コラテジェン筋注用 2.7.6 個々の試験のまとめ...Creatine Phosphokinase クレアチンホスホキナーゼ CRP C-reactive Protein C －反応性蛋白 CT Computed

目次 2.7.6 個々の試験のまとめ............................................................................................................... 1

2.7.6.1 大阪大学臨床研究............................................................................................................ 1

2.7.6.2 ASO 第Ⅲ相試験............................................................................................................. 68

2.7.6.2.1 ASO 第Ⅲ相試験（ステージ 1） ........................................................................... 68

2.7.6.2.2 ASO 第Ⅲ相試験（ステージ 2） ......................................................................... 139

2.7.6.2.3 ASO 第Ⅲ相試験（長期予後調査） .................................................................... 171

2.7.6.3 TAO 一般臨床試験 ....................................................................................................... 175

2.7.6.4 先進医療 B 臨床研究 ................................................................................................... 216

2.7.6.5 米国第Ⅱ相試験............................................................................................................ 233

2.7.6.6 米国追加第Ⅱ相試験 .................................................................................................... 290

2.7.6.7 米国 IHD 第Ⅰ相試験 .................................................................................................. 325

2.7.6.8 米国第Ⅱb 相パイロット試験 ..................................................................................... 346

2.7.6.9 国際共同第Ⅲ相試験 .................................................................................................... 363

2.7.6.10 コラテジェン投与群での死亡例及び因果関係を否定できない

重篤な有害事象の詳細 ............................................................................................. 398

コラテジェン筋注用 2.7.6 個々の試験のまとめ

略語一覧表略語省略していない表現又は定義

ABPI Ankle Brachial Pressure Index 上腕・足関節血圧比

ACE Angiotensin Converting Enzyme アンジオテンシン変換酵素

ALP Alkaline Phosphatase アルカリフォスファターゼ

ALT Alanine AminoTransferase アラニンアミノトランスフェラー

ゼ

ANCOVA Analysis of Covariance 共分散分析

ASO Arteriosclerosis Obliterans 閉塞性動脈硬化症

AST Aspartate Transferase アスパラギン酸アミノトランスフ

ェラーゼ

ATLA Adult T-cell Leukemia-associated

Antigen

成人 T 細胞白血病ウイルス関連抗

原

bp base pair 塩基対

BP Body Pain 体の痛み

BUN Blood Urea Nitrogen 血中尿素窒素

CABG Coronary Artery Bypass Grafting 冠動脈バイパス術

CCS Canadian Cardiovascular Society カナダ循環器学会

COX-2 Cyclooxygenase-2 シクロオキシゲナーゼ-2

CPK Creatine Phosphokinase クレアチンホスホキナーゼ

CRP C-reactive Protein C－反応性蛋白

CT Computed Tomography コンピュータ断層撮影

CTA Computed Tomography

Angiography コンピュータ断層血管造影

DNA Deoxyribonucleic Acid デオキシリボ核酸

DSMB Data and Safety Monitoring Board 安全性評価委員会

EE Efficacy Evaluable 有効性評価可能

ETT Exercise Treadmill Test トレッドミル検査

FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団

FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局

GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準

GH General Health Perceptions 全体的健康感

HbA1c Hemoglobin A1c ヘモグロビン A1c


略語一覧表（続き）略語省略していない表現又は定義

HBs Hepatitis B virus surface B 型肝炎ウイルス表面

HCV Hepatitis C Virus C 型肝炎ウイルス

HGF Hepatocyte Growth Factor 肝細胞増殖因子

HIV-1 Human Immunodeficiency Virus-1 ヒト免疫不全ウイルス 1 型

HIV-2 Human Immunodeficiency Virus-2 ヒト免疫不全ウイルス 2 型

IHD Ischemic Heart Disease 虚血性心疾患

LLD Lower Limit of Detection 検出下限値未満

LLQ Lower Limit of Quantitation 検出下限値以上、定量下限値未満

LOCF Last Observation Carried Forward －

LVEF Left Ventricular Ejection Fraction 左室駆出分画

MCS Mental Component Summary 精神的健康度をあらわすコンポー

ネント・サマリースコア

MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory

Activities Japanese version ICH 国際医薬用語集日本語版

MH Mental Health 心の健康

MITT Modified Intent-to-Treat 部分修正した ITT

MRA Magnetic Resonance Angiography 磁気共鳴血管撮影

MRI Magnetic Resonance Imaging 磁気共鳴画像

NQ Not Quantifiable 定量不可

PCI Percutaneous Coronary Intervention 経皮的冠動脈インターベンション

PCS Physical Component Summary 身体的健康度をあらわすコンポー

ネント・サマリースコア

PF Physical Functioning 身体的機能

PPS Per Protocol Set 治験実施計画書に適合した対象

PSA-ACT Prostate Specific Antigen-α1

Antichymotrypsin complex

前立腺特異抗原-α1 アンチキモト

リプシン複合体

PT Preferred Term 基本語

PVR Pulse Volume Recording 容積脈波記録

QOL Quality of Life 生活の質

Q-PCR Quantitative Polymerase Chain

Reaction 定量的ポリメラーゼ連鎖反応


略語一覧表（続き）略語省略していない表現又は定義

RE Role Emotional 日常役割機能（精神）

RP Role Physical 日常役割機能（身体）

SAQ The Seattle Angina Questionnaire シアトル狭心症質問票

SD Standard Deviation 標準偏差

SDS Summed Difference Score －

SE Standard Error 標準誤差

SF Social Functioning 社会生活機能

SF-36 MOS 36-Item Short Form Health

Survey －

SOC System Organ Class 器官別大分類

SPECT Single Photon Emission Computed

Tomography

単光子放射線コンピュータ断層撮

影

TcPO2 Transcutaneous Partial Pressure of

Oxygen 経皮酸素分圧

TAO Thromboangiitis Obliterans バージャー病、ビュルガー病

TPI Toe-brachial Pressure Index 足趾・上腕血圧比

ULOQ Upper Limit of Quantitation 定量上限

VAS Visual Analog Scale 視覚アナログ尺度

VT Vitality 活力


2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.1 大阪大学臨床研究

臨床研究の課題：

HGF 遺伝子プラスミドを用いた末梢性血管疾患（閉塞性動脈硬化症・ビュルガー病注）

の治療のための遺伝子治療臨床研究

総括責任者：

大阪大学医学部附属病院老年・高血圧内科科長（大阪大学大学院医学

系研究科加齢医学教授）

臨床研究実施施設：

大阪大学医学部附属病院

公表文献：

Morishita R, et al: Safety evaluation of clinical gene therapy using hepatocyte growth factor to

treat peripheral arterial disease. Hypertension. 2004; 44: 203-9.

Morishita R, et al: Phase I/IIa clinical trial of therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth

factor gene transfer to treat critical limb ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31: 713-

20.

Makino H, et al: Long-term follow-up evaluation of results from clinical trial using hepatocyte

growth factor gene to treat severe peripheral arterial disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2012; 32: 2503-9. 臨床研究期間：

最初の患者の同意日：2001 年 5 月 10 日

最後の患者の初期の効果判定終了日：20 年

月日（フォローアップ期は 20 年月まで）

開発のフェーズ：

臨床研究（

）

目的：

代替療法のない末梢性血管疾患（閉塞性動脈硬化症・バージャー病）患者を対象に血

管新生因子である HGF 遺伝子プラスミドの筋肉内注射を行い、本治療法の安全性と有

効性を検討する。

臨床研究方法：

非無作為化オープン試験第一ステージでは、0.4 mg の HGF 遺伝子プラスミドの予備投与を行い、2 週間後 2 mg

を罹患肢筋肉 4 箇所に注入した。更に、1 箇月後に再度 2 mg を罹患肢筋肉 4 箇所に注

入した。浅大腿動脈の遠位での閉塞などによる下肢の循環不全を示す患者では、全体

をカバーできるようにエコーガイド下で 0.5 mg の HGF 遺伝子プラスミドを膝上部 2 箇

所と膝下部 2 箇所に注入した。より遠位の閉塞を示す患者では、膝下部の罹患肢筋肉 4

箇所（0.5 mg ずつ）に注入した。しかし、重症虚血肢においては、投与すべき筋肉が

萎縮している場合や複数部位の血管が狭窄している場合もあり、かかる症例では担当


1

医が患者の病状により投与部位を選択することとした。第一ステージの全症例に対す

る最終の遺伝子導入から 2 箇月を経過して、適応・評価小委員会が安全性に問題がな

いと判断し、遺伝子治療臨床研究審査委員会で承認された後、第二ステージに進ん

だ。

第二ステージでは、予備投与を行わず、1）2 mg（0.5 mg×4 箇所）、2）4 mg（0.5 mg×

8 箇所）、の 2 群への投与を同時に実施した。各投与は 1 箇月の間隔で 2 回実施した｡

症例数：

【第一ステージ】

計画時：6 例

投与例数：6 例

有効性解析対象：6 例

安全性解析対象：6 例

【第二ステージ】

計画時：16 例（2 mg 群 8 例、4 mg 群 8 例）

投与例数：16 例

有効性解析対象：16 例

安全性解析対象：16 例診断及び主要な組入れ基準：

【対象疾患】閉塞性動脈硬化症、バージャー病【選択基準】 1）上記の対象疾患により、著しく QOL が障害されているが、血行再建術の適応がな

く、またこれまでの内科的治療により改善がみられず、将来切断が予想される患者

2）年齢：原則として、40 歳以上 80 歳未満

3）性別：男性及び女性（ただし妊娠中及び妊娠の可能性のある女性を除く）

4）臨床症状

（1）第一ステージ：安静時疼痛又は虚血性潰瘍・壊死を有する患者 Fontaine 分類：Ⅲ度及びⅣ度

Rutherford 慢性虚血肢臨床分類：Ⅱ度 4 群、Ⅲ度 5 群及びⅢ度 6 群

（2）第二ステージ： 1.安静時疼痛又は虚血性潰瘍・壊死を有する患者

Fontaine 分類：Ⅲ度及びⅣ度

Rutherford 慢性虚血肢臨床分類：Ⅱ度 4 群、Ⅲ度 5 群及びⅢ度 6 群

2.高度跛行を示す患者 Fontaine 分類：Ⅱb 度


2

Rutherford 慢性虚血肢臨床分類：Ⅰ度 3 群【除外基準】 1）合併症により余命が 1 年以内と考えられる患者

2）過去 3 箇月以内にアルコールもしくは薬物依存の既往のある患者

3）悪性新生物を有する患者及びその既往のある患者

4）肝硬変、膵炎、潰瘍性大腸炎を有する患者

5）HBs 抗原、HCV 抗体、HIV-1 抗体、HIV-2 抗体、ATLA 抗体が陽性の患者

6）過去 3 箇月以内に手術の既往のある患者

7）重症の糖尿病網膜症（未治療の増殖網膜症及び中期・晩期増殖網膜症）を有する患

者

8）別途規定の諸検査により悪性腫瘍の可能性があると判断された患者

9）インフォームドコンセントを得られない患者

10）その他、主治医が不適当と判断した患者被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：

【臨床研究薬】

HGF 遺伝子プラスミド（コラテジェン）

【ロット番号】

Lot No. 022201（単一ロット）

【用量及び投与方法】

第一ステージ

0.4 mg（予備投与）、2 mg（0.5 mg×4 箇所投与）×2 回

第二ステージ

低用量群：2 mg（0.5 mg×4 箇所投与）×2 回

高用量群：4 mg（0.5 mg×8 箇所投与）×2 回


3

【安全性評価】遺伝子治療（コラテジェン）の安全性は以下の項目について評価した。

有害事象、身体的所見、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、便検査、血液

（腫瘍マーカー）、胸部レントゲン、腹部 CT、頭部 MRI、胃透視又は胃内視鏡検査、

直腸指診、乳房触診（女性のみ）、内診と細胞診（女性のみ）、眼底検査、心電図検査

（標準 12 誘導心電図）、血清中 HGF 濃度（ヘパリン投与前）

【有効性評価】観察期間の内科的治療及び遺伝子治療（コラテジェン）の有効性は下記の各項目で評

価し、下記の評価基準を使用した。

1）虚血性潰瘍

（1）写真撮影

（2）部位・深さ・壊死の形状の記録

（3）潰瘍の大きさ：長軸方向の最大長（長径）で評価した。

（4）潰瘍の深さ：1＝表在欠損；2＝皮下病変；3＝腱もしくは骨の露出；4＝腱もし

くは骨の壊死

（5）湿性、乾性の別

2）Ankle Brachial Pressure Index（ABPI）：仰臥位での ABPI を、最低 1 週間間隔をあけ

て 2 回測定した。

3）血管造影

4）Magnetic resonance imaging（MRI）/Magnetic resonance angiography（MRA）：可能な

限り実施することとした。

5）下肢組織 computer tomography（CT）

6）Ankle pressure

7）Toe pressure

8）Toe-Brachial Pressure Index（TPI）：仰臥位での TPI を、最低 1 週間間隔をあけて 2 回

測定した。

9）安静時疼痛（VAS）

10）トレッドミル運動負荷検査

11）レーザードプラ

12）経皮酸素分圧（TcPO2）統計解析：

【主要評価項目】本臨床研究はコラテジェンに関する探索的な研究であり、主要評価項目は定めなかっ

た。


5

【解析対象集団】

本臨床研究でコラテジェンの投与を受けた全症例を安全性及び有効性の解析対象とし

た。

【安全性の解析項目】

有害事象の発現率、副作用の発現率、重症度別有害事象発現率、部分集団における有

害事象発現率、臨床検査値（連続データ）の要約統計量及び異常値の頻度の変化、臨

床検査値（分類データ）の頻度及び異常値の頻度の変化、臨床検査値の症例毎の推

移、バイタルサインの要約統計量の変化、血清中 HGF 濃度（ヘパリン投与前）の投与

前後の変化

【有効性の解析項目】

1）虚血性潰瘍：最大潰瘍の長径の投与前後の変化、変化率及び改善率、全ての潰瘍の

長径の投与前後の変化、全ての潰瘍の長径の総和の変化及び変化率

2）虚血性潰瘍の深さ、湿性、乾性の別：投与前後の変化、推移

3）ABPI：投与前後の変化、推移、投与前後差の推移、改善率

4）Ankle pressure：推移

5）TPI：投与前後の変化、推移

6）Toe pressure：推移

7）安静時疼痛（VAS）：投与前後の変化、推移、投与前後差の推移、改善率

8）Rutherford 分類による判定：投与前後の変化、推移

9）Fontaine 分類による判定：投与前後の変化、推移

10）TcPO2：投与前後の変化、推移、投与前後差の推移

11）レーザードプラ：投与前後の変化、推移

12）トレッドミル運動負荷検査：歩行距離の投与前後の変化、推移、変化率及び改善

率

13）QOL：下位尺度の投与前後の変化及び推移、サマリースコアの投与前後の変化及

び推移

14）血清中 HGF 濃度（ヘパリン投与後）：推移

15）HGF 遺伝子プラスミド濃度：推移

16）測定項目間の関連

【検定の有意水準、推定の信頼係数】

検定の有意水準は両側 5%とした。推定の信頼係数は両側 95%とした。注：バージャー病とも呼ばれており、本項ではバージャー病と記す。


6

【結果】本研究は第一ステージと第二ステージからなり、各ステージの治療期及び両ステージ併合

の追跡調査の有効性、次いで各ステージおよび両ステージ併合の安全性（治療期及び追跡調

査）について記述する。

1）第一ステージ（1）症例の内訳症例の内訳を図 2.7.6.1-1 に示した。

第一ステージには計 6 例の被験者が登録され、6 例全例にコラテジェンの予備投与（0.4

mg）及び 1 回目投与、2 回目投与（各 2 mg）が行われ、試験を完了した。

なお、6 例全例を有効性及び安全性の解析対象集団とした。

【5.3.5.2-1.1 図 10.1-1 参照】

図 2.7.6.1-1 症例の内訳

（2）患者背景人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6.1-1 及び表 2.7.6.1-2 に示した。

性別は男性 5 例、女性 1 例であり、平均年齢は 57.2 歳（42～69 歳：最小～最大）であっ

た。対象疾患は閉塞性動脈硬化症、バージャー病ともに 3 例ずつで、重症度は FontaineⅢ

度が 2 例、FontaineⅣ度が 4 例であった。

対象：投与例（第一ステージ）

2回目投与例 2回目投与未投与例

予備投与例

6 例

1回目投与例

6 例 0 例

1回目投与未投与例

6 例 0 例


7

表 2.7.6.1-1 人口統計学的及び他の基準値の特性（分類データ）

【5.3.5.2-1.1 表 11.2-1 参照】

項目

解析対象例数

同意者本人 6 （100.0）

代諾者 0 （ 0.0）

投与対象肢右足 3 （ 50.0）

左足 3 （ 50.0）

性別男 5 （ 83.3）

女 1 （ 16.7）

年齢 54歳以下 2 （ 33.3）

（歳） 55歳以上64歳以下 2 （ 33.3）

65歳以上74歳以下 2 （ 33.3）

75歳以上 0 （ 0.0）

対象疾患名閉塞性動脈硬化症 3 （ 50.0）

バージャー病 3 （ 50.0）

罹病期間 1年以上5年以下 4 （ 66.7）

（年） 6年以上10年以下 0 （ 0.0）

11年以上15年以下 1 （ 16.7）

16年以上20年以下 1 （ 16.7）

アレルギー歴なし 3 （ 50.0）

あり 3 （ 50.0）

手術歴なし 0 （ 0.0）

（皮膚移植を含む）あり 6 （100.0）

対象肢への手術歴なし 3 （ 50.0）

あり 3 （ 50.0）

過去の病歴なし 0 （ 0.0）

（対象疾患は含まない）あり 6 （100.0）

合併症なし 0 （ 0.0）

あり 6 （100.0）

糖尿病合併なし 4 （ 66.7）

あり 2 （ 33.3）

透析なし 5 （ 83.3）

あり 1 （ 16.7）

Fontaine分類 Ⅱb度 0 （ 0.0）

Ⅲ度 2 （ 33.3）

Ⅳ度 4 （ 66.7）

6

（）：％

例数


8

表 2.7.6.1-2 人口統計学的及び他の基準値の特性（連続データ）

【5.3.5.2-1.1 表 11.2-2 参照】

（3）血清中 HGF 濃度血清中 HGF 濃度（ヘパリン投与前）の平均値の推移を表 2.7.6.1-3、個々の症例の推移を図

2.7.6.1-2 に示した。

コラテジェンの投与前後で血清中 HGF 濃度に特記すべき変化はなかった。

表 2.7.6.1-3 血清中 HGF 濃度（ヘパリン投与前）の平均値

【5.3.5.2-1.1 表 12.5.3.1-1 参照】

項目例数欠測数平均値標準偏差

最小値中央値最大値

年齢（歳）

6 0 57.2 10.8 42 60 69

罹病期間（年）

6 0 7.2 7.2 1 4 19

最大潰瘍長径（cm） 4 2 4.18 1.39 3.0 3.9 6.0

ABPI[対象：投与前ABPI 0.6以下] 5 0 0.424 0.102 0.29 0.46 0.53

安静時疼痛（VAS）（cm） 6 0 6.83 0.98 6.0 6.5 8.0

時点例数平均値標準偏差最小値中央値最大値対応のあるt検定※3

投与前 6 0.187 0.089 0.05 0.20 0.31 －

予備投与1週後 6 0.173 0.082 0.05 0.18 0.27 p=0.702

予備投与2週後※1 6 0.167 0.098 0.05 0.14 0.30 p=0.417

投与1回目1週後 6 0.170 0.049 0.11 0.17 0.23 p=0.618

投与1回目2週後 6 0.152 0.067 0.05 0.15 0.25 p=0.416

投与1回目4週後※2 6 0.168 0.071 0.05 0.19 0.25 p=0.466

投与2回目1週後 6 0.185 0.071 0.11 0.17 0.29 p=0.932

投与2回目2週後 6 0.163 0.092 0.05 0.15 0.29 p=0.409

投与2回目4週後 6 0.162 0.076 0.05 0.17 0.25 p=0.292単位 :ng/mL※1：投与1回目直前 ※2：投与2回目直前 ※3：投与前の平均値との比較


9

【5.3.5.2-1.1 図 12.5.3.1-2 参照】図 2.7.6.1-2 血清中 HGF 濃度の測定値（個々の症例の推移）

（4）有効性a）虚血性潰瘍虚血性潰瘍（最大潰瘍の長径）の改善率を表 2.7.6.1-4 に示した。最大潰瘍の大きさの投与前

値から 75%以下への縮小を「改善あり」と定義した。

虚血性潰瘍の改善は 4 例中 3 例でみられ、改善率（95%信頼区間）は 75.0%（19.4～99.4%）

であった。

表 2.7.6.1-4 虚血性潰瘍（最大潰瘍の長径）の改善率

【5.3.5.2-1.1 表 11.4.1.1-4 参照】

虚血性潰瘍の変化率の推移を図 2.7.6.1-3 に示した。

虚血性潰瘍の変化率の推移から、投与後経時的に潰瘍の大きさが縮小する傾向がみられた。

4 3 （75.0） 1 （25.0）（19.4～99.4）括弧内は百分率

例数改善の有無改善率の

95%信頼区間ありなし


10

【5.3.5.2-1.1 図 11.4.1.1-1 参照】図 2.7.6.1-3 虚血性潰瘍（変化率）の推移

b）安静時疼痛安静時疼痛の改善率を表 2.7.6.1-5 に示した。安静時疼痛（VAS）の投与前値から 2 cm 以上

の減少を「改善あり」と定義した。

安静時疼痛の改善は 6 例中 4 例でみられ、改善率（95%信頼区間）は 66.7%（22.3～95.7%）

であった。

表 2.7.6.1-5 安静時疼痛の改善率

【5.3.5.2-1.1 表 11.4.1.5-4 参照】

安静時疼痛（変化量）の推移を図 2.7.6.1-4 に示した。

変化量の推移から、投与直前と比較し、治療 1 回目の 4 週後以降に痛みが経時的に減少し

た。

6 4 （66.7） 2 （33.3）（22.3～95.7）括弧内は百分率

例数改善の有無改善率の

95%信頼区間ありなし


11

【5.3.5.2-1.1 図 11.4.1.5-2 参照】図 2.7.6.1-4 安静時疼痛（変化量）の推移

c）ABPIABPI の改善率を表 2.7.6.1-6 に示した。ABPI の投与前値から 0.1 以上の上昇を「改善あ

り」と定義した。

ABPI の改善は 5 例中 5 例でみられ、改善率（95%信頼区間）は 100%（47.8～100.0%）で

あった。

表 2.7.6.1-6 ABPI の改善率

【5.3.5.2-1.1 表 11.4.1.3-4 参照】

ABPI の変化量の推移を図 2.7.6.1-5 に示した。

変化量の推移においては、投与 2 回目 4 週後までに ABPI が上昇する傾向がみられ、その

後投与 2 回目 8 週後までほぼ一定の値で推移した。

5 5 （100.0） 0 （0.0）（47.8～100.0）括弧内は百分率

改善率の95%信頼区間例数

改善の有無

ありなし


12

【5.3.5.2-1.1 図 11.4.1.3-2 参照】図 2.7.6.1-5 ABPI（変化量）の推移

2）第二ステージ（1）症例の内訳症例の内訳を図 2.7.6.1-6 に示した。

第二ステージには計 16 例の被験者が登録され、8 例が 2 mg×2 群、8 例が 4 mg×2 群に割

り付けられ、全例に 2 回の投与が行われ、試験を完了した。

16 例全例を有効性及び安全性の解析対象集団とした。

なお、左右の肢を別々に登録・治療した患者が 5 例あり、表 2.7.6.1-7 に内訳を示した。これ

らの症例の各肢は別々の症例として取り扱い、異なる 2 つの患者番号を付与された。なお、

解析の実施にあたっては、この点は特に考慮せず、別々の標本として取り扱った。


13

【5.3.5.2-1.1 図 10.1-1 参照】

図 2.7.6.1-6 症例の内訳

表 2.7.6.1-7 両肢について登録された患者一覧

同意取得日対象肢患者番号ステージ投与量

20 -05-10 右肢 1 2 mg

20 -01-21 左肢 2 4 mg

20 -02-22 左肢 2 2 mg

20 -05-31 右肢 2 4 mg

20 -03-13 左肢 2 4 mg

20 -07-01 右肢 2 2 mg

20 -06-21 右肢 2 4 mg

20 -09-03 左肢 2 4 mg

20 -07-05 左肢 2 4 mg

20 -07-23 右肢 2 2 mg

【5.3.5.2-1.1 表 10.1-1 参照】（2）患者背景人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6.1-8 及び表 2.7.6.1-9 に示した。

性別は 2 mg×2 群では男性 5 例、女性 3 例、4 mg×2 群では全例男性であった。平均年齢は

2 mg×2 群は 60.0 歳（27～78 歳）、4 mg×2 群は 64.3 歳（59～67 歳）であった。対象疾患は

2 mg×2 群では閉塞性動脈硬化症 5 例、バージャー病 3 例、4 mg×2 群では閉塞性動脈硬化

症 6 例、バージャー病 2 例であった。

重症度は 2 mg×2 群では FontaineⅡb 度が 3 例、FontaineⅢ度が 1 例、FontaineⅣ度が 4 例、

4 mg×2 群では FontaineⅡb 度が 4 例、FontaineⅢ度が 1 例、FontaineⅣ度が 3 例であった。

1回目投与例2mg×2群 4mg×2群計

8 例 8 例 16 例

2回目投与例 2回目投与未投与例2mg×2群 4mg×2群計 2mg×2群 4mg×2群計

8 例 8 例 16 例 0 例 0 例 0 例

対象：投与例（第二ステージ）


14

表 2.7.6.1-8 人口統計学的及び他の基準値の特性（分類データ）

【5.3.5.2-1.1 表 11.2-1 参照】

項目 2mg×2群 4mg×2群検定

解析対象例数

性別男 5 （ 62.5） 8 （100.0） p=0.200 1）

女 3 （ 37.5） 0 （ 0.0）

年齢 54歳以下 2 （ 25.0） 0 （ 0.0）

（歳） 55歳以上64歳以下 2 （ 25.0） 3 （ 37.5）

65歳以上74歳以下 3 （ 37.5） 5 （ 62.5）

75歳以上 1 （ 12.5） 0 （ 0.0）

対象疾患名閉塞性動脈硬化症 5 （ 62.5） 6 （ 75.0） p=1.000 1）

バージャー病 3 （ 37.5） 2 （ 25.0）

罹病期間 1年以上5年以下 6 （ 75.0） 4 （ 50.0）

（年） 6年以上10年以下 1 （ 12.5） 3 （ 37.5）

11年以上15年以下 0 （ 0.0） 0 （ 0.0）

16年以上20年以下 1 （ 12.5） 1 （ 12.5）

手術歴なし 1 （ 12.5） 0 （ 0.0） p=1.000 1）

（皮膚移植を含む）あり 7 （ 87.5） 8 （100.0）

対象肢への手術歴なし 8 （100.0） 6 （ 75.0） p=0.466 1）

あり 0 （ 0.0） 2 （ 25.0）

過去の病歴なし 0 （ 0.0） 0 （ 0.0） p=－ 1）

（対象疾患は含まない）あり 8 （100.0） 8 （100.0）

合併症なし 0 （ 0.0） 0 （ 0.0） p=－ 1）

あり 8 （100.0） 8 （100.0）

糖尿病合併なし 3 （ 37.5） 2 （ 25.0） p=1.000 1）

あり 5 （ 62.5） 6 （ 75.0）

透析なし 6 （ 75.0） 6 （ 75.0） p=1.000 1）

あり 2 （ 25.0） 2 （ 25.0）

Fontaine分類 Ⅱb度 3 （ 37.5） 4 （ 50.0） p=0.809 2）

Ⅲ度 1 （ 12.5） 1 （ 12.5）

Ⅳ度 4 （ 50.0） 3 （ 37.5）

8 8

括弧内は百分率

1）Fisherの直接確率計算法 2）Wilcoxon検定


15

表 2.7.6.1-9 人口統計学的及び他の基準値の特性（連続データ）

【5.3.5.2-1.1 表 11.2-2 参照】

（3）血液中コラテジェン濃度及び血清中 HGF 濃度 a）血液中コラテジェン濃度血液中コラテジェン濃度を表 2.7.6.1-10 に示した（Q-PCR 法）。

第一ステージでは測定せず、第二ステージのみ、投与 1 回目直前、1 日後、1 週後、2 週後、

4 週後（投与 2 回目直前）、投与 2 回目 1 日後、1 週後、2 週後、4 週後の計 9 回測定した。

その結果、投与 1 回目 1 日後では 2 mg×2 群の 1 例を除く全例、投与 1 回目 1 週後では 3 例

（2 mg×2 群 1 例、4 mg×2 群 2 例）においてコラテジェンが定量されたが、投与 1 回目 2

週後以降では全例で定量下限値未満となった。また、投与 2 回目後の推移においても同様の

結果であった。

なお、コラテジェン濃度の測定系（Q-PCR 法）において用いたプライマーは、コラテジェン

を構成する全塩基配列（5181bp）のうち、 bp のみを認識するものであるため、得られた

測定結果はコラテジェンとしての機能を有さないプラスミド断片を含むものである。

項目例数平均値標準偏差

最小値中央値最大値 Wilcoxon検定

年齢 2mg×2群 8 60 0 15 3 27 65 78 p=0 737

（歳） 4mg×2群 8 64 3 2 9 59 66 67

罹病期間 2mg×2群 8 4 9 6 5 1 2 20 p=0 387

（年） 4mg×2群 8 6 1 6 0 1 6 20

最大潰瘍長径 2mg×2群 4 2 58 1 37 0 8 2 8 4 0 p=0 971

（cm） 4mg×2群 3 2 30 1 51 1 1 1 8 4 0

ABPI 2mg×2群 5 0 482 0 038 0 44 0 49 0 54 p=0 412

[対象：投与前ABPI 0 6以下] 4mg×2群 7 0 451 0 075 0 36 0 45 0 57

2mg×2群 4 5 00 0 82 4 0 5 0 6 0 p=0 571

4mg×2群 3 5 33 2 93 2 0 6 5 7 5

安静時疼痛（VAS）（cm） [対象：投与前Fontaine分類Ⅲ、Ⅳ度（開始時0cmの被験者は除く）]


16

表 2.7.6.1-10 血液中コラテジェン濃度の測定値（個々の症例の推移）

単位：copies/10 μL コラテジェン投与量 : 1.76×1014 copies/mg －: 測定データなし LLD : 検出下限値未満 (

表 2.7.6.1-11 血清中 HGF 濃度（ヘパリン投与前）の平均値

【5.3.5.2-1.1 表 12.5.3.1-1 参照】

【5.3.5.2-1.1 図 12.5.3.1-2 参照】図 2.7.6.1-7 血清中 HGF 濃度の測定値（個々の症例の推移：2 mg×2 群）

投与群時点例数平均値標準偏差最小値中央値最大値対応のあるt検定※2

2 mg×2 投与前 8 0.243 0.060 0.15 0.26 0.32 －

投与1回目1週後 8 0.223 0.075 0.11 0.22 0.36 p=0.444

投与1回目2週後 8 0.231 0.077 0.14 0.23 0.35 p=0.771

投与1回目4週後 ※ 8 0.189 0.058 0.11 0.18 0.30 p=0.033

投与2回目1週後 8 0.185 0.055 0.11 0.18 0.26 p=0.087

投与2回目2週後 6 0.208 0.102 0.11 0.19 0.38 p=0.329

投与2回目4週後 7 0.223 0.086 0.13 0.19 0.36 p=0.510

4 mg×2 投与前 8 0.223 0.079 0.15 0.20 0.38 －

投与1回目1週後 8 0.219 0.077 0.12 0.22 0.33 p=0.906

投与1回目2週後 7 0.203 0.086 0.05 0.21 0.30 p=0.480

投与1回目4週後 ※ 8 0.209 0.101 0.05 0.22 0.35 p=0.606

投与2回目1週後 7 0.217 0.115 0.12 0.18 0.45 p=0.829

投与2回目2週後 7 0.219 0.078 0.13 0.21 0.37 p=0.433

投与2回目4週後 8 0.238 0.079 0.12 0.23 0.37 p=0.714単位 :ng/mL※1：投与2回目直前 ※2：投与前の平均値との比較


18

【5.3.5.2-1.1 図 12.5.3.1-2 参照】

図 2.7.6.1-8 血清中 HGF 濃度の測定値（個々の症例の推移：4 mg×2 群）（4）有効性 a）虚血性潰瘍虚血性潰瘍（最大潰瘍の長径）の改善率を表 2.7.6.1-12 に示した。最大潰瘍の大きさの投与

前値から 75%以下への縮小を「改善あり」と定義した。

投与前と比較し虚血性潰瘍の改善を認めたのは 2 mg×2 群で 4 例中 2 例（50.0%、95%信頼

区間 6.8～93.2%）、4 mg×2 群で 3 例中 2 例（66.7%、95%信頼区間 9.4～99.2%）であった。

なお、両群間に統計学的な有意差はみられなかった（p=1.000、Fisher の直接確率計算法）。

表 2.7.6.1-12 虚血性潰瘍（最大潰瘍の長径）の改善率

【5.3.5.2-1.1 表 11.4.1.1-4 参照】

改善率の差

（95%信頼区間）

2mg×2 4 2 （50.0） 2 （50.0）（6.8～93.2） p=1.000 （16.7） 4mg×2 3 2 （66.7） 1 （33.3）（9.4～99.2） 1）（-55.8～89.1）


1）Fisherの直接確率計算法

群例数改善の有無改善率の95%信頼区間検定ありなし


19

虚血性潰瘍の変化率の推移を図 2.7.6.1-9 に示した。

変化率の推移から、投与後経時的に潰瘍の大きさが縮小する傾向がみられた。

【5.3.5.2-1.1 図 11.4.1.1-1 参照】図 2.7.6.1-9 虚血性潰瘍（変化率）の推移

b）安静時疼痛安静時疼痛の改善率を表 2.7.6.1-13 に示した。安静時疼痛（VAS）の投与前値から 2 cm 以上

の減少を「改善あり」と定義した。

安静時疼痛が改善した症例は 2 mg×2 群で 4 例中 3 例（75.0%、95%信頼区間 19.4～99.4%）、

4 mg×2 群で 3 例中 1 例（33.3%、95%信頼区間 0.8～90.6%）であり、両群間に統計学的な

有意差はみられなかった（p=0.485、Fisher の直接確率計算法）。


20

表 2.7.6.1-13 安静時疼痛の改善率

【5.3.5.2-1.1 表 11.4.1.5-4 参照】

安静時疼痛の変化量の推移を図 2.7.6.1-10 に示した。

変化量の推移においては、いずれの群においても投与後の痛みが経時的に減少した。

【5.3.5.2-1.1 図 11.4.1.5-2 参照】図 2.7.6.1-10 安静時疼痛（変化量）の推移

改善率の差


2mg×2 4 3 （75.0） 1 （25.0）（19.4～99.4） p=0.485 （-41.7） 4mg×2 3 1 （33.3） 2 （66.7）（ 0.8～90.6） 1）（-100.0～26.5）


検定ありなし

群例数改善の有無改善率の

95%信頼区間



21

c）ABPIABPI の改善率を表 2.7.6.1-14 に示した。ABPI の投与前値から 0.1 以上の上昇を「改善あ

り」と定義した。

ABPI が改善した症例は、2 mg×2 群で 5 例中 2 例（40.0%、95%信頼区間 5.3～85.3%）、

4 mg×2 群で 7 例中 4 例（57.1%、95%信頼区間 18.4～90.1%）であった。両群間に統計学

的な有意差はみられなかった（p=1.000、Fisher の直接確率計算法）。

表 2.7.6.1-14 ABPI の改善率

【5.3.5.2-1.1 表 11.4.1.3-4 参照】

ABPI の変化量の推移を図 2.7.6.1-11 に示した。

ABPI の変化量の推移は、いずれの群も経時的な上昇がみられた。

【5.3.5.2-1.1 図 11.4.1.3-2 参照】

図 2.7.6.1-11 ABPI（変化量）の推移

改善率の差


2mg×2 5 2 （40.0） 3 （60.0）（5.3～85 3） p=1.000 （17.1） 4mg×2 7 4 （57.1） 3 （42.9）（18.4～90.1） 1）（-39.3～73.6）


ありなし

改善率の95%信頼区間検定群例数

改善の有無



22

【5.3.5.2-1.2 図 11.4.1.3-2 参照】図 2.7.6.1-14 ABPI（変化量）の推移（追跡調査）

4）安全性有害事象の用語は MedDRA/J Ver. 18.0 で読み替えた。本項では、本研究での第一ステージ

及び第二ステージにおける治療期（12 週間）とその後のコラテジェン投与 25 箇月後まで

の安全性評価について、コラテジェン投与早期の安全性とともに、各ステージの被験者を

併合した 25 箇月後までの評価を中心に記述した。なお、左右の肢を別々に登録・治療し

た患者 5 例については、個別の症例として安全性評価を行った。【表 2.7.6.1-7 参照】

（1）第一ステージ（治療期）第一ステージの 6 例において、コラテジェン 0.4 mg が予備投与され、投与後 2 週間の安全

性が観察された。全例において有害事象がみられ、いずれも軽度で非重篤とされた。コラ

テジェンとの因果関係を否定できない有害事象は、2 例においてみられた。1 例は皮下出

血（投与 1 日後）及び好酸球数増加（投与 7 日後）が、1 例はリンパ球数減少（投与 7 日

後）及び血中乳酸脱水素酵素増加（投与 13 日後）がみられたが、いずれの事象とも特別

な処置は必要とせず回復した。【5.3.5.2-1.1 16.2.7 参照】

重度の有害事象がみられないことから、各例ともコラテジェン 2 mg を 2 回投与する検討

に移行可能で、全例において 2 mg の 2 回投与を完了できた。コラテジェン 2 mg の 1 回目

投与から 12 週後までの治療期における安全性について評価した。


25

a）有害事象の発現状況全 6 例での有害事象の要約を表 2.7.6.1-15 に示した。

因果関係を問わない有害事象は 6 例中 6 例（100.0%）90 件にみられ、中等度以上の有害事

象は 2 例（33.3%）2 件にみられた。因果関係を否定できない有害事象は 6 例中 5 例

（83.3%）18 件にみられたが、全て軽度であった。【5.3.5.2-1.1 12.2.2.1 参照】

表 2.7.6.1-15 有害事象の要約

【5.3.5.2-1.1 表 12.2.2-1、5.3.5.2-1.3 表 1 参照】

b）死亡死亡例はなかった。【5.3.5.2-1.1 12.3.1.1 参照】

c）重篤な有害事象の発現状況因果関係を問わない重篤な有害事象は脳梗塞が 1 例にみられたが、コラテジェンとの因果

関係は否定された。【5.3.5.2-1.1 12.3.1.2 参照】

d）バイタルサイン及び身体的所見バイタルサインは、個々の推移を含め特記すべき変化はみられず、個々の推移でも特記す

べき変化はなかった。身体的所見のうち、問題となる異常を呈した症状は有害事象として

報告された。【5.3.5.2-1.1 12.5.1.1、12.5.1.2 参照】

管理番号 12 2 3(07)/2015-10-082mg×2群（6例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

因果関係を問わない有害事象 6 100.0 90 54.1～100.0

因果関係を問わない有害事象

（程度が中等度以上）2 33.3 2 4.3～77.7

因果関係を問わない重篤な

有害事象1 16.7 1 0.4～64.1

因果関係を否定できない有害事象 5 83.3 18 35.9～99.6

因果関係を否定できない有害事象

（程度が中等度以上）0 0.0 0 0.0～45.9

因果関係を否定できない重篤な

有害事象0 0.0 0 0.0～45.9

2mg×2群 :第一ステージ2mg×2群因果関係の判断基準 :因果関係は「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」、「関連なし」、「不明」の5段階で評価され、「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」又は「不明」と判定された場合に、因果関係を否定できない事象として集計した。


26

e）臨床検査血液生化学的検査は血糖上昇がみられたが、正常範囲であった。血液学的検査、血液生化

学的検査及び尿定性検査の推移に特記すべき変化はみられなかった。臨床的に問題となる

変動は有害事象として報告された。【5.3.5.2-1.1 12.4.2.1 参照】

f）血液腫瘍マーカーコラテジェン投与前及び投与後（2 回目投与 4 週後）の血液腫瘍マーカーから、1 例にお

いて軽度のα1 フェトプロテイン増加がみられたが、その他特記すべき異常はみられなか

った。【5.3.5.2-1.1 12.4.2.1 参照】

（2）第二ステージ（治療期）第二ステージでは 16 例でコラテジェンの 2 用量（2 mg×2 群 8 例、4 mg×2 群 8 例）が検

討され、全例においてコラテジェンの 2 回投与が完了できた。コラテジェン初回投与から

12 週後までの治療期における安全性について評価した。

a）有害事象の発現状況有害事象の要約を表 2.7.6.1-16 に示した。

因果関係を問わない有害事象は 16 例中 16 例（100.0%）269 件［2 mg×2 群 8 例中 8 例

（100.0%）125 件、4 mg×2 群 8 例中 8 例（100.0%）144 件］にみられ、中等度以上の有害

事象は 2 例（12.5%）6 件［2 mg×2 群 1 例（12.5%）3 件、4 mg×2 群 1 例（12.5%）3

件］で、ほとんどの事象は軽度であった。

因果関係を否定できない有害事象は 16 例中 15 例（93.8%）64 件［2 mg×2 群 8 例中 7 例

（87.5%）22 件、4 mg×2 群 8 例中 8 例（100.0%）42 件］にみられたが、全て軽度であっ

た。【5.3.5.2-1.1 12.2.2.1 参照】


27


【5.3.5.2-1.1 表 12.2.2.1-1、5.3.5.2-1.3 表 2 参照】

b）死亡死亡例はなかった。【5.3.5.2-1.1 12.3.1.1 参照】

c）重篤な有害事象の発現状況因果関係を問わない重篤な有害事象は、2 mg×2 群及び 4 mg×2 群ともに肺炎 1 例、心不

全 1 例がみられたが、コラテジェンとの因果関係は否定された。なお、これらの事象は、

左右肢にコラテジェンが投与された同一症例（患者番号及び）での発現であ

る。【5.3.5.2-1.1 12.3.1.2 参照】

d）バイタルサイン及び身体的所見バイタルサインは、個々の推移を含め特記すべき変化はみられず、個々の推移でも特記す

べき変化はなかった。身体的所見のうち、問題となる異常を呈した症状は有害事象として

報告された。【5.3.5.2-1.1 12.5.1.1、12.5.1.2 参照】

e）臨床検査血液学的検査は 4 mg 群で認められた赤血球数、ヘマトクリット及びヘモグロビンの減少

は正常範囲内であった。また、血液生化学的検査の 2 mg 群での血糖上昇は一過性であっ

管理番号 12_2_3(08)/2015-10-082mg×2群（8例） 4mg×2群（8例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

因果関係を問わない有害事象 8 100.0 125 63.1～100.0 8 100.0 144 63.1～100.0


（程度が中等度以上）1 12.5 3 0.3～52.7 1 12.5 3 0.3～52.7


有害事象1 12.5 2 0.3～52.7 1 12.5 2 0.3～52.7

因果関係を否定できない有害事象 7 87.5 22 47.3～99.7 8 100.0 42 63.1～100.0


（程度が中等度以上）0 0.0 0 0.0～36.9 0 0.0 0 0.0～36.9


有害事象0 0.0 0 0.0～36.9 0 0.0 0 0.0～36.9

2mg×2群 :第二ステージ2mg×2群4mg×2群 :第二ステージ4mg×2群因果関係の判断基準 :因果関係は「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」、「関連なし」、「不明」の5段階で評価され、「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」又は「不明」と判定された場合に、因果関係を否定できない事象として集計した。


28

た。その他の血液学的検査、血液生化学的検査及び尿定性検査の推移に特記すべき変化は

みられなかった。臨床的に問題となる変動は有害事象として報告された。【5.3.5.2-1.1

12.4.2.1 参照】

f）血液腫瘍マーカーコラテジェン投与前及び投与後（2 回目投与 4 週後）の血液腫瘍マーカーから、1 例にお

いて軽度の癌胎児性抗原増加がみられたが、その他特記すべき異常はみられなかった。

【5.3.5.2-1.1 12.4.2.1 参照】

（3）第一ステージ及び第二ステージ（治療期）第一ステージ及び第二ステージを合わせ、コラテジェン 2 mg×2 回投与は 14 例、4 mg×2

回投与は 8 例として治療期（コラテジェン初回投与から 12 週後まで）のコラテジェン投

与量間の評価を行った。

a）有害事象の発現状況全 22 例の有害事象の要約を表 2.7.6.1-17 に示した。



事象は 4 例（18.2%）8 件［2 mg×2 群 3 例（21.4%）5 件、4 mg×2 群 1 例（12.5%）3

件］で、ほとんどの事象は軽度であった。

因果関係を否定できない有害事象は 22 例中 20 例（90.9%）82 件［2 mg×2 群 14 例中 12

例（85.7%）40 件、4 mg×2 群 8 例中 8 例（100.0%）42 件］にみられたが、全て軽度であ

った。【5.3.5.2-1.1 12.2.3.2、表 12.2.3.2-1 参照】


29


【5.3.5.2-1.1 表 12.2.3.2-1、5.3.5.2-1.3 表 3 参照】

30%以上にみられた因果関係を問わない有害事象は、2 mg×2 群ではＣ－反応性蛋白増加

（57.1%）、注射部位疼痛（50.0%）、発熱（50.0%）、便潜血陽性（42.9%）、好酸球数増加

（37.5%）、4 mg×2 群では注射部位疼痛（75.0%）、Ｃ－反応性蛋白増加（62.5%）、倦怠感

（50.0%）、白血球数増加（50.0%）、便潜血陽性（50.0%）、下痢（37.5%）、穿刺部位出血

（37.5%）、尿中ブドウ糖陽性（37.5%）、リンパ球数減少（37.5%）、血中リン減少

（37.5%）であった。30%以上にみられた因果関係を否定できない有害事象は、2 mg×2 群

では注射部位疼痛（50.0%）、4 mg×2 群では注射部位疼痛（75.0%）、Ｃ－反応性蛋白増加

（50.0%）、尿中ブドウ糖陽性（37.5%）、白血球数増加（37.5%）であった。【5.3.5.2-1.1

表 12.2.2.2-7、表 12.2.2.3-1 参照】

b）死亡死亡例はなかった。【5.3.5.2-1.1 12.3.1.1 参照】

c）重篤な有害事象の発現状況因果関係を問わない重篤な有害事象は 2 mg×2 群で 2 例、4 mg×2 群で 1 例にみられ、脳

梗塞 1 例、肺炎 2 例、心不全 2 例であったが、全てコラテジェンとの因果関係は否定され

た。因果関係を否定できない重篤な有害事象はみられなかった。【5.3.5.2-1.1 12.3.1.2 参

照】

2mg×2群（14例） 4mg×2群（8例）発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

因果関係を問わない有害事象 14 100.0 215 76.8～100.0 8 100.0 144 63.1～100.0


（程度が中等度以上）3 21.4 5 4.7～50.8 1 12.5 3 0.3～52.7


有害事象2 14.3 3 1.8～42.8 1 12.5 2 0.3～52.7



（程度が中等度以上）0 0.0 0 0.0～23.2 0 0.0 0 0.0～36.9


有害事象0 0.0 0 0.0～23.2 0 0.0 0 0.0～36.9

2mg×2群 :第一ステージ＋第二ステージ2mg×24mg×2群 :第二ステージ4mg×2群因果関係の判断基準 :因果関係は「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」、「関連なし」、「不明」の5段階で評価され、「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」又は「不明」と判定された場合に、因果関係を否定できない事象として集計した。


30

d）程度別の有害事象の発現状況因果関係を問わない中等度の有害事象は、2 mg×2 群では肺炎、貧血、心不全、血中クレ

アチンホスホキナーゼ増加が各 1 例で、4 mg×2 群では肺炎、貧血、心不全が各 1 例にみ

られた。因果関係を問わない高度の有害事象は 2 mg×2 群での脳梗塞 1 例のみであった。

因果関係を否定できない中等度以上の有害事象はみられなかった。【5.3.5.2-1.1 12.2.3.2、

表 12.2.3.2-1 参照】

e）発現時期別の有害事象の発現状況発現時期別の有害事象の発現状況を表 2.7.6.1-18 に示した。

因果関係を問わない有害事象及び因果関係を否定できない有害事象ともに、コラテジェン

投与後の期間が長くなるのに伴い発現頻度は低下傾向を示し、その低下は因果関係を否定

できない有害事象で顕著であった。

表 2.7.6.1-18 発現時期別の有害事象の発現状況

【5.3.5.2-1.3 表 4 参照】

（4）第一ステージ及び第二ステージ（治療開始から 25 箇月後まで）治療開始から 25 箇月後までの治療期とフォローアップ期を合わせた長期安全性について

は、第一ステージ及び第二ステージを合わせ、コラテジェン 2 mg×2 回投与は 14 例、4

mg×2 回投与は 8 例としてコラテジェン投与量間の評価を行った。

a）有害事象の発現状況有害事象の要約を表 2.7.6.1-19 に示した。


管理番号 12 2 2(63)/2015-11-18発現時期因果関係を問わない因果関係を否定できない

（日） 2mg×2群 4mg×2群 2mg×2群 4mg×2群対象

例数

発現

例数

発現

率

（%）

対象

例数

発現

例数

発現

率

（%）

対象

例数

発現

例数

発現

率

（%）

対象

例数

発現

例数

発現

率

（%）全期間 14 14 100.0 8 8 100.0 14 12 85.7 8 8 100.0

0-21 14 14 100.0 8 8 100.0 14 9 64.3 8 8 100.022-35 14 13 92.9 8 7 87.5 14 7 50.0 8 6 75.036-49 14 11 78.6 8 5 62.5 14 5 35.7 8 3 37.550-63 14 13 92.9 8 7 87.5 14 3 21.4 8 3 37.564-77 14 8 57.1 8 4 50.0 14 2 14.3 8 1 12.578-91 14 5 35.7 8 3 37.5 14 0 0.0 8 0 0.0

92- 14 3 21.4 8 0 0.0 14 1 7.1 8 0 0.02mg×2群 :第一ステージ＋第二ステージ2mg×2群4mg×2群 :第二ステージ4mg×2群因果関係の判断基準 :因果関係は「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」、「関連なし」、「不明」の5段階で評価され、「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」又は「不明」と判定された場合に、因果関係を否定できない事象として集計した。


31


事象は 8 例（36.4%）31 件［2m×2 群 6 例（42.9%）23 件、4 mg×2 群 2 例（25.0%）8

件］にみられた。

因果関係を否定できない有害事象は 22 例中 21 例（95.5%）220 件［2 mg×2 群 14 例中 13

例（92.9%）75 件、4 mg×2 群 8 例中 8 例（100.0%）145 件］にみられ、中等度以上の有害

事象は 1 例（4.5%）1 件［4 mg×2 群 1 例（12.5%）1 件］にみられた。


【5.3.5.2-1.2 表 12.2.2-1、5.3.5.2-1.3 表 5 参照】

全ての有害事象の発現状況を表 2.7.6.1-20 に示した。

50%以上にみられた因果関係を問わない有害事象は、2 mg×2 群では倦怠感（78.6%）、Ｃ

－反応性蛋白増加（78.6%）、発熱（71.4%）、注射部位疼痛（64.3%）、血中ブドウ糖増加

（64.3%）、血中乳酸脱水素酵素増加（64.3%）、便潜血陽性（57.1%）、鼻咽頭炎（50.0%）、

下痢（50.0%）、紅斑（50.0%）、そう痒症（50.0%）、リンパ球数減少（50.0%）、4 mg×2 群

ではＣ－反応性蛋白増加（87.5%）、血中リン減少（87.5%）、便潜血陽性（87.5%）、注射部

位疼痛（75.0%）、倦怠感（75.0%）、下痢（62.5%）、リンパ球数減少（62.5%）、頭痛

（50.0%）、喉頭痛（50.0%）、口腔咽頭不快感（50.0%）、悪心（50.0%）、背部痛（50.0%）、

発熱（50.0%）、血中ブドウ糖増加（50.0%）、血中乳酸脱水素酵素増加（50.0%）、血中尿酸

増加（50.0%）、尿中ブドウ糖陽性（50.0%）、白血球数増加（50.0%）であった。

30%以上にみられた因果関係を否定できない有害事象は、2 mg×2 群では注射部位疼痛

2mg×2群（14例） 4mg×2群（8例）発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

発現

例数

発現

率

（%）

発現

件数

発現率の

95%信頼区間

因果関係を問わない有害事象 14 100.0 783 76.8～100.0 8 100.0 436 63.1～100.0


（程度が中等度以上）6 42.9 23 17.7～71.1 2 25.0 8 3.2～65.1


有害事象6 42.9 10 17.7～71.1 3 37.5 7 8.5～75.5



（程度が中等度以上）0 0.0 0 0.0～23.2 1 12.5 1 0.3～52.7


有害事象0 0.0 0 0.0～23.2 0 0.0 0 0.0～36.9

2mg×2群 :第一ステージ＋第二ステージ2mg×24mg×2群:第二ステージ4mg×2群因果関係の判断基準 :因果関係は「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」、「関連なし」、「不明」の5段階で評価され、「明確にあり」、「多分あり」、「可能性あり」又は「不明」と判定された場合に、因果関係

を否定できない事象として集計した。


32

（50.0%）、4 mg×2 群では注射部位疼痛（75.0%）、Ｃ－反応性蛋白増加（62.5%）、血中乳

酸脱水素酵素増加（37.5%）、尿中ブドウ糖陽性（37.5%）、リンパ球数減少（37.5%）、白血

球数増加（37.5%）、尿中蛋白陽性（37.5%）であった。


33

表2.

7.6.

1-20

有害事象の発現状況（

1/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5感

染症

およ

び寄

生虫

症13

92.9

562

.518

81.8

17.

12

25.0

313

.6毛

包炎

00.

01

12.5

14.

50

0.0

112

.51

4.5

せつ

00.

01

12.5

14.

50

0.0

112

.51

4.5

歯肉

炎1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0感

染3

21.4

00.

03

13.6

00.

00

0.0

00.

0鼻

咽頭

炎7

50.0

225

.09

40.9

00.

00

0.0

00.

0爪

真菌

症1

7.1

225

.03

13.6

00.

00

0.0

00.

0肺

炎1

7.1

225

.03

13.6

00.

00

0.0

00.

0歯

髄炎

17.

10

0.0

14.

51

7.1

00.

01

4.5

副鼻

腔炎

00.

01

12.5

14.

50

0.0

00.

00

0.0

発汗

熱5

35.7

337

.58

36.4

00.

01

12.5

14.

5白

色癬

00.

01

12.5

14.

50

0.0

00.

00

0.0

足部

白癬

428

.60

0.0

418

.20

0.0

00.

00

0.0

四肢

膿瘍

00.

01

12.5

14.

50

0.0

00.

00

0.0

カポ

ジ水

痘様

発疹

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

白癬

感染

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

細菌

感染

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

爪床

感染

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

化膿

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

事象

名: M

edD

RA/J

Ver.1

8.0

2mg×

2群:第

一ス

テー

ジ＋

第二

ステ

ージ

2mg×

2群4m

g×2群

:第二

ステ

ージ

4mg×

2群因

果関

係の

判断

基準

:因果

関係

は「

明確

にあ

り」

、「

多分

あり

」、

「可

能性

あり

」、

「関

連な

し」

、「

不明

」の

5段階

で評

価さ

れ、

「明

確に

あり

」、

「多

分あ

り」

、

「可

能性

あり

」又

は「

不明

」と

判定

され

た場

合に

、因

果関

係を

否定

でき

ない

事象

とし

て集

計し

た。


34

表2.

7.6.

1-20


2/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5良

性、

悪性

およ

び詳

細不

明の

新生

物（

嚢胞

およ

びポ

リー

プを

含む

）4

28.6

225

.06

27.3

321

.42

25.0

522

.7胃

の良

性新

生物

17.

11

12.5

29.

11

7.1

112

.52

9.1

脂肪

腫1

7.1

112

.52

9.1

17.

11

12.5

29.

1皮

膚の

新生

物1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0皮

膚乳

頭腫

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

膵臓

の良

性新

生物

17.

10

0.0

14.

51

7.1

00.

01

4.5

血液

およ

びリ

ンパ

系障

害1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0貧

血1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0代

謝お

よび

栄養

障害

535

.73

37.5

836

.40

0.0

00.

00

0.0

脱水

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

高カ

リウ

ム血

症1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0低

血糖

症1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0食

欲減

退2

14.3

112

.53

13.6

00.

00

0.0

00.

0精

神障

害4

28.6

112

.55

22.7

00.

00

0.0

00.

0う

つ病

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

不眠

症3

21.4

112

.54

18.2

00.

00

0.0

00.

0神

経系

障害

964

.35

62.5

1463

.61

7.1

450

.05

22.7

大脳

動脈

閉塞

17.

11

12.5

29.

11

7.1

112

.52

9.1

脳梗

塞1

7.1

225

.03

13.6

00.

02

25.0

29.

1浮

動性

めま

い2

14.3

00.

02

9.1

00.

00

0.0

00.

0事

象名

: Med

DRA

/J Ve

r.18.

02m

g×2群

:第一

ステ

ージ

＋第

二ス

テー

ジ2m

g×2群

4mg×

2群:第

二ス

テー

ジ4m

g×2群

因果

関係

の判

断基

準:因

果関

係は

「明

確に

あり

」、

「多

分あ

り」

、「

可能

性あ

り」

、「

関連

なし

」、

「不

明」

の5段

階で

評価

され

、「

明確

にあ

り」

、「

多分

あり

」、

「可

能性

あり

」又

は「

不明

」と

判定

され

た場

合に

、因

果関

係を

否定

でき

ない

事象

とし

て集

計し

た。


35

表2.

7.6.

1-20


3/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5構

語障

害1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0頭

痛6

42.9

450

.010

45.5

00.

00

0.0

00.

0感

覚鈍

麻2

14.3

112

.53

13.6

00.

00

0.0

00.

0痙

攣発

作0

0.0

112

.51

4.5

00.

01

12.5

14.

5傾

眠3

21.4

112

.54

18.2

00.

00

0.0

00.

0一

過性

全健

忘0

0.0

225

.02

9.1

00.

00

0.0

00.

0振

戦0

0.0

112

.51

4.5

00.

01

12.5

14.

5視

野欠

損1

7.1

225

.03

13.6

00.

00

0.0

00.

0眼

障害

857

.14

50.0

1254

.51

7.1

225

.03

13.6

眼出

血0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0網

膜出

血4

28.6

112

.55

22.7

17.

11

12.5

29.

1網

膜裂

孔1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0視

力低

下2

14.3

112

.53

13.6

00.

01

12.5

14.

5眼

部不

快感

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

眼変

性障

害1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0耳

およ

び迷

路障

害2

14.3

112

.53

13.6

00.

00

0.0

00.

0耳

鳴2

14.3

00.

02

9.1

00.

00

0.0

00.

0回

転性

めま

い0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0心

臓障

害5

35.7

225

.07

31.8

214

.31

12.5

313

.6不

整脈

214

.30

0.0

29.

11

7.1

00.

01

4.5

事象

名: M

edD

RA/J

Ver.1

8.0

2mg×

2群:第

一ス

テー

ジ＋

第二

ステ

ージ

2mg×

2群4m

g×2群

:第二

ステ

ージ

4mg×

2群因

果関

係の

判断

基準

:因果

関係

は「

明確

にあ

り」

、「

多分

あり

」、

「可

能性

あり

」、

「関

連な

し」

、「

不明

」の

5段階

で評

価さ

れ、

「明

確に

あり

」、

「多

分あ

り」

、

「可

能性

あり

」又

は「

不明

」と

判定

され

た場

合に

、因

果関

係を

否定

でき

ない

事象

とし

て集

計し

た。


36

表2.

7.6.

1-20


4/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5徐

脈1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0心

不全

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

心拡

大1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0心

筋虚

血3

21.4

225

.05

22.7

214

.31

12.5

313

.6血

管障

害8

57.1

675

.014

63.6

321

.43

37.5

627

.3血

腫1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0末

梢冷

感4

28.6

112

.55

22.7

00.

00

0.0

00.

0血

管シ

ャン

ト1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0出

血1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0血

管障

害3

21.4

225

.05

22.7

00.

00

0.0

00.

0ほ

てり

321

.42

25.0

522

.71

7.1

112

.52

9.1

末梢

動脈

狭窄

214

.32

25.0

418

.22

14.3

225

.04

18.2

呼吸

器、

胸郭

およ

び縦

隔障

害10

71.4

675

.016

72.7

00.

00

0.0

00.

0息

詰ま

り感

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

咳嗽

17.

12

25.0

313

.60

0.0

00.

00

0.0

喉頭

痛2

14.3

450

.06

27.3

00.

00

0.0

00.

0胸

水3

21.4

00.

03

13.6

00.

00

0.0

00.

0鼻

漏3

21.4

112

.54

18.2

00.

00

0.0

00.

0く

しゃ

み0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0上

気道

の炎

症2

14.3

337

.55

22.7

00.

00

0.0

00.

0事

象名

: Med

DRA

/J Ve

r.18.

02m

g×2群

:第一

ステ

ージ

＋第

二ス

テー

ジ2m

g×2群

4mg×

2群:第

二ス

テー

ジ4m

g×2群

因果

関係

の判

断基

準:因

果関

係は

「明

確に

あり

」、

「多

分あ

り」

、「

可能

性あ

り」

、「

関連

なし

」、

「不

明」

の5段

階で

評価

され

、「

明確

にあ

り」

、「

多分

あり

」、

「可

能性

あり

」又

は「

不明

」と

判定

され

た場

合に

、因

果関

係を

否定

でき

ない

事象

とし

て集

計し

た。


37

表2.

7.6.

1-20


5/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5痰

貯留

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

口腔

咽頭

不快

感1

7.1

450

.05

22.7

00.

00

0.0

00.

0胃

腸障

害12

85.7

810

0.0

2090

.93

21.4

562

.58

36.4

腹部

膨満

321

.40

0.0

313

.60

0.0

00.

00

0.0

腹痛

214

.32

25.0

418

.20

0.0

00.

00

0.0

下腹

部痛

00.

01

12.5

14.

50

0.0

112

.51

4.5

上腹

部痛

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

アフ

タ性

口内

炎0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0口

唇炎

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

慢性

胃炎

214

.33

37.5

522

.70

0.0

225

.02

9.1

便秘

321

.40

0.0

313

.60

0.0

00.

00

0.0

下痢

750

.05

62.5

1254

.50

0.0

00.

00

0.0

十二

指腸

潰瘍

17.

11

12.5

29.

11

7.1

112

.52

9.1

消化

不良

428

.63

37.5

731

.80

0.0

00.

00

0.0

胃ポ

リー

プ1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0胃

炎2

14.3

337

.55

22.7

00.

02

25.0

29.

1び

らん

性胃

炎2

14.3

225

.04

18.2

17.

11

12.5

29.

1胃

食道

逆流

性疾

患0

0.0

337

.53

13.6

00.

02

25.0

29.

1血

便排

泄0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0痔

核0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0事

象名

: Med

DRA

/J Ve

r.18.

02m

g×2群

:第一

ステ

ージ

＋第

二ス

テー

ジ2m

g×2群

4mg×

2群:第

二ス

テー

ジ4m

g×2群

因果

関係

の判

断基

準:因

果関

係は

「明

確に

あり

」、

「多

分あ

り」

、「

可能

性あ

り」

、「

関連

なし

」、

「不

明」

の5段

階で

評価

され

、「

明確

にあ

り」

、「

多分

あり

」、

「可

能性

あり

」又

は「

不明

」と

判定

され

た場

合に

、因

果関

係を

否定

でき

ない

事象

とし

て集

計し

た。


38

表2.

7.6.

1-20


6/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5裂

孔ヘ

ルニ

ア2

14.3

112

.53

13.6

17.

10

0.0

14.

5口

腔内

潰瘍

形成

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

悪心

321

.44

50.0

731

.81

7.1

112

.52

9.1

口内

炎3

21.4

112

.54

18.2

00.

00

0.0

00.

0歯

の障

害0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0歯

痛1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0嘔

吐2

14.3

00.

02

9.1

00.

00

0.0

00.

0食

道ポ

リー

プ1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0腹

部ヘ

ルニ

ア2

14.3

112

.53

13.6

00.

00

0.0

00.

0肝

胆道

系障

害1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0胆

石症

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

皮膚

およ

び皮

下組

織障

害11

78.6

562

.516

72.7

17.

12

25.0

313

.6円

形脱

毛症

17.

10

0.0

14.

50

0.0

00.

00

0.0

水疱

214

.30

0.0

29.

10

0.0

00.

00

0.0

皮膚

炎1

7.1

112

.52

9.1

00.

00

0.0

00.

0接

触性

皮膚

炎4

28.6

112

.55

22.7

17.

10

0.0

14.

5湿

疹2

14.3

00.

02

9.1

17.

10

0.0

14.

5紅

斑7

50.0

00.

07

31.8

00.

00

0.0

00.

0皮

下出

血2

14.3

112

.53

13.6

00.

00

0.0

00.

0多

汗症

17.

11

12.5

29.

10

0.0

00.

00

0.0

事象

名: M

edD

RA/J

Ver.1

8.0

2mg×

2群:第

一ス

テー

ジ＋

第二

ステ

ージ

2mg×

2群4m

g×2群

:第二

ステ

ージ

4mg×

2群因

果関

係の

判断

基準

:因果

関係

は「

明確

にあ

り」

、「

多分

あり

」、

「可

能性

あり

」、

「関

連な

し」

、「

不明

」の

5段階

で評

価さ

れ、

「明

確に

あり

」、

「多

分あ

り」

、

「可

能性

あり

」又

は「

不明

」と

判定

され

た場

合に

、因

果関

係を

否定

でき

ない

事象

とし

て集

計し

た。


39

表2.

7.6.

1-20


7/13

）

管理

番号

12

22(

08)/2

015-

12-1

0器

官別

大分

類/基

本語

因果

関係

を問

わな

い因

果関

係を

否定

でき

ない

2mg×

2群4m

g×2群

全体

2mg×

2群4m

g×2群

全体

（14

例）

（8例

）（

22例

）（

14例

）（

8例）

（22

例）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

発現

例数

発現

率

（%）

全て

の事

象14

100.

08

100.

022

100.

013

92.9

810

0.0

2195

.5過

角化

00.

01

12.5

14.

50

0.0

00.

00

0.0

爪変

色0

0.0

112

.51

4.5

00.

00

0.0

00.

0そ

う痒

症7

50.0

337

.510

45.5

00.

02

25.0

29.

1紫

斑1

7.1

00.

01

4.5

00.

00

0.0

00.

0発

疹1

7.1

225

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