UPDATE 2010/2011

Friedrich Overkamp

1

REKRUTIERUNG BEENDET

GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9)

TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8

BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=15

BETH (Herceptin +/- Beva adjuvant) N=5

GEPARQUINTO SETTING II

Studie neoadjuvant HER-2 negativ

Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer

neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom

GBG 44 – EudraCT-Nr. 2006-005834-19

Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG

Her-2 negativ (Setting I + II)

REC +/-B

RNC

CR/PR

Pw

Pw+R

T+/-B +/ - Bevacizumab

RAD001

E = Epirubicin (90 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)C = Cyclophosphamid (600 mg/ m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.)B = Bevacizumab (15 mg/ kg i.v.: Tag 1 q Tag 21 - 8 Zyklen)

2

2

+/ - Bevacizumab

Oper

ati o

n

Stan

zbio

psie

Sono

grap

hie

2. S

tanz

biop

sie

Pw = Paclitaxel, wöchentlich (80 mg/m : Tag 1 q Tag 8 - 12 Wo.)R = RAD001 (5 mg täglich)T = Docetaxel (100 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)

2

2

Studiendesign I

Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie)

Her-2 positiv (Setting II I)EC+H

Trastuzumab

Lapatinib

EC+L T+L

R

Trastuzumab insgesamt 1 Jahr(einschließlich Therapie)

Trastuzumab 1 Jahr

E = Epirubicin (90 mg/ m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)C = Cyclophosphamid (600 mg/ m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.)T = Docetaxel (100 mg/ m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)

2

2

2

T+H

Oper

atio

n

Stan

zbio

psie

H = Trastuzumab (8 mg/ kg: LD / 6 mg/ kg: Tag 1 q Tag 21)L = Lapatinib (1250 mg täglich - 24 Wochen, CAVE: Run-In Phase Zyklen 1 und 5: 1000 mg/ Tag)

Studiendesign II

NERATINIB NACH HERCEPTIN

Studie adjuvant HER-2 positiv

Studienrationale I

• Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr.

• Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden.

• Neratinib ist ein viel versprechendes neues “–nib” für die Anwendung nach Herceptin.

Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor

EGFR erbB-2/HER2

Tyrosin-kinase Domain

Rezeptor erbB-3 erbB-4

Trastuzumab

Lapatinib(reversibel)

Neratinib(irreversibel)

• Wirkstoff: Cyanoquinolin• Formulierung: Oral• Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und

ErbB-4 Kinase-Inhibitor• Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der

ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase

• Entwicklung: Phase I, II, III • Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC

Neratinib: Überblick

HKI-272N

HNCNHN

EtO

Cl

ON

ON

Wichtigste unerwünschte Ereignisse

• Diarrhöe: 89%– Grad 3 19%

• vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) 27%• keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) 11%

• Übelkeit 29%• Erbrechen 23%• Müdigkeit 16%• Appetitlosigkeit 15%

Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37

Studienrationale II

• Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab.

• Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut.

• Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken.

• Die Toxizität scheint moderat und handelbar. • Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation

normalerweise keine Therapie erfolgt.

Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant)

Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr

Randomisierungn ~ 3850

Neratinib 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr

• (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs• Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet haben• Lymphknoten – /+ • Stadium I-IIIc• ER/PgR +/-

• Multizentrisch, doppelt blind, plazebo-kontrolliert

• Primärer Endpunkt: Disease Free Survival • n=3850

Quelle: www.clinicaltrials.gov

TRASTUZUMAB S.C.

Coming up 2011: Studie adjuvant HER-2 positiv

PrefHer StudieA randomized, multi-centre crossover study to evaluate

patient preference and Health care Provider (HCP) satisfaction of trastuzumab subcutaneous (SC) ad-

ministration in HER2-positive early breast cancerMO22982

PrefHer-Studie (MO22982)Studiendesign

HER2+ EBC Patientinnen nach Abschluss der

adjuvanten Chemotherapie R

1:1

IV HerceptinSC Herceptin

IV Herceptin SC Herceptin

Q1 Q2

Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin

IV Herceptin

IV HerceptinN = 200D = 50 (15 Zentren)

Q1: Fragebogen, um Faktoren zu erfassen, die die Präferenz beeinflussenQ2: Fragebogen, um die Präferenz der Patientinnen für die s.c.- oder i.v.- Applikation zu erfassenPrimäres Studienziel : PatientenpräferenzSekundäre Studienziele: HCP Zufriedenheit, HCP Meinung hinsichtlich Ressourcensparung, Sicherheit und Wirksamkeit (DFS)

Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin

Herceptin s.c.Injektionsdevice “MyDose”

• Ein Batterie-getriebener Motor stellt die gleichmäßige s.c.-Injektion von Herceptin über ca. 5 min sicher.

• Die Nadel wird erst bei Start der Injektion ausgefahren und nach dem Ende ins Gehäuse zurückgezogen.

• Eine LED-Leuchte zeigt den Status der Injektion an.• Das transparente Fenster ermöglicht eine Erfolgkontrolle der

Injektion.

CARINStudie 1st line HER-2 negativ

CARIN

Rationale

• Die Addition von Bevacizumab zu Capecitabin hat in der first-line Therapie des metastasierten HER2-negativen Mammakarzinoms zu einem signifikant verlängerten PFS geführt.

• Weitere Verbesserung des PFS durch die zusätzliche Kombination mit Vinorelbin.

• Die Dreierkombination Capecitabin, Bevacizumab und Vinorelbin vereint mehrere Wirkansätze bestehend aus Hemmung der DNA -Synthese, Mitosehemmung und Inhibition der Angiogenese

CARIN

Indikation

• Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie, Einschluß von Patientinnen mit alleinigen nicht-messbaren Metastasen (z.B. ossär, peritoneal) erlaubt

Strata

• Anthrazyklin und/oder Taxan: vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt

• Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ

CARIN

Behandlungsablauf

Vinorelbin 25 mg/qm Tage 1+8Capecitabin 2000 mg/qm Tage 1-14

Bevacizumab 15 mg/kg Tag 1

A

1 8 14 21/1 8 14 21PDB

1 8 14 21/1 8 14 21PD

Arm

n=400

CARIN

Begleitprojekt – TumorbankZiele des Projektes• Erstellung einer AIO-Tumorgewebebank an der

Universität Dresden• Validierung von prädiktiven und prognostischen Faktoren

potentieller Targets Aktueller Stand: 106 Gewebeblöcke von 150

gemeldeten PatientenBegleitprojekt – Epigenetische UntersuchungenZiele des Projektes• Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf

epigenetische Modifikationen vor und während der CARIN-Therapie

• Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der CARIN-Therapie

Aktueller Status: 254 Blutproben von 62 Patienten

Erste Trends im Vergleich zu RIBBON-1

• Medianes Alter bei Therapiebeginn• Arm A = 60,5 (34-82)• Arm B = 62 (34-82)

• Performance Status– ECOG 0 53 %– ECOG 1 28 %– ECOG 2 2 %– Missing 16 %

• Tripple negativ: 19.1 %

CARIN

Sicherheitsanalyse

Im Vinorelbin-haltigen Arm B vermehrt auftretende AEs / SAEs

CARIN

• Mehr AEs im Vinorelbin-haltigen Arm B(insgesamt n= 1151)– Arm A n=467, Arm B n= 684 (41% vs. 59%)

• 3-fache Anzahl AEs mit Auswirkungen auf das blutbildende System (67 vs. 169)

• 1,8-facher Anstieg der AEs im GIT• Leicht vermehrte Erkrankungen des Nervensystems,

insbesondere Obstipation, Polyneuropathien• durch i.v. Applikation von Vinorelbin vermehrtes

Auftreten von Lokalreaktionen am Applikationsort

Vinorelbin verursacht erwartungsgemäß zusätzliche NW

CARIN

• Kein vermehrtes Auftreten von Infektionen zusätzliche Nebenwirkungen führen nicht zu

vermehrten Therapieabbrüchen geringere Zahl von Studienabbrüchen aufgrund

Tumorprogression in Arm B

CARIN

Stand des Projektes

• Initiierte Zentren: 68• Ø Rekrutierungsrate/Monat: ca. 17 Pat.• Rekrutierung: 343 Pat.

ANGIOGENESEHEMMUNG

Intermezzo

Sustained angiogenesis: a necessary step in tumour progression

Turning on the ‘angiogenic switch’ leads to neovascularisation, as shown in a rat tumour modelTipping the balance to turn on angiogenesis

Inhibitors (e.g. thrombospondin-1, angiostatin, interferon-α, -ß)

Activators (e.g. VEGF, bFGF, IL-8)

OFF

ON

1–2mm

Day 0 Day 12

0.65mm 1mm

Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; Naumov, et al. JNCI 2006

Tumour cells are able to recruit their own vasculature

VEGF, Ang-2, bFGF

Endothelial cell

Tumour cell

Tumour cells are able to recruit their own vasculature

VEGF, Ang-2, bFGF

Endothelial cell

Tumour cell

AK

T

Factors secreted by tumour cells stimulate endothelial cells

Sos Grb2 ShcAKTPDK1

Proliferation

Apoptosis Survival

Angiogenesis

PI3K

VEGF-RVEGF

RAS

Raf

Endothelial cell membrane

MAPK

MEK

MAPK

Pericytes are an important component in mature vasculature

PDGF, TGF-bPericyte

Endothelial cell

Tumour cell

Pericytes are an important component in mature vasculature

Tumour cell

PDGF, TGF-bPericyte

Endothelial cell

AK

T

Endothelial cells secrete growth factorsthat signal to pericytes

Sos Grb2 ShcAKTPDK1

ProliferationAngiogenesis

PI3K

PDGF-RPDGF

RAS

MEK

Raf

Pericyte cell membrane

Apoptosis Survival

MAPKMAPK

Proliferating endothelial cells may alsosignal to tumour cells

Paracrinefactors

Pericyte

Endothelial cell

Tumour cell

Tumour cellmembrane

JNKRac1

Sos Grb2 ShcRAS

Growth factors produced by proliferating endothelial cells may also benefit tumour cells

AK

T

AKT

PDK1

Proliferation

Apoptosis Survival

Angiogenesis

PI3K

Raf

Src

AKT

FAK

Multiple growthfactors

MEK

Tumour cellmembrane

MAPKMAPKJNK

AK

T

Targeting tumour angiogenesis: signalling kinase inhibitors

MEK

Raf

Sos Grb2 Shc

RAS AKT

PI3K PDK1

MEK

Raf

MAPK

Sos Grb2 ShcRASPI3K

PDK1 AK

T

ProliferationAngiogenesis

Apoptosis Survival

Apoptosis SurvivalMAPK

mTOR

AK

T

MAPK

Targeting tumour angiogenesis:VEGF receptor blockade

MEK

Raf

Sos Grb2 Shc

RAS

PI3K PDK1

ProliferationAngiogenesis

Apoptosis Survival

VEGFR

AKT

AK

T

MAPK

Targeting tumour angiogenesis: precise VEGF inhibition with bevacizumab

MEK

Raf

Sos Grb2 Shc

RAS AKT

PI3K PDK1

ProliferationAngiogenesis

Apoptosis Survival

VEGF

Anti-VEGF therapy: phase III data reported

Bevacizumab Monoclonal antibody VEGF

Axitinib TKI VEGFR-1,2; PDGFR

Cediranib TKI VEGFR-1,2,3; PDGFR; c-Kit /

Pazopanib TKI VEGFR-2 Sorafenib TKI

VEGFR-2,3; PDGFRB;

bRAF; c-Kit /

Sunitinib TKIVEGFR-1,2; PDGFRA/B;

c-Kit

Vandetanib TKI VEGFR-2,3; EGFR; RET /

Vatalanib TKI VEGFR-1,2,3; PDGFRB /

mB

CClass of agent m

CR

C

Gas

tric

HC

C

Adv

ance

d m

elan

oma

Adv

ance

d N

SCLC

Fron

t-lin

eov

aria

nPa

ncre

atic

/N

ET

Pros

tate

mR

CC

Primary endpoint met and/or licensed indication No significant clinical benefit Primary endpoint not met;

secondary efficacy endpoint only

GIS

T

Target Thyr

oid

PASO Studie 2nd/3rd line HER-2 negativ

Schema

80 mg/m2 Paclitaxel

PA

week 1

PA

week 2

PA

week 3

Arm A

until PD

400 mg Sorafenib bid

PASO PASO PASOArm B

week 1 week 2 week 3

d1

80 mg/m2 Paclitaxel

d1 d28

d8 d15

PA

week 4

until PD

PASO

week 4

d1 d8 d15

Design

• Offene, multizentrische, randomisierte Studie der Phase II

• Anzahl Prüfzentren: 30

• Anzahl Patientinnen: 140

• Rekrutierungszeit: 1 Jahr

• Behandlungszeit: bis Progress/Toxizität (6 Monate geschätztes medianes Überleben)

• Follow-up: 1 Jahr (vierteljährlich)

Zielparameter

• Primär:

- Progressionsfreies Überleben (PFS) mit der Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Sorafenib

• Sekundär:

- Klinische Wirkung (CR+PR+SD)

- Gesamtansprechrate (CR+PR)

- Zeit bis zur Progression (TTP)

- Zeit bis Behandlung (TTT)

- Gesamtüberlebensrate (OS)

- Sicherheit/Nebenwirkungen

Wichtigste Einschlusskriterien

Allgemein:

• Chemotherapie in zweiter oder dritter Behandlungslinie (Stratizifierung); Patientinnen mit messbarer Erkrankung

Tumorstatus:

• Mindestens eine eindimensionale messbare Läsion (RECIST)

• Histol. oder zytol. gesichertes HER-2/neu negatives Adenokarzinom der Brust

• Keine Vorbehandlung eines Lokalrezidives oder metastasierten Erkrankung mit TKIs oder mit Wirkstoffen gegen proangiogene Faktoren außer Bevacizumab. (Stratifizierung)

Ausschlusskriterien: Nicht erlaubte Therapien

• Zusätzliche antitumorale Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie.

• Größere Operationen innerhalb von 4 Wochen von Eintritt in die Studie.

• Autologe Knochenmark- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie

• Behandlung mit unkonventionellen Therapien

• Unterstützende Maßnahmen für bereits bestehende Erkrankungen (z.B. Bisphosphonate wg Knochenmetastasen)

• Palliative Radiotherapie

1. Kein PD

2. <10% des Knochenmarks bestrahlt

3. Keine Zielläsion

Erlaubte Begleittherapien

Dosissteigerung während der ersten 3 Zyklen (Einschleichung)

Dosissteigerung in 3 Zyklen

Zyklus 1: 200 mg po morgens und abends (alle 12 Std.)Tagesdosis: 400 mg

Zyklus 2: 200 mg po morgens, 400 mg po abendsTagesdosis: 600 mg

Zyklus 3: 400 mg po morgens, 400 mg po abendsTagesdosis: 800 mg

Dosismodifikation bei Toxizitäten

• Dosisreduktion bei Auftreten von Sorafenib-assoziierten Toxizitäten (Grad 3) auf Dosisstufe -1 oder -2 empfohlen

• Re-Eskalation über Dosisstufe 1b auf Dosisstufe 0 bei abgeklungener Toxizität (< Grad 2)

Dosisstufe 0 2 x 400 mg (2 Tabletten bid)

Dosisstufe -1 400 mg (2 Tabletten qd)

Dosisstufe -2 400 mg jeden 2. Tag

Dosisstufe 1b(Re-Eskalation)

400 mg morgens, 200 mg abends

Wichtigste Untersuchungen - Flow Chart

Screening Zyklus EOT Safety FU28d 7d 1 d 8 d 15 d 22 d +7 d +30 d ¼ jährl

Vital Signs X X X X

HER 2 Status

X

Tumorstatus X -alle 8 Wochen- X** X***

Hämatologie X X*

Klin. Chemie X X*

Paclitaxel X X X

Sorafenib -kontinuierlich-

Überl.status X

* Folgezyklus ** > 6 Wochen *** kein CT an EOT

PASO Begleitprojekt –Epigenetische Untersuchungen

Ziel des Begleitprojektes:

•Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der PASO-Therapie

•Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der PASO-Therapie

•Identifikation potentieller Biomarker für erweiterte Diagnostische Verfahren im Verlauf der PASO-Therapie

PASO Begleitprojekt –Epigenetik: was ist zu tun?

Blutabnahme (9ml) in praxiseigene EDTA-Röhrchen

Wichtig: 1. Abnahme vor Therapiebeginn

Patienteneinwilligungserklärung

Beschriftung der Blutröhrchen mit Etiketten von iOMEDICO AG

(Abnahmedatum, Random.-nummer)

PraxisEDTA-

Röhrchen

Etikett PASO-Studie

Datum

Nummer

Weitere Blutabnahmen: an Tag 1 der Zyklen 2, 4, 6, 8, 10,12 und EOT

• Sponsor: Gesellschaft für Medizinische Innovation – Hämatologie und Onkologie mbH (GMIHO)

• AIO / AKS Joint Trial

• LKP: Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen

• Zentralapotheke: Frau Dr. Ina-Maria Klut,

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden

• Projektmanagement: Dr. Nicole Weger-Wölfing (iOMEDICO)

Status

•Juni 2010: Positives Votum der EK Westfalen-Lippe• 22 Zentren wurden genehmigt

•Seit Juli 2010: 19 Zentren eröffnet•August 2010: FPI •Seit August 2010: 11 Patientinnen rekrutiert

•geplant November 2010: • Einreichung von 5 weiteren Zentren• 1. Amendment

BOLERO 2 Studie 1st + 2nd line HER-2 negativ

Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese

PShc

Grb2Sos Ras

Raf

MAPKK

MAPKP

PPI3K

Akt

mTOR P

21H

Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente

TumorzelleVEGFR

VEGF

PPI3K

Akt

PmTOR

Gefäß

Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese

PShc

Grb2Sos Ras

Raf

MAPKK

MAPKP

PPI3K

Akt

mTOR P

21

EGF-Rezeptorblocker, z.B. Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab

H

Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente

TumorzelleVEGFR

VEGF

PPI3K

Akt

PmTOR

GefäßSunitinib, Sorafenib,Pazopanib,LapatinibGefitinib,Erlotinib,Imatinib, Nilotinib,Dasatinib

Temsirolimus,Everolimus

Bevacizumab

Sunitinib, Sorafenib,Pazopanib,Lapatinib, Gefitinib,Erlotinib,Imatinib, Nilotinib,Dasatinib

Temsirolimus,Everolimus

Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways

SOSRAS

RAF

Basaltranscriptionmachineryp160

ERE ER target gene transcription

ER CBPPP P P

ER

Pp90RSK

Akt P

MAPK P

Cellsurvival

Cytoplasm

Nucleus

ER

PI3-KP

P

PPP

P

MEKP

Plasmamembrane

AnastrozoleLetrozole

TrastuzumabLapatinib

EGFR / HER2IGFR

Growth factorOestrogen

61

BOLERO 2: Mögliche Vortherapien

Adjuvanz metastasierte Situation

RAD001ExemestanLetrozol o. Anastrozol

RAD001Exemestan

Chemotherapie oderendokrine Therapie

Hauptkriterium: Progress unter Letrozol oder Anastrozol adjuvant: während der Therapie oder < 12 Monate nach

Therapieende metastasiert: während der Therapie oder < 4 Wochen nach

TherapieendeLetrozol oder Anastrozol müssen nicht die letzte Therapie vor Studieneinschluss

seinAdjuvante CT und maximal eine CT im metastasierten Setting möglich

Chemotherapie, Tamoxifen, Fulvestrant möglich

Progress

ProgressLetrozol o.Anastrozol

PHEREXA Studie 2nd/3rd line HER-2 positiv

PHEREXAPertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA

64

Study Title

• A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting.

HER, human epidermal growth factor receptor

Pertuzumab: HER-Dimerisierungsinhibitor

Pertuzumab

Overall response rate: 18.2%Clinical benefit rate: 39.4%

Vorbehandlung: ≥ 3 Chemotherapien und Trastuzumab

DiarrheaSkin (other than rash)Nausea / vomitingMucositisPainRash

63 %27 %30 %32 %35 %26 %

Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026

Study Design

R

trastuzumab + capecitabine

trastuzumab + capecitabine + pertuzumab

Open label study. Study drug treatment every 3 weeks until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity.

A

B

450 pts

1:1 Randomization

66

Regular treatment approach 1

trastuzumab

capecitabineD1 D8 D15 D1 D8

etc.

Group A

Group Bpertuzumab

trastuzumab

capecitabineD1 D8 D15 D1 D8

etc.

67

D-CARE Coming up 2011: Denosumab neo-/ adjuvant

Osteoblast

Aktivierter Osteoklast

TNF-

PTH

IL-1

PTHrP

Glukokortikoide

Vitamin DPGE2

IL-11

RANKLRANK

Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495.

Viele Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten

IL-6

Präfusions-OsteoklastCFU-M

VielkernigerOsteoklast

CFU-M = colony forming unit macrophage

Der “Teufelskreis” der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen

PTHrP, BMP,TGF-β, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNT

Osteoblasten

PDGF, BMPsTGF-β, IGFs

FGFs

Tumor zelle

Ca2+

RANKLRANKOPG

modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655.

Aktivierter Osteoklast

PTHrP, BMP,TGF-β, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNT

PDGF, BMPsTGF-β, IGFsFGFs, Ca2+

Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion

Osteoblasten

RANKLRANKDenosumabTumor

zelle

modifiziert nach Roodman D. N Engl J Med 2004; 350:1655.

Inhibition der Reifung

Inhibition von Funktion und

Überleben

T-DM 1Coming up 2011

T-DM1 -Ein neuer Ansatz zur zielgerichteten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

T-DM1 -Wirkmechanismus und präklinische Daten

T-DM1: Das erste Konjugat aus Antikörper und Zytostatikum

Zielstruktur: HER2

Monoklonaler Antikörper: Trastuzumab

Zytotoxische Substanz: DM1

Hoch potente Chemotherapie(Maytansin-Derivat)

Linker

Systemisch stabil,zerbricht in Zielzelle

a

T-DM1 vereint zwei Ansätze zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms

*ADCC=Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity

Trastuzumab Biologische Eigenschaften

• Hemmt die HER2-Signaltübertragung undblockiert die Neubildung von Tumorzellen

• Markiert HER2-positive Tumorzellen für dieAntikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität, ADCC*

• Hemmt HER2-shedding

Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1

• T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptorund wird internalisiert

• DM1 wird in der Zelle freigesetzt• DM1 zerstört Tumorzellen durch

Hemmung des Mikrotubuli-Aufbaus

Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus

T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor

Rezeptor-T-DM1-Komplex wird internalisiert

Hoch wirksame, zytotoxische Substanz wird im Inneren der Zelle freigesetzt

T-DM1 transportiert selektiv eine hoch toxische Substanz in die HER2-positive Tumorzelle

• Trastuzumab-ähnliche Aktivität durch Bindung an HER2• Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1

Einzigartiger, dualerWirkmechanismus

SAVE THE DATE 5.2.2011

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* Trastuzumab-Resistenz: Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Therapie oder Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der metastasierten Therapie

RAD001 5 mg po täglichVinorelbine 25 mg/m2 d 1, 8, 15Trastuzumab 2 mg/kg† d 1, 8, 15

PlaceboVinorelbine 25 mg/m2 d 1, 8, 15Trastuzumab 2 mg/kg+ d 1, 8, 15

RAD001 / Trastuzumab / Vinorelbin

Vortherapie mit Taxanen, Resistenz gegen Trastuzumab*

Stratifizierung nach Vortherapie mit Lapatinib

PFS

OS Response

CBRSafety

PKBiomarker

39

BOLERO-3 (RAD001 W2301)Design – Phase III

Randomisierung1:1

n = 572

+ Initialdosis 4 mg/kg (Tag 1, Zyklus 1)

Studienziele Primäres ZielVergleich des progressionsfreien Überlebens zwischenRAD001 + Trastuzumab + Vinorelbin vs Trastuzumab + Vinorelbin

Sekundäre Studienziele• Gesamtüberleben• Gesamtansprechen (ORR)• Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG Performance Status• Klinische Benefit Rate (CBR)• Zeit bis zum Ansprechen und Dauer bis zum Ansprechen• Einfluss von RAD001 auf die PK von Trastuzumab und Vinorelbin (Subgruppe)• PK von RAD001 (Cmin, C2h) in einer Subgruppe

Explorativ Tumorbiomarker und Genanalysen bzgl. mTOR-Signalweg und Apoptose

Wichtigste EinschlusskriterienNachgewiesenes lokal rezidiviertes (inoperables) oder metastasiertes MammaCa

HER2+ Tumor (IHC 3+ oder FISH+)

Messbare Erkrankung nach RECIST

Vorherige Taxantherapie

Resistenz auf Trastuzumab (muss nicht die letzte Therapie vor Einschluss in die Studie gewesen sein!, Gabe von Lapatinib ist möglich)• In der Adjuvanz: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten

nach Ende der Behandlung

• In der metastasierten Situation: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der Behandlung

Adäquate(r) Perfomance Status (0-2) und Laborwerte

Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ LLN

LLN = lower limit of normal (unter Normwert)

Wichtigste Ausschlusskriterien

Vorherige Tumorbehandlung mit mTOR-Inhibitoren

Mehr als 3 Chemotherapien im fortgeschrittenen Stadium

Ausschließlich nicht-messbare Läsionen

Strahlentherapie von ≥ 25% des Knochenmarks in den letzten 4 Wochen vor Randomisierung

Vorgeschichte von Hirnmetastasen

Einschränkung der gastrointestinalen Funktion, die zur signifikanten Veränderung in der RAD001-Absorption führen

aktive kardiale Erkrankung oder Vorgeschichte einer kardialen Dysfunktion

Bildgebende Verfahren

CT / MRT (BfS-Genehmigung nötig!)• Baseline (<3 Wochen vor Randomisierung): Thorax, Abdomen, Pelvis• Tumor Assessment: alle 6 Wochen bis Progression• Bei Abbruch der Therapie weiterhin Tumor Assessments bis Progression• Auswertung nach RECIST

lokale Bewertung, aber Versand an Virtual Scopics (Training!)• Schädel CT: nur falls bei Baseline falls Verdacht auf Hirnmetastasen

Bone Scan• Nur bei Baseline (<6 Wochen vor Randomisierung)• Bei positivem Befund Nachverfolgung der Knochenläsionen mittels CT,

MRT oder Röntgen im Abstand von 6 Wochen