Editori:

Dr. Gh. P. Cuculici \

Dr. Anca W. Gheorghiu

callisto.ro

Cuprins

Creqterea qi adaptarea celularX... 2Tulburlri de transmitere intracelular[ a semnalului ... 6Transductia semnalului ... 1oNecroza celularX... 12Apoptoza celular[ ... 14Dezvoltarea celulelor tumorale ,.. 16Efectele tumorilor ... 18lmbdtrdnirea'qi speranta de viat[ ... 20

Hipertermia ll leziunile cauzate de cdlduril.. zeHipotermia gl leziuni cauzate de temperatura sclzutX ... 28Obezitatea 9i hrlburlrile de alimentalie ... 30

Eritropoieza. Anemia ... 34Turnover-ul eritrocitar: andmalii, compensare qi diagnostic... 36fuiemia megaloblastic[ prodush de anomalii ale sintezei ADN-ului ... 38Anemii cauzate de tulburlri in sinteza hemoglobinei ... coAnemia feriprivX ... +zAnemiile hemolitice ... 44Imunitatea...45Inflamafia... szReacfiile de hipersensibilitate (alergii) ... 56Bolile autoimune...60Defectele imune ... 62Hemostaza qi elemente de patologie ... 64

Ventilatia. P erthtzia ... I zTulburiri ale difuziunii ... zqTulburlri ale distribuliei ... z6Afecgiuni pulmonare restrictive ... 78Afectiuni pulmonare obstructive ... 80Emfizemul pulmonar ... 82

Edemul pulmonar ... 84Fiziopatologia regl[rii respiraliei ... 86Sindromul de detresd respiratorie acut[ ... 88Hipoxia...90Hiperoxia. Stresul oxidativ... 92Alcaloza... 94Acidoza...96Efectele acidozei qi ale alcalozei ... 98

Rinichiul. Metabolismul hidrosalin F. Lang

Generalit[1i... tooTulburdrile excreliei renale ... 102Fiziopatologia proceselor renale de transport ... 104TulburXrile mecanismului de concentrare a urinei ... 108Boala renal[ polichistic[ ... t toTulbur[rile func]iei glomerulare ... 112Tulbur5rile permeabilit5lii glomerulare selective. Sindromul nefrotic ..' 114Nefrita interstiliale ... 1 16Insuficienla renal[ acut5. ... 1 18Insuficienta renal[ cronicl ... 120Hipertensiunea renall ... 1 24Boala renal[ in sarcin[ ... 1 26Sindromul hepatorenal ... 1 28Urolitiaza... t30Tulburlrile echilibrului hidrosalin ... 132Tulburlrile homeostaziei potasiului ... 134Tulburlrile homeostaziei magneziului ... 136Tulburlrile homeostaziei calciului ... t38Tulburlrile homeostaziei fosfatului ... r+oFiziopatologia osului ... 142

100

'll::llli'=:':: :1411jtoilit*i;rniaitinul.:Ficatut S.silbemasl

Funcliile tractului gastro-intestinal ... t c6Esofagul... t+aGreala qi vlrslturile ... 1 s2Gastrita (gastropatia) ... 154Ulcerul ... t56Tulburlrile funclionale induse de chirurgia gastric[ ... t60Diareea... 162Maldigestia qi malabsorbli a ...'t 64Constipalia gi (pseudo-)obstruclia ... 168Boala intestinal[ inflamatorie cronic[ ... 170Pancreatita acut[ ... 172Pancreatita cronic[ ... 174Fibroza chistic[ ... 1 76Litiaza biliari (colelitiaza) ... r za

Icterul... 182Colestaza...182Hipertensiunea portalX ... 184Fibroza qi ciroza hepaticl ... raoInsuficienla hepaticl ... t aa

- Cordu! si sistemul circulator S. Silbernagl 1907',Generalit[1i... t9oFazele activitlgii cardiace (ciclul cardiac) ...tezOriginea qi propagarea excitaliei la nivelul cordului ... 194Electrocardiograma (ECG) ... reaTulburlri ale ritmului cardiac ... 20oStenoza mitral[ ... zogInsuficienla mitral5 ... ztoStenoza aortic[... 212Insuficienta aorticd ... 214Vahulopatii: defecte la nivelul valvelor tricuspidl qi pulmonar[ ... 2t6$unturi circulatorii ... 216Presiunea arteriall gi metoda de mlsurare... 220Hipertensiunea arterial[ ... 222Hipertensiunea pulmonarX ... 228Circulalia coronarianl ... 230Boala cardiac[ coronarianS. ... 232Infarctul miocardic ... 234Insuficienla cardiac[ ... 238Afecliuni pericardice ... 244

$ocul circulator ... 246Edeme... 250Ateroscleroza ... 252Sindromul metabolic ... 256Afecliuni vasculare nonaterosclerotice ... 258Afec[iuni venoase ... 258

- Metabolisrnul S. Silbernagl8-Generalit5li ... zooAminoacizii... zeoTulburirile metabolismului carbohidralilor ... 262Lipidoze... 262 {

Tulburlrile metabolismului lipoproteic ... 264Guta ... 268Metabolismul fierului. Hemocromatoza ... 27oMetabolismul cuprului. Boala Wilson ... 272Deficitul de crr-antitripsinh, ... zlzDisproteinemiile ... 27 4

vlll Sinteza hemului. Porfiriile ... 276

260

Sistemul endocrin F. Lang 276

Iiziopatologia generali a hormonilor ... 278'l'ulburlri ale circuitului reglator endocrin ... 280Llormonul antidiuretic ... 282Prolactina ... 282Hormonul somatotrop ... 284Hormonii corticosuprarenali:

defecte enzimatice in procesul de sintez[ ... zaeHormonii corticosuprarenali: anomalii ale secre(iei ... 288Excesul de hormoni corticosuprarenali: boala Cushing ... 290Deficitul de hormoni corticosuprarenali: boala Addison ... 292Cauzele qi efectele excesului qi deficitului de androgeni ... 2e+Secrelia hormonilor sexuali feminini ... zg0Acliunile hormonilor sexuali feminini ... zggHermafroditismul ... 3ooCauzele hipotiroidismului, hipertiroidismului qi guqei ... 302Efectele qi simptomele hipertiroidismului ... 304Efectele qi simptomele hipotiroidismului ... go6

Cauzele diabetului zaharat... 3o8Complicaliile acute ale deficitului de insulind (diabet zaharat) ... 3t0Complicatiile cronice ale hiperglicemiei prelungite (diabet zaharat) ... 3t2Hiperinsulinismul. Hipoglicemia ... 31 4Histamina, bradikinina qi serotonina ... 316Eicosanoizii... 3t8

Sistemul neuromuscular gi sistemul senzorial F. Lang10

Generalit5li ... szoFiziopatologia celulei nervoase ... 322Demielinizarea ...324Tulburirile transmiterii neuromusculare ... 326Disfuncliile unit[[ii motorii qi afecliunile muscu]are ... 328Leziunile tracturilor motorii descendente ... 332Disfuncliile ganglionilor b azali ... 33qLeziunile cerebeloase ... 338TulburXrile sistemului somatosenzorial ... g+o

Durerea...342Afec{iunile aparatu}ui optic ... 344Retinopatiile... 346Calea vizual[ gi procesarea informa]iei vizuale ... 348Tulburlrile auditive ... 350Sistemul vestibular. Nistagmusul ... 352Simlul olfactiv. Simlul gustativ... 3s2Disfu nc[iile sistemu]ui nervos vegetativ ... 354Leziunile hipotalamusului ... 356Electroencefalograma (EEG) ... 358Iipilepsia ... 360

320

tx

Tulbur[rile de somn ... 362Starea de conqtien15... se+Afaziile ...366Tulburlrile de memorie... 368Boala Alzheimer. Demenfa ... 370Depresia... 372Schizofrenia ... 37tDependen[a. Adicfia ... 376Lichidul cefalorahidian. Bariera hemato-encefalice ... 378Presiunea lichidului cefalorahidian. Edemul cerebral ... 390Tulburirile fluxului sanguin cerebral. Accidentul vascular cerebral ... 3az

Noliuni introductive

Cregterea ;i adaptarea celulariLa mijlocul secolului al XIX-lea, Rudolf Virchowa formulat pentru prima datX ideea de patologiecelulard., qi anume ci boala reprezintl otulburare a proceselor fiziologice celulare.Celula este cea mai micd unitate componentda organismelor vii (Wilhelm Roux), ceeace inseamnb. cd celula (qi nu altd entitatede dimensiuni mai mici) este capabil5 sIindeplineascX funcliile de bazd ale organismului,respectiv metabolism, mobilitate, reproduceregi ereditate. llltimele trei procese sunt posibiledoar prin intermediul diviziunii celulare,deqi celulele care nu se mai pot divide pot fiactive metabolic qi sunt parlial mobile.

Cu exceplia celulelor germinale ale cdrorseturi de cromozomi sunt reduse la jumdtate intimpul diviziunii meiotice (meioza), majoritateacelulelor se divid dupX ce are loc replicareasetului de cromozomi, adici dup[ mitoz5 (aqa-numita diviziune indirectX a nucleului), careeste urmath de diviziunea ce}ulei {citochineza).in cadrul acestui proces fiecare celuld capabildde mitoz[ parcurge un ciclu celular sau ciclude viali (-A) in care o mitozi (cu durath decca o,S-2 ore) este intotdeauna separatd deurmdtoarea mitozd printr-o interfazi (cuduratd de 6-36 ore, in func{ie de frecven{adiviziunilor). Ciclul celular este controlatde anumite proteine specifice fiecHrei faze,numite cicline. Acestea formeazi impreunXcu o protein-kinazd un complex denumit ctlczsau p34(r('?, care este exprimat in timpul tuturrn'fazelor. CAnd citochint:za csir: rxrnrplt:tri (-sfArqitul telofazci; 'A), colulclc carc sc tlivitlpermanent (numitc ullrrlc l:rbik:, vt:zi trriri .jos)inird in faza G, (fiv,it gap r), in tinrpul clreiaajung la talia nomralir, sc rr,rliftrrt:rr[iazir qi iqiindeplinesc rolul sptx:ilic irr (csuttrli (sintez5crescutd de acid rilrorruckric lARNI, apoisinteza intensa de plott'int'). in cuntinuaretrmeaz{,faza S, cu cluratil tle aproximativ optore. in timpul acestei fazc sclrrl tlc

".o*oromise dubleazi (sintezl intensrl de ADN). Apoitrmeazh,faza G,, cu duratr'r tle r-z ore (in carecre$te sinteza proteicd qi de Al{N, se stocheazlenergie pentru mitoza ultcrioarh, qi are locdiviziunea centriolului cu formarca fusului dediviziune). Dupi faza G, incepe urmdtoareamitoz[. Profaza (dediferenlierea ce]ulelor,de ex. pierderea microvililor gi a aparatuluiGolgi; spiralizarea cromozomilor) este urmatdde metafazd (inveligul nuclear dispare, iarcromozomii ajung in plan ecuatorial). Apoi are

S. Silbernagl fi F. Lang

loc anafaza (clivarea cromozomilor gi migrareaacestora cltre polii celulei), urmat5 de telofazd(formarea inveliqului nuclear). Citochinezaincepe in stadiul final aI anafazei, odatl cuformarea Santului de clivaj in membranacelulard. Dupi aceasta incepe o noul fazi G,.

Celulele cu o duratd de via!5 scurt[, numitecelule latrile, parcurg in mod continuu acestciclu, avAnd rolul de a inlocui celulele distrusegi de a menline constant numirul total aIcelulelor. Jesuturile care au in componen[a iorcelule labile includ epiteliile de suprafald, cumsunt tegumentul, mucoasa orald, vaginalS qicervicald, epiteliul glandelor salivare, al tractuluigastrointestinal, al ductului biliar, al uterului qial tractului urinar inferior, precum qi celule dinmdduva osoasS. in majoritatea acestor tesuturi,celulele noi iau naqtere prin diviziunea celulelorstem slab diferentiate (+p. 32 ff ). O celuld fiic[(celul5 stem) r[mAne de obicei nediferenliat5,iar cealalt5 se diferenliaz[ intr-o celu]I carenu mai este capabild de diviziune, cum ar fiun eritrocit sau granulocit (-A). De exemplu,aceastil diuiziune celulord diferenfiatd estecaracterisl ici spermatogenezei.

in mod normal. celulele anumitor organe gi

{esuturi nu prolifereazl (vezi mai jos). Imediatdupd mitozX, aceste celule statrile sau inrepaus intri intr-o fazd de repaus, faza G..lixcmplc de astfel de celule sunt celuleleparenchimului hepatic, renal qi pancreatic,precum qi celulele (esutului conjunctiv qi celulelemezenchimale (fibroblaqti, celule endoteliale,condrocite, osteocite, qi celule muscularenetede). Pentru ca aceste celule si reintre in fazaG, sunt necesari stimuli speciali, declanqali denecesit[{i funclionale sau de distruclii tisulare(de ex. nefrectomie unilateralX sau necrozdtubulari; excizia sau necroza unor potiunide tesut hepatic) sau de traumatisme tisulare(de ex. leziuni tegumentare) (-A, B). in modnormal, mai pulin de r% din celulele hepaticese divid; acest procent creqte la peste ro% dupihepatectomie parlial{.

Trecerea din faza Go in faza G. qi in generaldeclanqarea proliferirii celulare necesitllegarea factorilor de creqtere (GF - growthfactors) gi ahormonilor stimulatori ai creqterii(e.g. insulina) de receptori specifici care deobicei sunt localiza{i pe suprafala celularX.Spre deosebire de aceqtia, receptorii sensibili lahormoni steroidieni sunt prezenli in citoplasmdsau in nucleul celular (-C). Receptorii pentru

Profaz{

/ \"'\sr

-lL

- \ FazaG2:\\ sintezi de ARN

lL- ..'5i Proteine',, /li,s

;,Hffi' 'u"Y'i'ljff:'P"'''lr' ,il:"o,'8 ore 'W- /d('

d " r]., :

: "r Mitoz5: M :,1 tFazacl:

s-*\ Citochinez; kcreStere, o'5 2 ore

diferenliere . . Anafazi'l-2 ore , 'r$il'

. \ tl..,rli'fr,*.

W /, i':J reloraza

\------ \Mco,/- ';/l -i.q

/ I ','!;..

Stimularea diviziunii celulare prin: Y'-, ,- -^-^ -.. -^ --; r;..:f,

;G

!oGooo.G

!6

Gooo

G

csc

I rrr Ltrurur L vr rr r' Celule care nu se mai divid

e.g.nefrectomie, e.g.hepatectomie- necroz; tubulard subtotald Eritrocite r '.

1 r , -':li Jr . .. '. .,.I:t,,r "-l Ficat6' ,= / "!liq,.i:'ii'l lllfi. ., '.. . .r''rli'r .

d',Rinichi-:il : ,.* ,oi*iiiH;W ,. Nduionil',...;' .i!i r

Graririlocite

B, Hiperplazie compensatorie

o

:1'oE

C

oz

&'

GF sunt activali (de obicei tirozin-kinazele;

-o.7 f .,Aro), ceea ce duce la/oslorilarea maimultor proteine. in final, cascada de semnalizare

ajunge ia nucleu, este stimulata sinteza de ADNqi celula se divide 1..P. t6).

Pe lAngd factorii de creqtere cu specificitate

tisulard le.g. factorul de creqtere hepaticl

IHGFI in ficat), existd qi a\ii cu spectru

d" u"1irr" mai larg, cum ar fi factorul de

creqtere epidermic (EGF), factorul de creqtere

qi diferenliere (TGFct), factorul de creqtere

derivat din plachete (PDGF), factorul de

cresiere fibroblastic (FGF), precum qi unele

citokine cum sunI inter]eukina r qi facl'oruI de

necrozi tumorali (TNF)' Inhibarea creqterii(+p. 16) are loc, spre exemplu, tu ."'"-"J".1unei dehiscenle epiteliale care a fost inchislprin diviziune celulard qi contact strAns intrecelulele invecinate (inhibilie de contact)' Chiarsi cresterea compensatorie la nivel hepatic

ie opreqte ( -B) atunci cind masa originala

a organului a fost din nou atins5' TGF-p qi

inteJeronul p sunt dou5 dintre substanlele

resoonsabile pentru aceaste reglare a creqterii'

R"g".r".u.", celulelor labile Ei a celor stabiie

nu inieamn[ neaplrat cA structura originalS a

lesuturilor este reconstituit5. Pentru refacerea

itructurii originale este necesar ca matriceaextracelularfl s[ fie intacti, deoarece aceasta

serveqte ca sistem de ghidare pentru forma,

m[rimea, migrarea qi diferenlierea celulari(-C). Matricea extracelular[ este constituitedin proteine structurale fibrilare (colagen I, IIqi V, elastinl) qi dintr-o matrice intercelularliormatl din glicoproteine (e'g. fibront:ctinirsi laminina) ('al(' sllnt :ln(1)rat(' itltr-ttrr gtl

ul"atrit din 1tl'ottrrglit ;tlti 1i glit'oz;trrtirloglit'irtri'

Matricea txtratrrlttlitt it ttttrl gilttl6lc t t'lttltrltr

epiteliali:, ctr<ltltcliitk' .si ttttlst'ttlilrt' tttrltrtkr sttll

f6rma lrrrrrirlci lxtnilt ( 'l'l). /rtllr,lrittt'1t' sttrrt

proteine altt tnt:tttllritltt'i cclttlltrtl t'ltrtl ctltlt:t:tcazit

matricca tlxtr:ttr'lttl;tlit ('ll uittlschcletul

intracelular 1i tt'ittlsttlit in intct'iorul celulei

semnale t'cgl:tloitt t' :tlt: t:t'crstcrii, migrlrii Ei

difcrenlicrii t'trlttlittt' ( '()). l)acir matricea este

distrusii cxtcnsiv, it\s:l (rllrn este cazul in leziuni

tisulare scvt:rt' (t:.1i. ttlccr gastric profund [*p'156 ff."l sau irr plirgi tegumentare extinse),

[Jsutnl original t:stc inkrcuit cu lesut cicatr-icial'i, u"".t caz prolifereazl de asemenea ce]ulele

conjunctive gi cclc mezenchimale, care in mod

obignuit se aflI in rcpaus (vezi mai sus)'

Atunci c6nd aqa-numitele celulepermanente sunt distruse, inlocuirea acestora-este

foarte dificili, deoarece nu au capacitate

de diviziune. Neuronii reprezinth un exemplu

de astfel de celule. La adult, capacitatea de

regenerare a celulelor musculare cardiace qi

scf,eletice este de asemenea foarte ]imitatb(-e.g. infarctul miocardic; p. 234).'

Adaptarea Ia necesitSlile fiziologice sau

nefizioGgice modi{icate poate fi realizat5 prin

"."qt"r"u-ru, sclderea numfirului de celule

(hiperplazie sa:o aplazie; -D, E)' Aceastd

aaapti.e poate fi declanqatl de hormoni (de

"r. -de^olta.ea

caracterelor sexuale secundare

qi proliferarea epiteliului mamar in timpulrur"i"ii) sau poite interveni in procesul decompensare, ca in cazui vindeclrii pl[gilorsau dup5 reducerea parenchimului hepatic

(-B). Dimensiunea celulari poate creEte

ihipertrofie), sau poate scXdea (atrofie)

(-E). Aceastd adaptare poate fi de asemenea

ieclangatd de factori hormonali, sau tle

cltre o creEtere sau sc[dere a necesitdlilor'

in timp ce uterul creqte in timpul sarcinii

atdt prin hiperplazie cAt qi prin hipertrofie,

-ot"hirrl scheletic 5i cel cardiac iqi poi creEte

masa doar prin hipertrofie. Asttel. muqchiul

scheletic suferi un proces de hipertrofie prin

antrenament (body-building) sau de atrofie prinneutilizare (e.g. atrofia musculaturii gambei

in urma imobiiiz5rii in aparat ghipsat dupi o

fractur5, sau a abolirii inervaliei)' Hipertrofia

car<liaci se dezvoltd in mod fiziologic laatle{i, care necesitd un debit cardiac crescut

(ciciism, ski fond), sau in mod patologic, de

exemplu Ia pacienlii hipertensivi (+p' 222

ff.). Celulele atrofiate nu sunt celule moarte;

ete pot fi reactivatc - cu exceplia celulelo:

1r.,.,rrutr,,,ttt (atrolle cerobrall)' insd, existl c5i

,1,, st'urtalizart, sitrtilare care conduc ia atrofie 9i

lrr ,,tnoitrtc cclularX programatl" sau apoptozl( ,p. rzf), astfcl incAt intr-un tesut atrofic se

p,,,it" p.udu"" moaltea unui numdr ridicat de

cclule (-D).Metaplazia este o transformare reversibill

a unui iip tle celuli maturd in altul (-E)'Aceasta reprezint[ de asemenea o modalitate de

adaptare. be exemplu. sub ac[iunea traumaticX

a calculilor renali, epiteliul de tranzi{ie al vezicii

urinare suferi un proces de metaplaziein epiteliupavimentos; un fenomen similar are loc in cazul

epiteliului esofagian, in prezenla esofagitei de

reflux i-p. r48, ff.)' sau in cazul epiteliuluiciliat al ciilor respiratorii la fum5torii cronici'

Noul tip de epiteliu poate respunde m-ai bine

necesittlilor nonfiziologice, dar stimulii care

suslin metaplazia de lungi durat[ pot favoriza

dezvoltarea celulelor tumorale (+p. 16)'

C. Reglarea proliferirii, motiliti!ii gi diferen!ierii celulare

lrrorr*ll.,timulatori I

I ,, .r"t"r, #,"'\

\ Pr-\ t\lrr,,,roni l\ | Recentori

I"'ry${ \ r \,,|;:$\-11"-/ \., i-__-----____r

i\!\- t'"f"1,t:,T"',:"'

'l,o*,**A\rti:ffi.:ffi+,*-l-**q I

*ffi l:,,,,,,,*,':Diliienii!re

8iopinteia,

I tY'U5'

lffForml Migrar€':

Aderonl! Proliferare

D. Modificiri ale populaliilor celulare

popuraliedecetut"<_ | Diferengiere t -_+ :[o#,fl1?*il",,'"stem mai mare

,'. Proliferare

-Lamina bazala

Tulburiri in ftansmiterea intracelular6 a semnalului

o

tto

E

oz

Maioritatea hormonilor se leagh de receptori,i " me-btattei celulare (..-A t-g)' cu

aiutorul proteinelor G membranare (care

leaga guanina). interactiunea hormon-receptorJ*?rtii"a eli6erarea unui mesager secund

l"-t.u-""fJut care transmite semnalul hormonal

in interiorul celulei. Un anumit hormon

stimuleazd formarea mai multor mesageri

.""""r1 i"t.u"elulari diferili' Tulburflrilea" i.u"t*it"r" pot apirea dacd numdnrl de

,i"iptori este r6dus (e.g. scltlerea numlruluireceptorilor in urna expunerii indelungate

la concenlralii hormonale crescute)' daca

itr itot", receptorului pentm hormoni este

.ii".a, *" dich este alteratl cuplarea la

cascada intracelulard a semnalulti ('A' defecte

ale receptorilor).proteinele G heterotrimerice constau in

trei subunitSli: cr, P qi Y. Atunci cAnd hormonul

." utuq"urd de receptor, guanozin-5'-trifosfatul

iCipl'." leagd de iubunitatea cr la schimb cu

nrranori.r-s'-difosfatul (GDP), iar subunitatea

i se desprinde de subunitatea p' Subunitatea o

"ur" u f*t in u""st mod activate, va fi inactivat5

prin defosforilarea GTP la GDP (GTP-azd

intrinsecl), qi se va putea asocia rlin nou cu

subunith{ile B-Y.--Nr-"toqi' hormoni peptidici activeaz[pe calea unei proteine G sfimulatoore (G') o

Lienilat-ciclazd (AC ) care formeazh adenozin-

monofosfatul ciclic (AMPc) (*Ar)' AMPc

activeazd protein-kinaza A (PKA) care

fosforileazd enzime gi molecule de transpofi'

AMlc poate fi de asemcnea inrplitlat in trxprtlsia

,tto. g""o llrin intot'utcdirrl l'KA 'si prilr

io.iotif?,t", unci plotcinc t'artr It::tgit trltttttcnlul

,"roontiu l:r AMI'c ((lRlll':) AMl1't'slc converlil'

iu-.itrap n,,,,"i"lic ctt ititttrtrtrl./irs lidit'stcruzclorirt*""1uto.", qi astlcl estc intrerupt[transmitcrca sentnalului' Hormonii care

u"lionaurit printr-o cre$tere a concentralieiAN,IPc intracclular sunt: corticotropina

iecrrfl, lutotropina (hormonul luteinizant

iLHl), tirotrttpiua (hormonul tireotrop'

iiii; plolactina, somatotropina' , uneie

lib".ir" iio.n,,rni eliberatori [RH - releasing

fro.rno""tl) qi statine (hormoni inhibitori -ai

ett"ra.ii [Rf H - release-inhibitinghormonesl)'gt".ugo""t, parathormonul (PTH), caicitonina'

fi".--"""f antidiuretic (tADHl, receptori V)'gu"i.i"u, secretina, peptidul intestinal vasoactiv-O'tp),

otitoci"a, ^adenozina (receptor A=)'

e serotonina (receptor S,), dopamina (receptor

" o- t, rt;t,u*ina 1 recepr oiH, ) qi prostaglandinele'

Unii hormoni peptidici qi neurotransmit[tori'de exemplu somitostatina, adenozina (receptor

,q-1. aoou*inu (receptor D,). serotonina (S',)'

,Iniot"ntlru Il qi icetilcolina (receptor M')',"tio.r"ura prin inhibarea AC qi astfel reducconcentralia intracelulari de AI\IPc'

"r-ul"to.rt unei proteine G inhibitoore (G;)'

i-elj. pti" atasarea 'la diferiti receptori' unii

ilor*o"i au capacitatea de a determina fie

"r".*r", conceirtraliei de AMPc (epinefrina:

r""lpto.l p: dopamina: receptori D,)' fie

r"aa"t"u acesteia (epinefrina: receptori o":

dopamina: recePtori D,)'-"b;;.;e, semnalizarii AMPc Poate fi

influentatd de toxine $i de medicamente'

""- tuna tonno holerica prodush de Vibrio

"froi".u", bacilui cauzator aI holerei, iar alte

ioxine impiedici dezactivarea subunitelii ct''

Ca r"ruttat are loc activarea necontrolatd a

AC si consecuLiv a canalelor de Cl AMPc-

a"o*a"n,", astfel incit secre(ia necontrolat[

de clorurd de sodiu in lumenul intestinal

oroar". diaree severS. (+p' t6z)' Toxina

p".t .tit. eliberatd de Haemophilus pertussis''lu"itot .n

" ptoauce tusea convuisivd, blocheazl

"r.t"iru G, ii determine cre$terea concentratiei

'eVpc (dezinhibarea AC)' Forscolina este un

aeenL medicamentos care stimuleazi in mod

dlrect AC, in timp ce deriuafli xonhnici' precum

teofiiina.sr., "if"itu, inhibl fosfodiesteraza

"i-imoll"ir tlesradarea AIvIPc (-A4)' Totuqi'

it"rirutii xarltirlici acIioneazd cel mai eficient

prin inLibarca receptorilor purinergici'' in afarl ,le Aupc, guanozin-monofosfatul

"i"ii" (cvrpc) indeplineEte de asemenea rolul

dc mesager intracelular (+A5)' GMPc este

orodus slub ac{iunea guonilat-ciclazei Ei igi

lxercita actiunea in priniipal prin activarea unei

..ot"in-t irrr" G GKq. Factorul natriuretic

Iir;af (er'lr) qi oxidul nitric (NO)' dar Ei alte

substante, aclioneazd prin intermediul GMPc'"- alti

^"tuel.i intracelulari sunt 1'4'5-inozitol

t.iio.Iutot ("tP.). r.3,4,5-inozitol tetrafosfatul

iip.f ri aiu"itgticerolul (DAG)' o fosfolipazd

L-- ,n"-b.unria (PLG) scindeaza fosfatidil-

inozitol difosfatul (PlP,) in IP" gi DAG' dupd

ce este activate de cltre o proteind Go' Aceasta

reacrie este declanqatd de epine{rina (o')'

^""ilf "olira (receptori M' ), histamind (rec$-o-ii

U l. eOH (receptori V,), pancreozimina (CCK)'

,ri*i.*r.im h' hormonul eliberator de

ii.Stropina (TRH). substanta P 9i serotonind

ir"""pio.i si' rp. elibereazd Ca'* din depozitele

int a"elrla.e. "Golirea acestor depozite

,1, tlr rrini"r deschiderea canalelor de Ca.* din,", ,rrIrr';rrra celular[ (-A6). Ca,.poate pdtrundei,r , r,lrrlii qi prin canalele de Ca,treglate chimic.t'r r r r I,garea parlialI de calmodulinl gi activarea,,,rr:rrtrrtivi a kinazei calmodulin-dependenteil,irrrrzir CaM), Ca.* influenleazi numeroaseiilrrr'1ii celulare, cum sunt transportul epitelial,

' lilrr,r'arca hormonilor qi proliferarea celdare.I fA(; $i Ca'?- stimuleazl protein-kinaza C (PKC),,ur,.la rAndul ei regleazi activitatea altorl,irr;rzr:, a factorilor de transcriplie (vezi maii,,r), l)recum qi citoscheletul. PKC activeaz5 de,r!r'rr(.nea sistemul antiport Na./H. qi astfel

'l' t'.rrnin[ a]calinizarea citosolului qi creqterearllrrrrrului celular. ln acest mod sunt reglaterrrlrrr,roase funclii celulare, printre carerrr.lrrbolismul, activitatea canalelor de Kr qi,lrvrziunea celular[. PKC este activatX de esterirL. lirrbol (+A8).

('ir''' activeaze o sintazd NO endotelial5,,,rr,,clibereazd NO din arginini. in celulelerrrrrst:ulare netede, oxidul nitric stimuleaze o1r, rtr,in-kinaz[ G care favorizeaz[ expulzarea( .r', scade concentralia Ca,*citosolic qi producer,r.;orlilatafie. NO iqi exercitd acliunea Si prinr r r t rr rzilarea proteinelor.

lrrsulina qi factorii de creqtere activeaziI irozin-kinazele (+Ag), s2y.s rot reprezenta oI'iu lc component[ a receptorului sau se pot ]egar[, rcceptor in momentu] stimulirii. Kinazelerrr'lioneazi adesea prin fosforilarea altorLrrr;rze, declanqAnd astfel o cascadd a protein-lirntzelor. De exemplu, cu ajutorul proteineirrrili G Ras, tirozin-kinazele activeaz5 protein-l.rlirza Raf, care stimuleazl protein-kinazal\l A I' (mitogen-activatd) prin intermediulillAl'2K. Acest ,,efect al bulg[relui de zdpadd"rl'lcrmind cresterea in avalanqi a semnaluluir,lrrlar. Kinaza p-38 gi kinaza Jun, care regleazdr,\l)resia genicl prin intermediul unor factori,[. transcriplie, sunt de asemenea activate prin,rrtst tip de cascad5. Prin fosforilarea factoruluirI. transcrip(ie Stat, tirozin-kinaza Jakrrrrtrliazd efectele interferonilor, hormonilor delrr'.stere qi prolactinei. Activina, hormonul anti-Nliillerian gi factorul de creqtere qi diferenliere'll;}'-B regleaz[ in mod similar factorii delr';rnscrip{ie Smad prin interrnediul unei serin/I rrrrnin-kinaze.

I)roteinele fosforilate sunt defosforilate',rrlr acliunea unor fosfataze, enzime care:lopeaz[ ac[iunea kinaze]or. Calcineurina, olr rslatazi stimulati de Ca,t, activeazd factorul deI lrr rrscriptie NFAT care favorizeazd hipertrofi arclulelor musculare netede vasculare sirrl ivarea limfocitelor T.

Factorii dc lrrrnscriplic ( '49) rogleazisinteza dc noi prolcirrc. Arrtqti:r pirtrundin nucleu qi se lcagir rh: str.vcntcltr Al)Ncorespondente, controldnd irstlirl cxltrcsiagenicl. Factorii de transcrip{ic lxrt li rcgla{i prinfosforilare (vezi mai sus).

in mod similar, degradarea proteinelor sc aflIsub control strict. Peptidul semnal ubiquitinase atageazl de proteinele corespondente cuajutorul ubiquitin ligazelor. proteineleubiquitinate sunt degradate la nivelulproteazomilor. Reglarea ubiquitin ligazelorinclude fosforilarea.

Acidul arahidonic, un acid graspolinesaturat, poate fi disociat din lipidetemembranare, inclusiv DAG, de cdtre fosfolipazaA (-A ro). Acidul arahidonic ca atare are uneleefecte la nivel celular (e.g. asupra canalelorionice), dar sub acliunea ciclooxigenazeipoate fi transformat in prostaglandine gitromboxan, care iqi exercitd efectele prinactivarea adenilat-ciclazei qi guanilat-ciclazei.Acidul arahidonic poate fi transformat qi inleucotriene sub acliunea lipooxigenazei.Prostaglandinele qi leucotrienele au funcliiimportante mai ales in procesele inflamatorii(-p. 52 ff.) qi joacl rol atat de mesageriintracelulari, cAt qi de mediatori extracelulari(-p. 3r8). Inhibitorii lipooxigenazei qi aiciclooxigenazei, utilizali frecvent ca agen(iterapeutici (e.g. ca inhibitori ai inflamalieiqi agregdrii plachetare), inhibX formarealeucotrienelor qi a prostaglandinelor.

Unii mediatori (e.g. factorul de necrozdtumoral5 [TNF] qi ligandul CD9S [Fas/Aporl) activeazd sfingomielinaza acidd,care catalizeazd formarea ceramidei dinsfingomielinX (*Arr). Ceramida declanqeazdo serie de efecte celulare, cum sunt activareaproteinelor G mici (e.g. Ras), a kinazelor,fosfatazelor qi caspazelor - proteaze carecliveaz[ proteinele ]a nivelul regiunilor cistein-aspartat. Efectele ceramidelor sunt importantemai ales in transmiterea semnalului in apoptozl(-p. r4).

Hormonii steroidieni (glucocorticoizi,aldosteron, hormoni sexuali), hormoniitiroidieni (TR), calcitriolul (VDR), retinoizii(RAR) qi lipidele (PPAR) se leagi de proteinereceptor intracelulare (citosolice sau nucleare)(*A rz). Complexul hormon-receptor format seatageazd de ADN-ul din nucleul celular, reglAndastfel sinteza proteicd.

+

l!tEoGoo

EcoF