Fucidin Cream, Ointment MP 1.01 6-AOUT-2008 - leo … contact in vitro avec l'antibiotique, la synthèse de l'ADN continue pendant 45 minutes, et celle de l'ARN, pendant 1 à 2 heures

MONOGRAPHIE DU PRODUIT

PrFUCIDIN®

Crème, 2% acide fusidique

Onguent,

2% fusidate de sodium

Antibiotique

LEO Pharma Inc. Thornhill, Ontario L3T 7W8 www.leo-pharma.com/Canada

Date de révision : 6 août 2008

Variation No : 01

®Marque déposée de LEO Pharma A/S, utilisée sous licence par LEO Pharma Inc., Thornhill, Ontario

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Monographie du produit FUCIDIN® (acide fusidique/fusidate de sodium) version 1,01 (2008.08.06) Page 2 de 22

FORMULE DÉVELOPPÉE ET CHIMIE

Hémihydrate d’acide fusidique

Formule moléculaire :

C31H48O6 1/2H2O Poids moléculaire : 525,7

Formule chimique : ent-(17Ζ)-16α-(Acetyloxy)-3β,11β-dihydroxy-4β,8,14-trimethyl-

18-nor-5β,10α-cholesta-17(20),24-dien-21-oic acid hemihydrate

Présentation : Poudre cristalline blanche, insoluble dans l’eau.

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Fusidate de sodium

Formule moléculaire : C31H47NaO6 Poids moléculaire : 538,7

Formule chimique : Sodium (Ζ)-ent-16α-(acetyloxy)-3β,11β-dihydroxy-4β,8,14-

trimethyl-18-nor-5β,10α-cholesta-17(20),24-dien-21-oate

Présentation : Le fusidate de sodium est une poudre cristalline blanche, soluble

dans une partie d’eau, à 20 °C.

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NOM DU MÉDICAMENT

PrFUCIDIN®

Crème, 2% acide fusidique

Onguent, 2% fusidate de sodium

CLASSE THÉRAPEUTIQUE

Antibiotique

MÉCANISME D’ACTION

Le pouvoir antibactérien de l'acide fusidique résulte de l'inhibition de la synthèse des protéines

bactériennes. Le médicament s'oppose au transfert de l'acide aminé de l'aminoacyl-ARNt aux

protéines des ribosomes. L’acide fusidique peut être bactériostatique ou bactéricide, selon la

taille de l’inoculum. Bien que la division des cellules bactériennes cesse deux minutes après le

contact in vitro avec l'antibiotique, la synthèse de l'ADN continue pendant 45 minutes, et celle de

l'ARN, pendant 1 à 2 heures.

FUCIDIN (acide fusidique) ne possède virtuellement aucun pouvoir contre la plupart des

bactéries à Gram négatif. Une hypothèse veut que la différence entre le pouvoir contre les

germes à Gram négatif et celui contre les germes à Gram positif soit causée par une

dissemblance de perméabilité de la paroi bactérienne.

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FUCIDIN est beaucoup moins susceptible d'inhiber la synthèse protéique des cellules

mammaliennes que des cellules bactériennes sensibles. Cette différence serait causée par une

dissemblance de perméabilité de la paroi bactérienne.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Pour le traitement des infections cutanées primaires et secondaires causées par des souches

sensibles du Staphylococcus aureus, des Streptococcus et du Corynebacterium minutissimum.

L’impétigo vulgaire et l’erythrasma font partie des infections cutanées primaires qui devraient

répondre au traitement par l’ONGUENT (fusidate de sodium) ou la CRÈME FUCIDIN (acide

fusidique), et les plaies et les brûlures infectées sont des infections secondaires qui devraient

également répondre à ce traitement.

Des cultures adéquates et des épreuves de sensibilité doivent être effectuées. Cependant, en

attendant les résultats de ces analyses, si une antibiothérapie est jugée nécessaire, l’ONGUENT

ou la CRÈME FUCIDIN peuvent être utilisés par les patients chez qui l’on soupçonne une

infection par une bactérie sensible. Une fois que les résultats des analyses seront connus, cette

antibiothérapie pourra nécessiter une modification.

En outre, les concentrations locales de l’ONGUENT et de la CRÈME FUCIDIN possèdent un

pouvoir antibactérien contre d’autres espèces du Corynebacterium, du Neisserium et du

Bacteroides. Aucune résistance croisée n’a été observée jusqu’à maintenant entre FUCIDIN et

d’autres antibiotiques actuellement en usage clinique.

La résistance au FUCIDIN a déjà été provoquée in vitro. L’apparition de la résistance a

également été observée en milieu clinique.

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CONTRE-INDICATIONS

Sensibilité à l’acide fusidique et à ses sels ou à la lanoline contenue dans l’ONGUENT

FUCIDIN (fusidate de sodium).

MISE EN GARDE

Le traitement de lésions cutanées graves ou réfractaires doit être accompagné par

l’administration d’un antibactérien à action générale. L’emploi d’antibiotiques topiques permet

parfois aux organismes non-sensibles de proliférer. Dans ce cas ou dans le cas de l’apparition

d’une irritation ou d’une sensibilité, le traitement par l’ONGUENT (fusidate de sodium) ou la

CRÈME FUCIDIN (fusidic acid) doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être

entreprise. L’ONGUENT ou la CRÈME FUCIDIN ne doivent pas être appliqués dans l’œil ou

près de ce dernier, en raison de la possibilité d’irritation conjonctivale.

Emploi pendant la grossesse

L’innocuité de FUCIDIN pour le traitement d’infections pendant la grossesse n’a pas été établie.

Si l’administration de FUCIDIN à des patientes enceintes est considérée nécessaire, les

avantages potentiels doivent être comparés aux risques possibles que court le fœtus. Certaines

indications laissent supposer que le médicament peut traverser la barrière placentaire et que

FUCIDIN est décelable dans le lait des mères qui allaitent. L’innocuité de FUCIDIN pour le

traitement des femmes qui allaitent n’a pas été établie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez des patients soufrant de dermatoses et traités par l’ONGUENT FUCIDIN (fusidate de

sodium), une légère irritation qui n’a pas nécessité l’interruption du traitement a

occasionnellement été observée. L’application de l’ONGUENT FUCIDIN sur des ulcères

profonds de la jambe a été associée à des douleurs. Des réactions d’hypersensibilité ont

rarement été signalées.

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POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Une petite quantité d’ONGUENT (sodium de fusidate) ou de Crème (acide fusidque) FUCIDIN

doit être appliquée sur la lésion, 3 ou 4 fois par jour, jusqu’à l’obtention de résultats satisfaisants.

Si la lésion doit être couverte d’un pansement de gaze, la fréquence des applications peut être

réduite à 1 ou 2 fois par jour. Dans les cas d’impétigo vulgaire, il ne s’est pas avéré nécessaire

d’enlever les croûtes avant l’application de l’ONGUENT ou de la CRÈME FUCIDIN.

Lorsque nécessaire, débrider et drainer les lésions cutanées infectées avant le traitement par

l’ONGUENT ou la CRÈME FUCIDIN.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé au cours d’un traitement topique par l’ONGUENT

(fusidate de sodium) ou la CRÈME (acide fusidique) FUCIDIN.

PRÉSENTATION

L’ONGUENT FUCIDIN contient 2 % de fusidate de sodium (1,92 % d’acide fusidique comme

sel de sodium) dans un excipient en onguent contenant de la lanoline.

Offert en tubes de 15 g et 30 g. Conserver à 15 à 30 °C.

La CRÈME FUCIDIN contient 2 % d’acide fusidique dans un excipient crème.

Offerte en tubes de 15 g et 30 g. Conserver à 15 à 25 °C.

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MICROBIOLOGIE

Études in vitro

FUCIDIN (acide fusidique) est efficace in vitro contre les genres bactériens à Gram positif et

Neisseria, mais il ne possède presque aucun pouvoir antibactérien contre les organismes à Gram

négatif. La sensibilité in vitro à une série d'isolats cliniques est illustrée dans le Tableau 1.

L'étude in vitro de la sensibilité au FUCIDIN peut être effectuée avec la méthode de Kirby-

Bauer de diffusion en gélose à partir d'un disque, à l’aide de disques contenant 10 µg de fusidate

de sodium.

Remarque : Il est important de prendre bonne note que cette épreuve de sensibilité est nulle s'il

y a présence de sang dans le milieu gélosé utilisé, car FUCIDIN se fixe aux

protéines, même en présence d'une infime quantité de sang.

Les critères suivants sont recommandés pour l’interprétation des résultats pour le Staphylococcus

aureus :

Organismes sensibles

Zone égale ou supérieure à 20 mm de diamètre (équivalant à une CMI de 2 µg/ml ou moins).

Organismes résistants

Zone égale ou inférieure à 19 mm de diamètre. Les isolats streptocoques présentant des zones

d’inhibition de 12 à 18 mm de diamètre peuvent être considérés comme étant sensibles à

l’ONGUENT (fusidate de sodium) ou la CRÈME (acide fusidique) FUCIDIN.

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Tableau 1 – Spectre du pouvoir in vitro du fusidate de sodium

Genres N. de souches testées

Pourcentages cumulatifs de souches inhibées selon les concentrations données de Fucidin (en µg/ml)**

Zone d’activité en

µg/ml 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2* 4 8

St. aureus (pénicillo-sensible) St. aureus (pénicillo-résistant) Strep. pyogenes Strep. pneumoniæ Strep. fæcalis N. gonorrhoeæ N. meningitidis Genre Clostridium Genre Peptostreptococcus Bacteroides fragilis Genre Bacteroides Genre Corynebacterium

149

10 13 8

102 108 42 15 83 72

118

- - - - -

18 - - - - -

11 - - - 9

51 - - - - -

50 - - -

19 81 21 13 - 7

77

74 - - -

30 92 50 40 -

14 79

98 - - -

47 98 74 67 1

29 -

100 - - -

76 100 88 73 4

47 -

100 - -

13 92

100 100 93 31 60 87

100 - 8

13 96

100 100 100 80 79 -

100

40 46

100 99

100 100 100 89 90 98

100

100 100 100 100 100 100 100 94 94 -

0,03 – 0,3

4 – 16 2 – 16 1 – 8

0,03 – 4 0,015 – 0,5 0,06 – 1,0 0,06 – 2

0,25 – 16 0,06 – 16

0,06 – 12,5 *Les isolats ayant des CMI supérieures à 2 µg/ml sont considérés comme étant insensibles à ces concentrations sériques atteignables avec des doses normales de Fucidin **Exprimées en tant que fusidate de sodium

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La possibilité d'une synergie entre le fusidate de sodium et d'autres antibiotiques a été étudiée à

l’aide d’un bouillon de viande inoculé avec des souches sensibles du Staphylococcus aureus. Il y

a eu synergie avec la phénoxyméthyl-pénicilline, la pénicilline G, l'érythromycine et la

picromycine.

Dans une autre expérience, les CMI des combinaisons de benzylpénicilline ou de méticilline avec

de l'acide fusidique ont été déterminées par la technique de titrage en éprouvette par dilutions

successives. Lorsque la pénicilline fut ajoutée 2 heures avant l'acide fusidique, la combinaison

était synergique. Cependant, lorsque la pénicilline fut ajoutée en même temps que l'acide

fusidique ou après ce dernier, les deux agents ont agi de manière antagoniste. Il a été suggéré

que ces effets apparemment opposés se sont produits parce que l'acide fusidique inhibe

rapidement la synthèse protéique, tandis que le pouvoir de la pénicilline nécessite une croissance

cellulaire active. FUCIDIN et la méticilline agissent de manière antagoniste lorsqu'ils sont

employés contre des souches staphylococciques qui sont sensibles à la méticilline, mais pas

contre des souches résistantes à la méticilline.

La synergie entre les pénicillines et l'acide fusidique n'a été constatée qu'avec des souches de

Staphylococcus aureus qui produisent de petites quantités de pénicillinase. Il n'y a pas eu de

synergie entre les pénicillines stables vis-à-vis des pénicillinases et l’acide fusidique.

Études in vivo

Couverture antibiotique des souris :

Le fusidate de sodium, administré par voie orale à des doses variant entre 20 et 2500 mcg, a été

testé in vivo chez des souris contaminées par une souche pénicillo-résistante de Staphylococcus

aureus, de Streptococcus pyogenes C203 ou de Mycobacterium tuberculosis, var. bovis, de

souche Ravenel. Le fusidate de sodium était efficace contre le Staphylococcus aureus à toutes les

doses, mais il était efficace contre le Streptococcus pyogenes C203 seulement à des doses égales

ou supérieures à 313 mg. Le médicament n'a pas prolongé le temps de survie des souris

contaminées par le Mycobacterium tuberculosis.

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Lors d'une autre étude, des groupes de souris ont été contaminés par voie intrapéritonéale avec le

Streptococcus pyogenes C203, le Staphylococcus aureus (pénicillo-résistant et pénicillo-sensible)

ou le Diplococcus pneumoniæ SV-1. Quand une dose de 250 mg/kg de fusidate de sodium fut

administrée par voie orale 24 ou 6 heures avant la contamination staphylococcique, elle a

protégé, respectivement, 60 % et 80 % des souris traitées. Une seule dose de fusidate de sodium,

administrée 4, 2 ou 1 heure(s) avant la contamination ou simultanément à cette dernière, a

protégé 100 % des souris. L'administration sous-cutanée de fusidate de sodium n'a pas protégé

les souris contre les infections à Streptococcus pyogenes C203 et à Diplococcus pneumoniæ, peu

importe le moment de l'administration. Des doses uniques, orales et sous-cutanées, de fusidate de

sodium, de vernamicyne B et d'érythromycine (4, 20 et 100 mg/kg) ont été testées chez des souris

traitées à la corticostérone qui avaient été contaminées par voie intradermique avec 2 souches du

Staphylococcus aureus. Les trois médicaments, administrés par voie sous-cutanée, à raison de

20 mg/kg, 1 heure après la contamination, ont protégé les animaux contre les lésions. Lorsqu'elle

fut administrée 1 heure avant la contamination, par voie sous-cutanée, l'érythromycine fut 5 fois

plus efficace. Les 3 médicaments, lorsqu'ils furent administrés par voie orale, à raison de

100 mg/kg au moment de la contamination, ont protégé complètement les animaux, mais des

doses de 500 mg/kg ou plus ont été nécessaires si l'administration avait lieu de 3 à 6 heures après

la contamination. Les 3 mêmes médicaments ont été testés contre une contamination

staphylococcique intrapéritonéale, et l'érythromycine s'est avérée être le plus efficace des

3 médicaments.

Couverture antibiotique des lapins :

Deux souches différentes de staphylocoques ont été inoculées par voie intradermique, pendant

3 jours, à des lapins. Lorsque la contamination a précédé de 24 heures l'administration du

fusidate de sodium (32,5, 125 ou 500 mg/kg), aucun effet bénéfique n'a été observé sur les

lésions engendrées. Cependant, lorsque les lésions staphylococciques furent induites en même

temps que l'administration du médicament ou 24 heures après cette dernière, l'érythème fut limité

et la taille des lésions est demeurée inchangée pendant la période de l’étude (1 semaine), peu

importe la dose.

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Résistance in vivo

Bien que la résistance au FUCIDIN ait été rapidement provoquée in vitro, des souches résistantes

n'ont été constatées qu'occasionnellement dans le cadre clinique. Lors d'une étude, seulement 3

des 1025 souches du Staphylococcus aureus naturellement apparues se sont avérées résistantes au

FUCIDIN. Lors d'une autre étude, seulement 10 des 2700 isolats cliniques staphylococciques ont montré

une résistance au FUCIDIN, et ces 10 souches étaient toutes des staphylocoques à coagulase positive. Le

degré de résistance de ces souches était comparable à celui des différents mutants in vitro.

Des souches résistantes du Staphylococcus aureus sont apparues suite à un traitement à action

générale par FUCIDIN. Lors d’une étude, des souches résistantes du Staphylococcus aureus sont

apparues chez 6 des 13 patients ayant subi des brûlures et qui étaient traités par 500 mg de

FUCIDIN, deux à trois fois par jour, pendant 7 jours.

PHARMACOLOGIE

FUCIDIN (acide fusidique) démontre une importante activité de surface et est également

liposoluble (Stewart, 1964). En utilisant de l’ONGUENT (fusidate de sodium) FUCIDIN titré,

Hart (1978) a démontré l’absorption générale de l’ONGUENT appliqué sur le dos rasé de lapins.

Un pré-traitement par laurylsulfate de sodium à 1 % dans un excipient de vaseline a augmenté

l’absorption, qui est passée à des valeurs se situant entre 0,02 % et 0,16 % à des valeurs oscillant

entre 0,2 % et 3,4 %. Vickers (1969), en utilisant de la peau humaine excisée, a démontré que la

pénétration de l’acide fusidique et du fusidate de sodium était comparable à celle des

glucocorticoïdes. Ces résultats ont par la suite été confirmés par Knight (1969). En 1968,

Kjelstrup a démontré la pénétration et l’accumulation de FUCIDIN dans des tissus sous-cutanés

infectés dans des cas d’athéromes. La pénétration a également été démontrée sur la peau d’un

doigt amputé, sur des doigts traités et sur le périoste.

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TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau suivant contient les données relatives à la toxicité aiguë chez les souris et les rats :

SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES TESTÉES

ESPÈCES VOIE D’ADMINISTRA-TION

N. D’ANIMAUX DL50 (mg/kg)

Fusidate de sodium Souris

Souris-M

Souris-M

Souris-F

Souris

Souris

Souris-M

Souris-F

Souris-M

Souris

Rat

Orale

Orale

Orale

Sous-cutanée

Intraveineuse

Intraveineuse

Intraveineuse

Intrapéritonéale

Orale

-

50

190

115

-

-

80

175

90

-

11

975

2150

2045

2100

313

205

180

190

175

170

2700

Acide fusidique Souris

Souris

Rat

adultes

ratons

Orale

Intrapéritonéale

Orale

-

-

10

10

5400

355

2263

443

Diéthanolamine Souris Intraveineuse 10 232

Fusidate Rat Intraveineuse 10 192

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Chez les souris, une diminution de l’activité, de l’ataxie et des convulsions constituaient les

signes et symptômes de la toxicité de l’acide fusidique et de ses sels, tandis que chez les rats, les

seuls symptômes observés avant la mort ont été une diminution de l’activité et une légère

salivation.

Chez les chiens

Une solution de fusidate de sodium à 10 % a été administrée par sonde gastrique à 2 chiens à

jeun, en doses uniques de 250 et 500 mg/kg, respectivement. Deux autres chiens à jeun ont reçu

le médicament sous forme de capsules de gélatine, en doses de 500 et 1 500 mg/kg,

respectivement.

Aucun effet n'a été constaté chez le chien ayant reçu 500 mg/kg en capsules. Les 3 autres chiens

ont vomi de 8 à 60 minutes après l'administration; le chien ayant reçu 1 500 mg/kg a été

léthargique pendant 12 heures, mais aucun autre effet n'a été constaté pendant la période

d'observation de 7 jours. Une augmentation reliée à la dose des temps de rétention de la BSP a

été constatée.

Toxicité subaiguë

Chez les rats :

Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 2 groupes, chacun composé de 5 rats et

5 rates, à des doses de 0 ou 270 mg/kg/jour, pendant 4 semaines. Un groupe similaire a reçu

500 mg/kg/jour, pendant 1 semaine, puis 1200 mg/kg/jour, pendant 3 semaines. Aucun animal

n'est mort pendant l'étude et aucune lésion significative attribuable au médicament n'a été

constatée. À l'exception d'un léger à moyen retard de prise de poids chez les mâles du groupe à

dose élevée, la croissance moyenne des animaux traités fut semblable à celle des témoins.

Chez les chiens :

Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 3 groupes de 2 chiens chacun. Un groupe

a servi de témoin, un autre a reçu une dose de 110 mg/kg/jour, pendant 4 semaines, et le

troisième groupe a reçu une dose de 250 mg/kg/jour, pendant 1 semaine, puis de 470 mg/kg/jour,

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pendant 3 semaines. Aucune modification macroscopique ou micropathologique significative

reliée au médicament n'a été observée chez l'ensemble des chiens.

Pendant les deuxième et troisième semaines, l'appétit de l’un des 2 chiens recevant la faible dose

a diminué, ce qui était apparemment causé par le goût désagréable du médicament. L'un des

2 chiens a subi une légère perte pondérale. Dans le groupe à dose élevée, la diminution de

l'appétit a limité l'ingestion moyenne du médicament à 470 mg/kg/jour. Ces deux chiens ont subi

une légère perte pondérale, qui fut probablement causée par la diminution de l'ingestion de

nourriture.

Toxicité chronique

Chez les rats :

Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 4 groupes de 40 rats, à des doses de 0,

200, 420 ou 840 mg/kg/jour, pendant 34 semaines. Les femelles recevant de fortes doses et, à un

moindre degré, les mâles recevant de fortes doses ont subi un léger retard de prise de poids. Une

légère neutrophilie a également été constatée chez les mâles et les femelles recevant de fortes

doses. Une légère modification graisseuse hépatique, sans changement cytopathologique

significatif, a été constatée chez 10 des 14 mâles recevant de fortes doses.

Lors d'une autre étude, des rats ont reçu une dose orale quotidienne de fusidate de sodium de

200 mg/kg, pendant 24 semaines. Aucun effet sur la croissance ou sur l'hématologie, ni aucun

autre effet toxique n'ont été observés.

Dans une troisième étude, une dose orale de 400 mg/kg/jour d'acide fusidique a été administrée à

un groupe de 25 rats et 25 rates, 6 jours par semaine, pendant 5 mois. Aucune modification

hématologique ou aucun autre effet toxique n'ont été constatés.

Chez les cochons d'Inde :

Aucun effet toxique n'a été constaté lors de l'administration orale de doses de 80 mg/kg/jour,

pendant 50 jours, de fusidate de sodium à des cochons d'Inde.

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Chez les chiens :

Du fusidate de sodium a été mélangé à l'alimentation de 4 groupes de 5 chiens, en doses de 0, 90,

190 ou 300 mg/kg, pendant 26 semaines. Les modifications significatives observées furent :

Perte pondérale et diminution significative de l'appétit chez l'un des animaux recevant une dose

élevée, cependant que tous les autres animaux étudiés ont conservé leur poids ou en ont pris,

comparativement au groupe témoin, malgré la diminution de l'ingestion de nourriture, causée,

selon le chercheur, par le goût désagréable; on a constaté, chez l'un des chiens recevant la dose

élevée, une augmentation évidente de la bilirubine plasmatique et de la BSP; des augmentations,

légères à moyennes, de la BSP, de la transaminase glutamique pyruvique sérique et de la

phosphatase alcaline ont été observées chez l'un des chiens recevant la dose intermédiaire; une

augmentation moyenne de la phosphatase alcaline et une légère augmentation de la bilirubine

plasmatique ont été observées chez l'un des chiens recevant la faible dose.

Lors d'une autre étude, l'autopsie a permis de constater des altérations cellulaires hépatiques

légères à modérées chez un chien ayant reçu la forte dose (400 mg/kg/jour), pendant 26 semaines,

mais les autres animaux recevant la même dose n'avaient subi aucune modification

morphologique attribuable au médicament.

Études sur la fécondité et la reproduction

Deux groupes, chacun formés de 20 rats et 20 rates, ont reçu, quotidiennement, 0 ou 400 mg/kg

de fusidate de sodium, pendant 2 semaines, avant l'accouplement et jusqu'au sevrage. Au

vingtième jour, des césariennes ont été pratiquées sur la moitié des mères; les autres ont mis bat

naturellement.

Aucune différence significative, en ce qui a trait au pourcentage de résorption, à l'état de l'utérus,

ainsi qu'au nombre et au poids des nouveau-nés, n'a été constatée entre les mères traitées et les

témoins. Aucune anomalie des tissus mous n'a été observée chez les petits des deux groupes,

mais des anomalies squelettiques ont été constatées chez 4 % des petits des deux groupes (il

manquait des côtes à 2 ratons du groupe témoin, la formation de l'occipital était incomplète chez

1 raton du groupe ayant reçu le médicament, et un autre raton de ce dernier groupe présentait des

difformités costales). Les indices de viabilité et la lactation reflétant le développement des

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nouveau-nés étaient plus élevés chez le groupe traité, mais toutes les valeurs sont demeurées dans

les limites normales.

Études tératologiquesChez les souris :

Des souris gravides ont été divisées en 3 groupes de 16 à 19 animaux et ont reçu des doses

quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium, par gavage, à partir du 6e, et

jusqu'au 15e jour de gestation. Un autre groupe de 23 souris gravides a servi de témoin et n'a reçu

que de l'eau en gavage. Au 18e jour de la gestation, la moitié des mères ont été sacrifiées; les

autres mères se sont rendues à terme.

La distribution des sexes des fœtus et des petits, ainsi que le poids à la naissance et

l'augmentation pondérale étaient normaux et semblables dans tous les groupes. L'indice moyen

de résorption était de 1,2 par mère pour le groupe recevant 20 mg/kg, de 1 pour celui en recevant

100, de 0,5 pour celui en recevant 200, et de 0,6 pour le groupe témoin. La grosseur des portées

du groupe recevant le médicament n'était pas différente de manière significative de celle des

témoins.

Chez les rats :

Des rates gravides ont été divisées en 3 groupes de 29 à 31 animaux et ont reçu des doses

quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium par gavage, à partir du troisième, et

jusqu'au quinzième jour de gestation. Un autre groupe de 59 rates gravides a servi de témoin et

n'a reçu que de l'eau en gavage. Au 21e jour de la gestation, la moitié des mères ont été

sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme.

L’indice moyen de résorption était de 1,2 par mère pour le groupe recevant 20 mg/kg, de 1,8 pour

celui en recevant 100, de 1,7 pour celui en recevant 200 et de 1,3 pour le groupe témoin. La

grosseur des portées et la distribution des sexes des fœtus et des petits des animaux recevant le

médicament étaient semblables à celles des témoins, sans différences reliées à la dose. Le poids

à la naissance et l'augmentation pondérale pendant 4 mois furent semblables dans tous les

groupes. Aucune difformité fœtale n'a été constatée dans aucun des groupes.

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Chez les lapins :

Dix-huit lapines gravides ont reçu une dose orale, sous forme de comprimé, de 125 mg de

fusidate de sodium, une fois par jour, à partir du 6e, et jusqu'au 18e jour de gestation. Onze

lapines gravides, qui servaient de témoins, ont reçu quotidiennement un comprimé de placebo.

Au 30e jour de la gestation, 9 lapines qui recevaient le médicament et 3 témoins ont été sacrifiées;

les autres mères se sont rendues à terme.

La distribution des sexes des fœtus et des petits, le poids des fœtus et celui des lapins naissants,

ainsi que l'augmentation pondérale étaient normaux et semblables dans les deux groupes. Trois

fœtus morts ont été retrouvés dans deux des lapines traitées et dans l'une des témoins. La

grosseur moyenne des portées était plus petite dans le groupe traité (4,8 petits par portée) que

dans le groupe témoin (7,6 petits par portée). Les examens macroscopiques des petits n'ont pas

permis de découvrir d'anomalies tératogéniques ou autres.

Études de tolérance cutanée

Une application quotidienne d’ONGUENT FUCIDIN (fusidate de sodium) sur les oreilles de

lapins, pendant un mois, n’a engendré aucune intolérance générale, irritation locale oculaire ou

modification de la perméabilité capillaire de la région traitée, ni aucune sensibilisation aux effets

irritants de l’application locale de chloroforme.

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Fucidin Cream, Ointment MP 1.01 6-AOUT-2008 - leo … contact in vitro avec l'antibiotique, la synthèse de l'ADN continue pendant 45 minutes, et celle de l'ARN, pendant 1 à 2 heures