Faut-il traiter les femmes « conductrices » d un défit en

Faut-il traiter les femmes « conductrices »

d’un défit en OTC ?

SFEIM 2016 : Femmes conductrices OTC

Dr C. Douillard

« Conductrice OTC » : Asymptomatique

≠

Symptomatique


Quels seront les paramètres « décisionnels »

pour traiter les patientes

conductrices pour un déficit en OTC ?


La clinique

Réellement asymptomatique ?

Arguments pour traiter

Risque de décompensation à tout âge

Retentissement neurocognitif

Risque d’atteinte hépatique

Quelle évaluation : La biologie en base ? Les tests ?

Conclusion / Proposition

Le concept « asymptomatique » chez la femme conductrice :

Savoir repérer le symptôme ….


Aversion des protéines (restriction)

Vomissements récurrents

Léthargie (repas « chargés »)

Encéphalopathie, Coma

Déficit enzymatique complet Déficit enzymatique presque normal

Spectrum clinique continu…

McCullough BA et al, Am J Med Genet 2000,

La clinique :

1- Type de mutation

2- Lyonisation de l’X

Déficit enzymatique complet Déficit enzymatique presque normal

Mutation de sévérité modérée (LO) :

probabilité faible d’être symptomatique sévère

Mutation sévère (EO) : présentation variable,

corrélation génotype-phénotype quasi impossible !


Femmes 1986 2015 2015

Conductrices

(asymptomatiques)

81%

50/61

38 %

44/114

60%

25/42

Symptomatiques 19 %

11/61

Encepha-

lopathie

(9 décès)

62 %

70/114

40%

17/42

References Batshaw ML,

J Ped 1986

Kölker S

JIMD 2015

E-IMD, 19

pays

Brassier et al,

OJRD 2015


« Risk of serious illness in heterozygote for OTC deficiency »

Kölker S et al, E-IMD part 1, JIMD 2015

Tous Symptomatiques Asymptomatiques

all EO LO LO

« sans crise »

N féminins 114 70 4 49 17 44 (38%)

N masculins 82 61 19 38 4 21 (62%)


EO : Early Onset (<28 j)

LO : Late Onset

….jusqu‘au jour où….?

A quel âge peut-on devenir symptomatique et pourquoi ?

Asymptomatique, mais :


Statut « symptomatique » asymptomatique

Mode

diagnostic

Cas princeps Dépistage familial

Dépistage familial

Quand ?


A traiter : oui A traiter ?

Age Révélation Signes avant-coureurs

Gaspari R,2003 32 Epilepsie

Encéphalopa-

thie

Récurrence vomissements depuis l’enfance, dégoût des protéines,

léthargie, confusion.

Fact déclenchant : menstruations, fièvre

Bogdanovic

MD, 2000

57 Coma

Epilepsie, confusion parfois grave, à répétition

Fact déclenchant : Valproate de sodium, NEDC avec protéine.

Brajon D, 2010 23 Confusion,

ralentisse-

ment,

céphalées,

Fact déclenchant : dénutrition

Brajon D, 2010 53 Dépistage fam Troubles neuropsychiatriques chroniques

Cavicchi C,

OJRD 2014

34 Coma Fact déclenchant : Confusions pendant les menstruations,

Traitement hormonal d’infertilité, stress

Wells DL, 2014 60 coma Fact déclenchant : dénutrition

Arguments pour les traiter :

On peut devenir « symptomatique » à tout âge !


Femmes OTC révélée pendant la

grossesse

Schimanski U, 1996 (AB)

Crosbie DC,

2009

Serrano M, 2010

Celik O, 2011

Femmes OTC révélée pendant le

postpartum

Arn PH, NEJM 1990

Peterson DE, 2003

Tihtonen K, 2010


Début 2ème trimestre ? J3 à J8 (J15…)

Performances neuropsychologiques meilleures dans le groupe asymptomatique

Et lorsque la Capacité de l’uréogénèse est conservée.

MAIS pas de liens avec le caractère EO/LO des mutations, ni avec le test allopurinol

Pas de liens entre test Allopurinol et le caractère EO/LO des mutations

Kunsang G et al, Ann Neurol, 2004

5 6

Arguments pour traiter : les données neurocognitives,

les asymptomatiques vont mieux.

Evaluation neurocognitives

Sprouse C et al, 2014

Asympto.

Female

Sympto.

Female

Sympto.

Male

Groupe

contrôle

81 20 18 7 36

1- Fonction exécutive :

différences entre les 3 groupes

2- Mais entre groupe asymptomatique et groupe contrôle :

pas de différence sur les tests suivants d’ attention simple,

de capacité de langage oral et écrit.


Argument pour traiter : retentissement sur le foie d’un équilibre imparfait ?

Tous les

patients

Sympto. LO (n)

Atteinte FOIE*

OTC-f

(66)

Crises métab

aigues

49 12

Sans crises 17 5

25%

OTC-m

(42)

Crises métab

aigues

38 2

Sans crises 4 0

< 5%

* Spectrum : des simples perturbations hépatiques à l’insuffisance hépatique aigue.

Kölker S et al, E-IMD part 1, JIMD 2015

Symptomatique

15/20

Asymptomatique

5/20

Male

9/10

IH aigue 6/15 (40%) 0/5 9 Laemmle A et al, 2016


Quelle évaluation :

- La biologie en base ?

- Les tests ?

- L’activité enzymatique sur biopsie hépatique

- L’étude de l’uréogénèse

…..pas raisonnable


femmes hommes

Asymptomatiques

Avec anomalie bio

29%

23/80

38 %

10/38

Symptomatiques 71 %

57/80

74%

28/38

N 80 38

Tous 118

Rüegger CM J, JIMD, 2014

- Présentation en dehors d’une période néonatale

- Symptômes modérés, jamais de crise Aigue

- Caractéristiques inhabituelles par rapport aux symptomes presentés dans UCD

- Asymptomatiques, avec anomalies biologiques


N = 75 OTC

asymptomatiques

Moy (DS)

N = 95

Groupe contrôle

Moy (DS)

p

Ammoniémie 27.6 (3.76) 25.5 (2.46) < 0.001

Glutamine 702 (167)

N<676

558 (84.4) < 0.001

Citrulline 22.5 (11.6) 31.2 (12.8) <0.001

Arginine 62.4 (20.3) 85.5 (23.1) <0.001

Alanine 439 (128) 334 (84.4) <0.001

Excrétion Urée 4.88 6.05 = 0.006

Excrétion Azote 6.04 7.29 = 0.007

2/25 femmes asymptomatiques : avec pic d’acide orotique urinaire : > 10 μmol/mmol of creatinine,

Brassier A, 2015

Brusilow SW et al, 1985

Christadolu J et al, 1993


NH3 et Glutamine : biomarqueurs du l’issue neuropsychologique

Batshaw ML, 2014

Lee B et al, 2016

Quels seuils Glutamine ?

> 800 ?

> 900 : risque plus élevé de crise métabolique aigue chez les

symptomatiques (garçons)…

Pertinence du rapport Glutamine / Citrulline

(un meilleur indicateur du statut de la glutamine en réponse à l’ammoniémie


1g/kg

NH3 T2h

A O U T6h

Goldstein

1974

Hokanson

1978

N = 4

Haan

1982

N = 6

Becroft

1984

N = 2

Pelet

1990

N = 10

Test de

charge

protide

Elévation

A O U

Sens A O U

>> NH3

Sens A O U

>> act enz

duod OTC

Faux neg 8% nég

Hauser 1990

N = 24

N = 25 contrôles

Maestri 1998 Grunewald 2004

N= 22

N = 20 contrôles

300 mg

A O U

Sensé 95 % Sensé 92% Sensé 91%

Spéc 70 %

Les Tests :

évaluer le risque d’être conductrice, pas le risque d’être symptomatique !

Avant les progrès de diagnostic moléculaire…..

Test charge en protéine

Test à l’allopurinol

Test charge en alanine

mauvaise spécificité et risque d’hyperNH3 Batshaw ML et al, 1989

MacKenzie AE et al, J Pediatr 1989

Et peut - on accorder aux résultats des tests une valeur

décisionnelle sur la PEC ou la prévention ?

les tests ne se rapprochent pas des conditions physiologiques

de catabolisme extrême : (stress majeur (chirurgical, médical..), post partum…

Faible Tolérance : mise en garde appuyée (contrôle en protéines, suivi…)

Bonne Tolérance ?


Femme conductrice (asymptomatique) OTC

Acide orotique U élevé

1- Apport prot en fct enquête :

À ramener entre 0,8 et 1g/kg/j

2- Traitement épurateur

Biologie normale

(au moins 2 contrôles )

1- Si apport prot < 0.8 g/Kg/j :

tenter d’atteindre les apports

de sécurité ?

2- Si apport prot > 1g/kg/j :

Conseil pour rester = 1 g/kg/j ?

Suivi ?

Bilan biologique

Enquête diététique

Information des situations à risque

Certificat d’urgence Citrulline basse*

- apport prot max à 1 g/kg/j

- apport en citrulline

Citrulline basse,

Et/ou Glutamine élevée (> 700 > 800 > 1000 ? ) :

1- Apport prot en fct enquête :

À ramener entre 0,8 et 1g/kg/j

2- Apport en citrulline si nécessaire,

3- Réévaluation : traitement épurateur si nécessaire (lequel ?)

NH3

Glutamine

Citrulline

Arginine

Acide Orotique urinaire

* En dehors des causes digestives ou dénutrition Votre avis ……

NH3

< 55

GLUT

441-676

CITRU

13-47

ARG

31-90

Ac Orot

0.4-4.8

B. A.

65 kg

70g

30 641 17 12 10.5

B. I. 32 798 18 29 5

B. C.

58

42g

60

67

32

831

607

sous ammon

6g/j)

14 23 22

9

M. A. 28 711 16 25 3

M . A. 800 17 38 2

N. L.

60kg

55 g

30 695 19 33 3.2

Test charge 32

Pp de 47 à 67

613

1109

13

32

26 0.9

22


Opladen T, Molecular Genetics and Metabolism, 2016.

Pouvoir discriminant fort du rapport 15N urée/glutamine

entre symptomatique et asymptomat (Lee B)

Wong DA, 2012

Wakiya T et al, 2012

Brusilow SW et al, 1996

Tuchman et al, 1992

Ce que nous enseignent les femmes conductrices asymptomatiques pour un projet

Living-Related Liver Transplantation :

Patientes (Wakiya)

1 2 3

NH3 n n n

Glutamine

(6.2-10.3 mg/dl)

- 13.60 10.80

Citrulline

(0.3-0.75 mg/dl)

- 0.57 0.34

Test allopurinol (N< 9.6 µmol/mmol creat)

22.75 36.72 49.63

Activité enz. Foie % 104.4 33.8 38.4

Réalisation Tx X

Patientes (1,2 :Tuchman)

(3,4 : Brusilow)

1 2 3 4

Activité

enz. Foie %

4 à 16 5 à 26 3.1 à 16.1 4.8 à 27

A l’inverse :

Activité enzymatique

normale et

femme symptomatique

hyperNH3… Vella S et al, 1996

Stuadt M et al, 1998

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