ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: L-ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΙΚΟ ΟΞΥ

GABA-TGABA-T

Vitamin B6Vitamin B6

O-

OH

O

O

NH3+

O-

O

NH3+

COO-O

HO O

O-

O

H

O

O-

O

O-

O

GAD

Glu

GABA

α ketoglutarate

Succinate

Succinic

semialdehyde SSA

Fumarate

Krebs

cycle

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ του υποδοχέα NMDA:

Η memantine (1-αμινο-3,5-διμεθυλοαδαμαντάνιο) - νόσος Alzheimer

Μη ανταγωνιστικός αναστολέας του NMDA, συνδέεται με μεγαλύτερη χημική

συγγένεια από τα Mg2+ και εμποδίζει την διέλευση των Ca2+, που

ενοχοποιούνται για νευροτοξικότητα

ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ:

γ-αμινοβουτυρικό οξύ GABA

Βιοσύνθεση στους νευρώνες: δεν διαπερνά τον α/ε φραγμό

Το α-κετογλουταρικό οξύ είναι προϊόν μεταβολισμού της γλυκόζης (=>

εξασφαλισμένη η συνεχής προμήθεια GABA)

PLP-dependent enzymes

Br NHCOCH3

NH2NH2.HCl

Η σύνθεση του memantine με εφαρμογή της αντίδρασης Ritter: απαιτούνται

έντονες συνθήκες (DEG / KOH) για τη λήψη του αμινοπαραγώγου.

ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ:

γ-αμινοβουτυρικό οξύ GABA

Βιοσύνθεση στους νευρώνες: δεν διαπερνά τον α/ε φραγμό

Το α-κετογλουταρικό οξύ είναι προϊόν μεταβολισμού της γλυκόζης (=>

εξασφαλισμένη η συνεχής προμήθεια GABA)

PLP-dependent enzymes

Βαλπροϊκό νάτριο (2-προπυλοπεντανοϊκό νάτριο)

Έλεγχος feedback στη βιοσύνθεση του GABA:

H

COOHO

OH

COOHOSSAD dehydrogenase

CHCOO-, Na+

CH3CH2CH2

CH3CH2CH2

Sodium valproate (Divalproex sodium)

1963: Pierre Eymard, Universite de Lyon μια τυχαία ανακάλυψη!!!

Αναστολή του ενζύμου αποικοδόμησης - ενεργοποίηση του ανάδρομου ελέγχου =

αντιεπιληπτική δράση + ενίσχυση κατασταλτικών ΚΝΣ (BAR, BENZ)

Συνταγογραφήθηκε ευρέως, σήμερα ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

Προσωρινή αναστολή: To Gabaculine (5-αμινοκυκλοεξα-1,3-διενυλο-1-

καρβοξυλικό οξύ, Streptomyces toyocaensis), είναι ο ισχυρότερος γνωστός

αναστολέας της GABA-T. Συνδέεται ομοιοπολικά με την βιταμίνη Β6

σχηματίζοντας παράγωγο 3-αμινοβενζοϊκού οξέος)

Αποτελεσματικό ως αντισπασμωδικό μόνον εάν ακολουθηθεί κατάλληλη δίαιτα –

φαρμακολογικό αντιδραστήριο

NH2HO

O

Αναστολή της GABA-T

Διέρχεται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό: αύξηση λιποφιλίας + μείωση

βασικότητας της αμινομάδας (στο φυσιολογικό pH υπερισχύει η αδιάστατη

μορφή του φαρμάκου)

gaba pka: 4 / 9.7

vigabatrin pka: 4.23 /10.43

N

OH

O

H3

Cl

(R,S)-4-αμινοεξεν-5-οϊκό οξύ, γ-βινυλο-GABA Vigabatrin: το πρώτο ορθολογικά σχεδιασμένο φάρμακο

O

Ag/O2 Pd

NH

O

O

N

O

O

OH

N

O

O

OSO2CF3

(CF3SO2)2O/Et3N

N

O

O

OEt

OEt

O

O

N

OH

O

H3

Cl

Ορθοστερικοί συνδέτες στον υποδοχέα

GABAA

Δομικές απαιτήσεις για αγωνιστική (GABAμιμιτι-

κή) δράση: άκαμπτα ανάλογα (ισοξαζόλιο-

ισοστερές καρβοξυλίου)

muscimol

OH

O

H2N O

N

OH

H2NO

N

OH

HN HN

OH

O

GABA Muscimol THIP Isoguvasine

Ασκούν GABAμιμητική δράση μετά από περιφερική τους χορήγηση, σε

αντίθεση με το GABA, που δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό

• Η muscimol επηρεάζει την νευρωνική δραστηριότητα σε

πολλές περιοχές του εγκεφάλου – ισχυρός GABAA + μερικός

GABAC αγωνιστής. Δηλητήριο + παραισθησιογόνο.

• Το THIP αναπτύχθηκε ως υπνωτικό, όμως εξ αιτίας της

ισχυρής καταστολής του σήμερα μελετάται ως εκλεκτικός

εξωσυναπτικός GABAA αγωνιστής (πιθανή θεραπεία του

Συνδρόμου Angelman).

Κανένα δεν εγκρίθηκε ως φάρμακο

pka 4.0 pka 4.8 pka 4.4 OH

O

H2N O

N

OH

H2NO

N

OH

HN

GABA Muscimol THIP

Η επαναπρόσληψη του GABA γίνεται με τη βοήθεια τεσσάρων μεταφορέων,

GAT-1, GAT-2, GAT-3 και BGT-1

Το νιπεκοτικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα του GABA στους μετασυναπτικούς

υποδοχείς, αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη του από νευρώνες και γλοία

Το Tiagabine που αναστέλλει εκλεκτικά τον GAT-1 είναι ισχυρό

αντισπασμωδικό φάρμακο. Συμπληρωματική θεραπεία σε ενήλικες - φάρμακο

δεύτερης γραμμής (μπορεί να προκαλέσει ζάλη, πονοκέφαλο, κατάθλιψη,

ψύχωση) – χορηγείται επίσης σε κρίσεις πανικού + σε νευροπαθή πόνο

O

N

OH

HN

THIP

NCOOHH

NCOOH

S

S

CH3

H3C

Nipecotic acid Tiagabin

συνδέτης λιπόφιλη άγκυρα

OH

O

NH2

Αν και σχεδιασμένο ως λιπόφιλο GABA δεν ασκεί δράση στον υποδοχέα GABAΑ

Ενισχύει την απελευθέρωση + επιβραδύνει τον μεταβολισμό του GABA

Αλλοστερικός τροποποιητής των τασοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου:

σημαντική αναλγητική δράση (ημικρανίες, νευροπαθής πόνος)

Gabapentin

2-[1-(αμινομεθυλο)κυκλοεξυλ]οξικό οξύ

Δεν μεταβολίζεται. Βιοδιαθεσιμότητα 60% σε χαμηλή δοσολογία, μειώνεται

σημαντικά όταν κορεσθεί ο μεταφορέας των L-αμινοξέων

Συμπληρωματική θεραπεία μερικών σπασμών - αναλγητικό

O

EtO OEt

OO

NaOEt

OEt

O

OEtO

OH

O1.NaOH/Δ

2. HCl

OEt

ONaCN

OH

OCN

H2, Pd/C

NH

O

OH

O

NH2

Gabapentine

ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ

κατασταλτικά ΚΝΣ

Αγχολυτικά γεν. αναισθητικά αντιεπιληπτικά μυοχαλαρωτικά υπνωτικά

Η φαρμακοκινητική τους συμπεριφορά είναι σημαντική για τη

διαφοροποίηση της δράσης τους

Υπνωτικά:

πιθανή ανοχή,

απομάκρυνση,

βιομετατροπή

N

N

N

O

Br

bromazepam

H

Bromazepam (Lexotanil) 7-βρωμο-1,3-διϋδρο-5-(2-πυριδινυλο) -2Η-1,4-βενζοδιαζεπιν-2-όνη

Bromazepam (Lexotanil)

N

N

Br

OH

N

NH2

NH2

O

NH2

CN

N

Li

O

NH2

N

O

CH3COHN

N

O

CH3COHN

Br

N

O

H2N

Br

N

Flunitrazepam (Hipnostedon)

Bραδεία απομάκρυνση, κίνδυνος oversedation

N

NO

H

F

F

Cl

O

O

NH2

Cl

F

Cl NH2

O

NH2

F

O

NHCOCH2Br

F

N

NO

H

O2N

F

N

NO

CH3

O2N

F

N

NO

Cl

O

NH2

Cl

N

OH

Cl

Cl

O

O

N

H

O

Cl Cl

O

N

Cl

O

NOO

O

H HN

Prazepam (Centrac)

N

NCl

O

O

CH3

Clobazam

Clobazam: 7-χλωρο-1-μεθυλο-5-φαινυλο-1Η-1,5-βενζοδιαζεπιν-2,4-(3Η)-

διόνη

Cl Cl

Cl NH

NO2

Cl N

NO2 CO2Et

O

N

NCl

O

O

H

N

NCl

O

O

CH3

Cl N

NH2 CO2Et

O

1. HNO3/H2SO4

2. Aniline

I

Clobazam

EtO2C

ClOC Zn/HCl

EtONa

CH3I/CH3ONa

H agomelatine έχει λάβει άδεια

κυκλοφορίας (ΕΜΑ 2009, ValdoxanR)

για τη θεραπεία της μείζονος

κατάθλιψης.

agomelatine ramelteon

To ramelteon (FDA appr., RozeremR) λειτουργεί ως υπναγωγό που:

• δεν επηρεάζει νοητική λειτουργία / μνήμη

• δεν προκαλεί εθισμό

Στις ΗΠΑ διατίθεται χωρίς νομοθετικούς περιορισμούς

ON

H

O

CH3H

Σχεδιασμός του Ramelteon

Καταργείται το άζωτο του ινδολίου (απουσία βασικού αζώτου, αφού

το πλευρικό αμίδιο είναι σταθερό in vivo => εκλεκτική σύνδεση)

Σταθεροποιείται το ευκίνητο MeO (μείωση εντροπίας, άκαμπτο

παράγωγο), το ασύζευκτο ζεύγος αλληλεπιδρά ισχυρότερα με τα

αμινοξέα του υποδοχέα (15 000 φορές ισχυρότερη σύνδεση στον MT1

σε σύγκριση με το άλλο ισομερές)

Αναγωγή ινδολίου και επιλογή του δραστικότερου (500 φορές) S-

εναντιομερούς

N

CH3O

N CH3

H

H

O

ON

H

O

CH3H

Buspirone

8-[4-[4-(2-πυριμιδινυλο)πιπεραζινο]βουτυλο]-8-

αζασπειρο[4.5]δεκανο-7,9-διόνη

αρχικά αναπτύχθηκε ως D2 ανταγωνιστής (αντιψυχωσικό)φάρμακο.

Είναι D2, α1, α2 ανταγωνιστής, όμως η αγχολυτική δράση εξηγείται

επειδή είναι:

•Αγωνιστής των προσυναπτικών 5ΗΤ1Α υποδοχέωναναστέλλει την

βιοσύνθεση της σεροτονίνης

•Μερικός αγωνιστής στους μετασυναπτικούς υποδοχείς

•Συνολικό αποτέλεσμα: ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

Η oxcarbazepine, αν και λιγότερο δραστική από την carbamazepine, δεν είναι

ενζυμικός επαγωγέας και μεταβολίζεται αργά προς την αδρανή 10,11-trans-

διόλη, χωρίς ενδιάμεσο σχηματισμό εποξειδίου, ή υδροξυλίωση του

αρωματικού συστήματος: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ.

N

NH2O

O

N

NH2O

OH

N

NH2O

OH

N

NH2O

OCOCH3

oxcarbazepine eslicarbazepine eslicarbazepine acetate

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Τα oxcarbazepine και eslicarbazepine acetate λειτουργούν

ως προφάρμακα της δραστικής (S)-10-μονοϋδροξυκαρβαζεπίνης.

CH2CN

OEt

OEt

O

ONaH

OEt

OEt

O

O

CH3

C2H5ONa

NH

N

O

O

O

CH3

H

NH2

NH2

O

OEt

OEt

OEtBr

C2H5ONa

CN

OEt

O

C2H5OH/HCl

phenobarbital

Σύνθεση της phenobarbital

NCH2OPO3

N O

O

H

2Na

Fosphenytoin, Cerebyx

Υδατοδιαλυτή, μεταβολίζεται εύκολα από φωσφατάσες προς φαινυτοϊνη

(t1/2=15min)

Καλύτερα ανεκτή μορφή - πολύ ακριβότερο φάρμακο

Σοβαρή βραδυκαρδία, πιθανότητα ανάγκης μείωσης δοσολογίας (κυρίως

σε ηλικιωμένους)

Ethosuximide Συγκεκριμένος μηχανισμός δράσης / ένδειξη

Αναστολέας των Τ-διαύλων Ca2+ των θαλαμικών νευρώνων => σε

λιποθυμικούς σπασμούς (petit mal), αναποτελεσματικό σε άλλη επιληψία.

CH3

CH3

O

CO2CH2CH3

CN

CH3

CH3

CO2CH2CH3

CN

CH3

CH3 CNCN

CO2CH2CH3

N

CH3

CH3O

O H

ethosuximide

NaOEt KCN

1.NaOH2.HClCH3

CH3 CO2H

CO2HNH3

OEt

OEt

O

O

OH

OH

O

O

NH2

NH2

O

O

NaBH4

COCl21.

2. NH4OH

felbamate

C N

OEt

O

CNO

OEt

OEt

NaH

EtOH/H+

N

O

COOH

zonisamide

N

O

SO2NH2

Ενώ η muscimol δρα ως αγωνιστής στους GABAA και GABAρ το zonisamide

είναι αγωνιστής στον NMDA (αναστέλλει διαύλους Na+ + Τ διαύλους Ca2+)

• Ασθενής αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης (=> μείωση pH, έξοδος

Κ+, αύξηση υπερπόλωσης και κατωφλίου): κίνδυνος νεφρολιθίασης

• Σαρωτής ελευθέρων ριζών (=νευροπροστατευτικό)

zonisamide

N

O

COOH

Br2/CH3COOH

N

O

Br

N

O

SO3Na

N

O

SO2NH2 Na2SO3

H+

POCl3

NH4OH

N

O

COOH

Br

Bupropion 1970-1986 : κυκλοφορεί ως αντικαταθλιπτικό – αποσύρεται λόγω εμφάνισης σπασμών επιληπτικού τύπου 1989: επανακυκλοφορεί σε μικρότερη δοσολογία (σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης) - μικρότερη πιθανότητα σεξουαλικής δυσλειτουργίας => καλή συμμόρφωση ασθενών. Εξαιρούνται: επιληπτικοί, εγχειρισθέντες στον εγκέφαλο και βουλιμικοί ασθενείς (έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης σπασμών)

Cocaine > amphetamine > bupropion Η δράση του είναι μέτρια και δεν προκαλεί εθισμό.

hydroxybupropion

N

CH3

O

H

OH

Cl

bupropion

N

CH3

O

H

Cl

erythrohydroxybupropion

N

CH3

H

HO

Cl

threohydroxybupropion

N

CH3

H

HO

Cl

• Λόγω στερεοχημικής παρεμπόδισης δεν συμβαίνει Ν-απαλκυλίωση. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες είναι ενεργοί και συνεισφέρουν στη δράση του φαρμάκου

• Θεραπεία πρώτης γραμμής για την απεξάρτηση από το κάπνισμα –

αποτελεσματικό σε βάθος χρόνου.

Ημικρανικός παροξυσμός: επίμονος, ενισχυόμενος κατά κύματα πονοκέφαλος Φωτοφοβία + φωνοφοβία + ναυτία (έμετος) • Κοινή • Κλασσική (αύρα- οπτικές παραισθήσεις) ΘΕΡΑΠΕΙΑ • Αναλγητικά (ασπιρίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, κωδεϊνη) σε αναβράζοντα

δισκία + καφεϊνη - ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΗ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

• Εργοταμίνη + καφεϊνη (μόνο κατά την οξεία φάση), Διϋδροεργοταμίνη προφυλακτικά

• Αντικαταθλιπτικά, β-αναστολείς, αντιεπιληπτικά δρώντα επί του διαύλου νατρίου,βαλπροϊκό Na, αναστολείς διαύλων ασβεστίου

ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ: Μια νευραγγειακή νόσος

NH2

SN

CH3

H

O O

NHNH2

SN

CH3

H

OO

N

SN

CH3

H

N

CN

H

O O

1. HONO2.SnCl2

CNHCO

SN

CH3

H

NH

CN

O OS

NCH3

H

NHO O

NH2

SN

CH3

H

NHO O

N(CH3)2

H2CH2=O

NaBH4

sumatriptan

HCl

Σύνθεση Fischer, μεθυλίωση Eschweiler-Clark Οι νεώτερες τριπτάνες είναι περισσότερο λιπόφιλες

3-(2-χλωρο-10Η-φαινοθειαζιν-10-υλ)-Ν,Ν-διμεθυλοπροπαναμίνη-1 Η σημασία του χλωρίου-δραστικά π-ΟΗ προϊόντα

Cl

Cl NO2

HS

Br

S

N Cl

N NCH3

1

2

3

45

6

7

8

9

10

ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ

S

H CH2CH2

SO2N(CH3)2

N N(CH2)2OCO(CH2)8CH3(CH2)3N N (CH2)nOCO(CH2)5CH3

N

S

R

R: Cl, CF3 n: 5-8

Λιπόφιλοι εστέρες ως προφάρμακα: ενδομυϊκή χορήγηση • Βραδεία μετάβαση προς το πλάσμα από το σημείο της ένεσης • Αποτελεσματική απόδοση του φαρμάκου στο πλάσμα • Μεγάλη διάρκεια δράσης • Μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα στο ελεύθερο φάρμακο (4-10 φορές x oral) λόγω

αποφυγής φαινομένου 1ης διόδου

Δεν παράγονται δραστικοί π-υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες

haloperidol

N

Cl

OH

F

O

N

OC2H5O

CH3

N

OC2H5O

O

N

OC2H5O

O

meperidine

propiophenone analog butyrophenone analog

Στο τέλος της δεκαετίας του 1950 ο Paul Janssen τροποποιεί τη meperidine και ανακαλύπτει τις βουτυροφαινόνες

αναλγητικό Χ 200 νευροληπτικό

N

NCl

H

N

NCH3

NO2

Br

Cl COOH

NH2

Clozapine 8-χλωρο-11-(4-μεθυλοπιπεραζιν-1-υλο)-5Η-διβενζο[b,e]-1,4-διαζεπίνη

Άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα Η μείωση της DA διαβίβασης

επιχειρείται κυρίως μέσω της διέγερσης των προσυναπτικών D αυτοϋποδοχέων (ανάδρομη ρύθμιση)

Αποκλείουν κυρίως D2/D4 υποδοχείς του φλοιού

Ισχυρότεροι 5ΗΤ2Α αντίστροφοι αγωνιστές, παρά D2 ανταγωνιστές