo en solución glucosalina

Neuroprotección

No tenemos una droga neuroprotectora eficaz La mayor parte de las ensayadas han

fracasado Debemos generar estrategias de

neuroprotección Control de las variables sistémicas Control de las variables celulares

Neuroprotección Recordar que lo que es bueno para

la protección neurofarmacológica no lo es para la neuroplasticidad

Los factores neurotróficos son al mismo tiempo neuroprotectores y estimuladores de la neuroplasticidad

La neuroplasticidad existe en los adultos

• New neurons are continuously added to certain areas of the brain

• Altman & Das - Nature 214, 1967 – guinea pig

• Caviness – J Comp Neurol 151, 1973 – mouse

• Gueneau et al – Dev Neurosci 5, 1982 – rabbit

• Kuhn et al – J Neurosci 16, 1996 – rat

• Kuhn HG, Dickinson-Anson H, Gage FH, Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related

decrease of neuronal progenitor proliferation. J Neurosci. 1996 Mar 15;16(6):2027-33

• Gould et al – PNAS 95, 1998 – monkeys

• Neurogenesis in the Neocortex of Adult Primates Gould et al. Science 15 October 1999: 548

• Eriksson et al – Nature Medicine 4, 1998 – HUMAN

• Eriksson P.S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A.M., Nordborg, C., Peterson, D.A. and Gage, F.H.

(1998) Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Med., 4:, 1313–1317

• Injection of BrdU in terminal cancer patients

• Post-mortem histology of brains, staining for BrdU and neuronal markers

Neurogénesis en el adulto

Neurogénesis en respuesta a la lesión Evidencia que la lesión cerebral induce proliferación de células

madre, migración y neurogénesis Liu et al (J Neurosci 1998)

Increased neurogenesis after global ischemia Liu J, Solway K, Messing RO, Sharp FR, Dentate Gyrus Neurogenesis

Increases after Ischemia J. Neurosci., October 1, 1998, 18(19):7768–7778

Magavi et al (Nature 2000)Induction of cortical neurogenesis after targeted apoptotic cell injury

Magavi SS, Leavitt BR, Macklis JD. Induction of neurogenesis in the neocortex of adult mice. Nature 2000; 405:951-955

Jiang et al (Stroke 2001)Neurogenesis in the cortex after MCAO occlusion

Jiang W, Gu WG, Brännström T, Rosqvist R, Wester P, Cortical Neurogenesis in Adult Rats After Transient Middle Cerebral Artery Occlusion, Stroke. 2001;32:1201

Regeneración y reparación después del TEC Innumerables factores neurotróficos están siendo identificados (FGF,

EGF, BDNF, …)

iprevi@intramed.net