MAJALAHFARMASI AIRLANGGA(Airlangga Journal of Pharmacy)

VOL.7 No.1, APRIL 2009ISSN 0852-1050

>4

M

ijpagHiA «rilk , . i

£

%

-•

9

mmi

PENERBITFAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

MAJALAH FARMASI AIRLANGGA

Prof. Dr. H. Achmad Syahrani, Apt., MSDekan Fakultas Farmasi lin iversitas Airlangga

Pcnanggung jawab:

Dewan KedaksiKetua: Prof. Dr.Tutuk Budiati. Apt., MS.

Prof.Dr. rer.nat. H. Moh. Yuwono, Apt.. MS.Prof. Dr. H. Achmad Syahrani,Apt., MS.Prof. Dr. Antirudin Pravvita, Apt.Prof. Dr. Purwanto, Apt.Prof. Dr. Hj. Widji Soeratri, Apt. DEAProf. Dr. Siswandono, Apt., MS.Prof. Dr. Wahono Snmaryono. Apt., APUProf. Dr. Sukardiman. Apt., MS.Dr. rer.nat. Mulja Uadi Santosa, Apt.Dr. Hj. Umi Athijah, Apt. MS.Dr. Hj. Isnaeni, Apt.. MSDr. Suharjono, Apt.. MS.Dr. Djoko Agus Purwanto. Apt.. MSi.Dr. Bambang Prajogo, Apt., MS.Dra. Esti Hendradi, MS.. Ph.D.Dra. Liza Pristianty. MSi.. MMDr. Budi Suprapti, Apt., MS.

Wakil Ketua:

Anggota:

Kedaksi Pelaksana:KetuaSckretaris:Anggota

Drs. Abdul Rahman, Apt., MSiDrs.Achmad Toto Poernomo, Apt.. MSiBambang Subakti Zulkarnain, S.Si., Apt., M.Clin. Pharm.Azza Faturrohmah, S.Si. Apt.. MSi.Muh. Agus Syamsur Rijal, S.Si., Apt, MSi.Rr. Retno Widyowati. S.Si.. Apt., MSc.

Fakultas Farmasi Universitas AirlanggaJl. Dharmavvangsa Dalam, Telp. (031)5033710 Fax. (031)5020514Surabaya-60286e-mail: achmad.toto.p@gmaiI.com, famtasi@unair.ac.id

Alamat Rcdaksi:

Majalah Farmasi Airlangga, Fol.7 No. I, April 2009 i

MAJALAH FARMASI AIRLANGGAVolume 7 Nomor 1 2009

DAFTAR ISI

Hal

Editorial i

Dat'tar lsi Majalah Farmasi Airlangga Vol.7 No.1 April 2009

Analisis Terhadap Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi KcpatuhanPcnggunaan Obat Asma InhalasiVuri Septinc Suryaningnorma, Fasich, Umi Athijah

Influence of ?-Cyclodextrin as an Inclusion Complexing Agent for TheSolubility of Mefenamic Acid in Base SolutionFebri Annuryanti, Dewi Isadiartuti. Soemartina

Characterization of Carbamazepine- Hydroxypropyl-?-Cyclodextrin InclusionComplex in Solid State Obtained by Freeze-Drying ProcessChrismawan Ardianto, Soemartina S., Dewi Isadiartuti

ii

1

8

11

Formulasi Tablet Hisap Ekstrak Teh Hijau Berbasis Sorbitol dengan MetodeGranulasi Basah (Pengaruh Kadar Pengikat Methocel E-50 Terhadap Mutu Fisik Tablet)Khoirotin Nisak, Bambang Widjaja, M. Agus Syamsur Rijal

Pengaruh Sirkadian pada Farmakokinelik Sulfametoksazol Oral dengan Data Darah KelinciAnick Sctiya B, Toetik Arivani, Khoirotin Nisak

14

19

Pengaruh Penambahan Kulit Pisang Cavendish (Musa cavendishii) terhadapKualitas Minyak Kclapa Mumi yang Mcngalami Pemanasan UlangTri Widiandani, Purwanto, Suko Hardjono, Sugeng Nurbiantoro 24

Pengaruh Vanadil Sulfat terhadap Aktivitas Glucose Transporter 4 Jaringan Ototdan Adiposa Mencit (Mus Musculus) yang Menderita Diabetes MellitusJunaidi Khotib, Elisabeth Kasih, Debra Dorotea. Nur Palestin, Toetik Aryani, Imam Susilo 28

Gambarsampul:Skcma amobilisasi molekul enzim didalam pendukung nanoporous. Credit: Eric Ackerman, PNNL. Gambardidownloaddari : http://nanotcchweb.org/

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinelik Sulfametoksazol Oral Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No.1, April 2009 19

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinetik Sulfametoksazol Oral Dengan Data Darah Kelinci

Aniek Setiya B, Toetik Ariyani, Khoirotin NisakDepariemen Farmasi Klinis Fakulias Farmasi Universitas Airlanggaanieksb@yahoo.co.id

The objective of this study was to determine the effect of circadian on pharmacokinetics variation of orallyadministered sulfamethoxazole in rabbit. Circadian variationsof sulfamethoxazole pharmacokinetics were studiedafter a single oral administration sulfamethoxazole, 50 mg/kg bw, given at 09.OOa.m and 09.00 pm. Blood samplewas taken from 0.25; 0.50; 1.00; 1.50; 2.00 ; 4.00 ; 6.00 ; 9.00; 12.00 ; 24.00 hours. Using spectrophotometer UV-VIS, the pharmacokinetics parameter was calculate for Area Under Curve (AUC), elimination rate constant (kj,and half life (t Zt). From statistical analysis it could be seen that there were significant difference on AUC 09.00 amand 21.00 pm but not in elimination rate constant (kj and halflife (t 'A). The AUC was significantly smaller in themorning (2674.571±452.660 pg/ml.minutes) than in the nighttime (4536.532ÿ1534.370 pg/ml.minutes) (p<0.05).The elimination rate constant (kj wasnot significantly increased in the morning(0.012H).003/minuies) than in thenight time (0.009*0.008/minutes) (p>0.05). The half-life (tl/3) was not significantly shorter in the morning(34.000±2.550 minutes) than the night time (58.200±0.840 minutes) (p>0.05). Overall, the results shows thedifference characteristic of pharmacokineticsdueto the circadianlime.

:

Keyword : Circadian, pharmacokinetics, sulfamethoxazole

PENDAHULUANPengaruh ritme sirkadian dalam farmakokinetik obat

diistilahkan dengan kronofarmakoiogi, dimana fenomenatersebut lidak hanya dipengaruhi oleh farmakokinetiknamun juga farmakodinamik dari pengobatan.Kronoterapi yaitu terapi berdasarkan ritme sirkadiandapat dikatakan relevan apabila resikodan gejala penyakitdiprediksi dengan bervariasi sepanjang waktu (Ohdo,2007). Optimisasi terapi kronofarmakoiogimembuluhkan pengetahuan manifestasi ritmik danaktivitas penyakit dan data kronofarmakokinetik dari obatyang diresepkan (Srinivasu, 1997). Telah banyakpeneiitian yang dilakukan tcihadap pengaruh ritmesirkadian terhadap farmakokinetik berbagai macam obat,dimana beberapa obat menunjukkan ada pengaruh yangterhadap farmakokinetik obat, namun beberapa obat tidakmenunjukkan perbedaan.

Pada peneiitian yang dilakukan yaitu misalnyapengobatan 5-fluorourasil pada kanker kolorektalmenunjukkan teijadinya efek samping yang lebih kecildan respon terapi yang lebih tinggi pada kronoterapidibandingkan dengan fixed-rate infiisi (Ohdo, 2007).Pada obat NSAID (ketoprofen dan indometacin) jugamenunjukkan adanya perbedaan farmakokinetik obatakibat adanya ritme sirkadian (Aronson et al, 1993). Padapemberian pentoksifilin juga memberikan perbedaansecara farmakokinetik apabila diberikan dalam waktu-waktu tertentu(Park et al, 2007). Pemberian loratadinejuga menunjukkan profil farmakokinetik yang berbedapada pemberian waktu tertentu (Dridi etal,2008).

Sulfametoksazol merupakan antibiotik yang banyakdigunakan dalam klinik, dan termasuk golongansulfonamide yang kebanyakan diberikan rnelalui oral

karena absorbsinya cepat di lambung dan usus halus sertadidistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Obat yangdiabsorbsi akan berkaitan dengan protein dalam jumlahbesar dan sebagian akan disetilasi atau dimetabolismemenjadi tidak aktif, sehingga pemeriksaan denganmenggunakan darah (whole blood) lebih baik daripadaplasma atau serum (Katzung, 2005). Sulfametoksazolterutama diekskresi melalui metabolisme, pada umumnyaperubahan sirkadian dapat mempengamhi kinetik darimetabolisme obat, farmakokinetik dari sulfametoksazol

dipengaruhi oleh fluktuatif fisiologi seseorang,namun halitu tidak diketahui apakah ada ketergantungan sementaradari farmakokinetik sulfametoksazol (Shik and Jung,2001).

Parameter farmakokinetika dari sulfametoksazol yangditentukan adalah konsentrasi obat dalam darahmaksimum (C maks), t maks, dan AUC(luas area dibawahkurva yang dihitung dari waktu nol sampai waktu yangtidak ditentukan). Faktor-faktor tersebut mungkindipengaruhi oleh waktu pemakaian obat. Adapun tujuandari peneiitian ini adalah untuk mengetahui perubahanprofil farmakokinetik sulfametoksazol akibat sirkadiandengan data darah kelinci (ka,Cÿ, tÿ,,AUC).

BAHANDANMETODE1. Bahan

Sulfametoksazol (Merck), suspensi Bactrim (Roche),Trichloro acid (Merck), NaNO, (Merck), ammoniumsulfamat (Merck), N-(naftil)-etilen-diaminadihidroklorida (Merck), dan kelinci (Oructologuscumiculus) jantan putih dengan berat badan antara 1,5-2,5 kg yang dipuasakan 10jam sebelum pcrlakuan.

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinetik Sulfametoksazol Oral20 Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No.I, April 2009

30, 50, 100 (ig/ml. Dari larutan baku tcrsebut diambil0,5 ml larutan baku keija, 0,5 ml darah, dan 7 mlaquadest kemudian direaksikan dengan metodeAzotasi dari Bratton Marshal. Kemudian dari basilabsorban yang diperoleh dihitung dengan caramemasukkan nilai serapan larutan baku perolehankembali pada persamaan kurva baku sehinggadiperoleh harga kadar sulfametoksazol yangdiperoleh kembali, kemudian menghitung persenperolehan kembali dengan membagi perolehankembali sulfametoksazol dalam darah dengan kadarsebenamya, kemudian dikalikan 100%.

7. Analisa StatistikHasil data darah dihitung untuk dikctahui parameterfarmakokinetiknya, kemudian hasilnya dianalisadengan independent sample T-Test dengan derajatkepercayaan 95%(p<0,05).

2. Waktu CuplikanKelinci dipuasakan 10 jam; diambil darahnya sebagaiblanko scbanyak 1,0 ml dengan spuit injeksi yangsudah diberi heparin,diambil sccara kuantitatif 0,5 mldarah tersebut diraasukkan dalam venojek sebagaiblanko (0 jam). Kemudian obat dengan dosis 50mg/kg berat badan pada jam 9.00 (grup 1; n=5) danjam 21.00 (grup 2; n=5) dimasukkan sccara oraldalam bentuk larutan, ambil darah pada menit ke-: 0,15,30,60,90, 120,240,360,540,720, 1440(24jam).

3. MetodeAzotasi dari Bratton MarshalDarah 0,5 ml dalam venojek ditambah 7,5 ml air,dicampur homogen dan didiamkan 15 mcnit,tambahkan kc dalamnya 2 ml TCA 15% kocok danpusingkan. Diambil supernatant 5,0 ml kemudiantambahkan ke dalamnya 0,5 ml NaNOjO,1%diamkanselama 3 menit. Ditambahkan kcdalamnya 0,5 mlammonium sulfamat 0,1% reaksikan selama 2 mcnit.Ditambahkan 2,5 ml N (naftil) etilen diaminadihidroklorida 0,1% didiamkan selama 10 menit.Diamati serapan pada X maksimum (540nm).

4. Pembuatan Kurva Baku SulfametoksazolMcmbuat larutan baku induk 1000 pg/ml dari 100 mgsulfametoksazol dilarutkan ke dalam NaOH 0,1 Ndan H,S04 4 N (1:5), kemudian ditambahkanaquadest sampai 100 ml. Kemudian dari baku indukdibuat seri larutan baku berturut-turut 10, 20, 30, 50,dan lOOpg/ml.

5. Pemilihan Panjang Gclombang MaksimalPanjang gelombang maksimal ditentukan denganmenggunakan larutan baku keija 10 dan 100 pg/ml.Direaksikan larutan baku keija 10 dan 100 pg/mlsesuai prosedur penctapan kadar sulfametoksazol dandiamati nilai serapan pada panjang gclombang antara520-560.

6. Penctapan Kembali Kadar Sulfametoksazol YangDitambahkan Dalam Darah (Perolehan Kembali)Digunakan larutan baku keija dengan kadar 10, 20,

:

HASIL DAN PEMBAHASAN1. Perhitungan Kurva Baku Sulfametoksazol

(SMZ)

Tabell. Kadar Baku Keija dan Absorban BakuKeija

Kadar bakukerja (pg/ml)

Absorban bakukerja (pg/ml)

10,05 0,0620,1220,1910,2910,604

20,130,1550,25

100,05

Persamaan regresi linear baku kerja : Absorban -0.00598 Kadar + 0.00266. Dari hasil pemilihan lambdamaksimal di atas, lambda terpilih adalah 540nm.

Persamaan regresi perolehan kembali = absorbansiperolehan kembali = 0,00504x + 0,00058 kadar perolehankembali

2. Hasil Perhitungan Perolehan Kembali

Tabel 2. Absorban Perolehan Kembali Pada Berbagai Kadar

Kadar baku kerja (pg/ml) Absorban perolehankembali

Kadar perolehan kembali(fig/ml)

Perolehan kembali(%)

10,05 0,0520,0990,1560,2520,505

8,37516,23425,76641,81984,127

83,3320,1030,1550,25100,05

80,7785,4683,2284,08

Perolehan kembali rata-rata (%) 83,37

■■

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakakinetik Sulfametoksazol Oral Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No.1. April 2009 21

3. Hasil Kadar Tiap Waktu Cuplikan Pada Malam Hari Dan Pagi Hari

Tabel 3. Waktu Cuplikan vs Rata-Rata Kadar Sulfametoksazol PadaPemberian Pagi Hari dan Malam Hari

Waktu (menit) Kadar pagi* (pg/ml) Kadar malam(ug/ml)0 0 015 9,46 ± 8,97

15,96 ±143413,48 ±72115,61 ±6ÿ914,67 ±6j659,86 ± 3,852,02 ± 1,660,73 ± 0,77

11,87 ± 11,561 3,10 ± 8371437 ±6,5913,85 ±5,6712,15 ± 3,6110,68 ±9,753,22 ±2,292,17 ±3,440,54 ±033

306090120240360540720 0

24 jam 0 0*n=5, mean ±sd

Kurva waktu cuplikan (menit) vs rata-rata kadar sulfametoksazol (pg/ml)

18

I IS

1 “O 12

1 ,08E 8

I 6u 4

• •l-V-v— — malam

I >0

0 100 200 iOO 400 S00 SOO 700 800 900 10001100120013001400

waktu sampling (menit)

Gambar 1 . Gambar kurva antara waktu cuplikan (menit) dengan kadar sulfametoksazol (pg/ml)

Pcrhitungan KadardanAUC:Dari data absorban cuplikan yang didapatkan

kcmudian dimasukkan ke persamaan regresi perolehankembali =absorban perolehan kembali 0.00504 + 0.00058kadar perolehan kembali. Kemudian dilakukan

pengolahan data dengan Microsoft excel didapatkanharga antara lain :AUC(mean ±sd), t maks, C maks,11/2,dan Krl dengan menggunakan rumus trapesium.Didapatkan data parameter farmakokinetik pada tiapwaktu cuplikan:

1.

Parameterfarmakokinetik Pagi* Malam

Cmaks (pg/ml)T maks (menit)AUC# (pg/ml.menit)t Vi (menit)Kel(/menit) _

15,96 ± 143434 ±2,55

2674,57 ± 452,6659,83 ±17,90

0,0123 ±0, 0032

14,369 ± 6.6058,20 ± 0,84

4536,53± 1534,37105,15 ±48,58

0,0090 ± 0,0080*n=5, mean ± SD ; # P<0,05

merah, schingga untuk metode penetapan kadamyadigunakan metode Bratton-Marshall yang merupakanmetode untuk menentukan kadar sulfonamide secarakolorimetri.

Pada penelitian ini pemberian obat dilakukan secaraperoral yaitu dengan memberikan suspensisulfametoksazol, dosis 50 mg/kg BB. Dari hasil penelitiandidapatkan panjang gelombang maksimum 540 nm.Selanjutnya dilakukan pembuatan kurva perolehan

Telah dilakukan penelitian dalam bidangkronofarmakokinetik atau juga dikenal dengankronokinetik. Penelitian ini bertujuan untuk melihatapakah ada pengaruh terhadap parameter farmakokinetikkadar sulfametoksazol pada pemberian pagi hari danmalam hari dimana pemberian pada pagi hari mulai pukul09.00 hingga 21.00 malam hari. Obat yang digunakanadalah sulfametoksazol yaitu suatu antibiotika golongansulfonamide yang mengalami ikatan dalam scl darah

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinetik Sulfametoksazol OraI22 Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No.1, April 2009

kembali dan cuplikan sampai 24 jam.Pada penelitian ini tidak dilakukan pcrlakuan silang

pada hewan yaitu hewan yang mendapatkan perlakuancuplikan pada pagi hari kemudian ditukar menjadi malamhari dan sebaliknya. Akan tetapi untuk memperkecilvariasi perbedaan hewan coba dalam penelitian inidilakukan uji t test terhadap berat badan kelinci dandidapatkan kesimpulan tidak ada perbedaan bermaknaterhadap hewan coba yang mendapatkan perlakuancuplikan pada pagi hari maupun malam hari (F=0,463,dan p=0,518).

Pada penelitian ini digunakan 5 hewan coba untukmasing-masing perlakuan cuplikan pagi dan malam hariakan tetapi satu data parameter farmakokinetik dariperlakuan pagi hari menunjukkan perbedaan yangmenyimpang dari kelinci yang lain dalam satu kelompok,adapun data parameter farmakokinetiknya adalah Cÿ,55,83 pg/ml, 240 menit, AUC 12.328,47pg/ml.menit, t Vi 124,09 menit, dan Kd 0,0056/menitsehingga tidak dimasukkan dalam perhitungan rata-ratauntuk mengetahui parameter farmakokinetika padapemberian pagi hari, dengan kata lain pada pemberianpagi hari digunakan datadari empat hewan coba.

Dengan pemberian secara oral, kadar maksimumsulfametoksazol di dalam darah dicapai pada 15,956 ±14,34 pg/ml pada pemberian pagi hari dan 14,369 ± 6,60pg/ml pada malam hari. Sedangkan waktu untukmcncapai kadar puncak dalam darah dicapai pada 34 ±2,55 menit setelah pemberian di pagi hari dan 58,20 ±0,84 menit setelah pemberian di malam hari. Selanjutnyakadar sulfametoksazol untuk masing-masing waktucuplikan menunjukkan penurunan kadar setelah melewatikadar puncaknya sampai didapatkan kadar 0 pg/ml pada24 jam setelah pemberian peroral baik pada waktu pagimaupun malam. Untuk parameter farmakokinetik yanglainnya dapat dilihat pada tabel 4.

Area di bawah kurva (AUC) ditentukan denganperhitungan trapesium, dengan cara menghubungkantitik-titik data kadar yang didapat tiap waktu denganselisih waktu pcngambilan data, kemudian luasnyadihitung dengan menggunakan rumus trapesium. AUCdigunakan dalam memperkirakan bioavailabilitas obat-obatan,dan dalam memperkirakan total klirens. Dari hasilpenelitian ini didapatkan harga AUC untuk cuplikan pagihari berbeda bermakna (p<0,05) dari cuplikan malam.dengan harga AUC pada pagi hari 2674,57 ± 452,66(pg/ml.menit) dan pada malam hari 4536,53 ± 1534,37(pg/ml.menit).

Waktu paruh (t Vi) menunjukkan waktu yangdiperlukan obat untuk mencapai kadar separuh dari kadarawalnya. Pada penelitian ini didapatkan waktu paruhuntuk pagi hari 59,83 ± 17,90 menit, lebih kecil biladibandingkan dengan cuplikan malam hari adalah 105,15± 48,58 menit hal itu berarti pada malam harisulfametoksazol mempunyai waktu yang lebih lamauntuk menjadi separuh dari kadar awalnya di dalam darah

sedangkan pada siang hari lebih cepat. namun,perhitungan secara statistik menunjukkan tidak adanyaperbedaan bermakna waktu paruh (p>0,05) padapemberian sulfametoksazol antara pemberian pagi haridan malam hari.

Parameter farmakokinetik yang lainnya yaitu K,,yang menunjukkan seberapa cepat obat itu dieliminasidari tubuh, semakin besar nilai berarti semakin cepatobat dieliminasi dalam darah, dan semakin kecil K*menunjukkan semakin lama obat dieliminasi dalamdarah. Dari hasil penelitian ini didapatkan harga0,0123 ± 0,0032/menit pada pagi hari dan 0,0090 ±0,0080/menit pada malam hari. Pada perhitungan secarastatistik dengan menggunakan independen l test antarawaktu paruh pada pemberian pagi hari dan malam harimenunjukkan tidak ada perbedaan bermakna (p>0,05)pada pemberian pagi maupun malam hari.

Telah banyak penelitian yang dilakukan terhadappengaruh ritme sirkadian terhadap farmakokinetikberbagai macam obat, dimana beberapa obatmenunjukkan ada pengaruh terhadap farmakokinetikobat, namun beberapa obat tidak menunjukkan perbedaan(Ohdo, 2007). Secara keseluruhan hasil dari penelitian inimenunjukkan adanya perbedaan bermakna terhadapkadar sulfametoksazol dalam darah yang ditunjukkandengan AUC pada pemberian pagi dan malam hari yaitulebih kecil pada pagi hari dibandingkan dengan malamhari, meskipun tidak ada perbedaan bermakna (p<0,05)pada parameter farmakokinetika yang lain yaitu t 'A danK„. Namun besamya AUC pada malam hari dapatdikarenakan rata-rata waktu paruh (t Vi) pada pagi harilebih pendek dari pada malam hari dan kecepatancliminasi pada pagi hari lebih besar dari pada pada malamhari sehingga menyebabkan obat dalam darah lebih cepattereliminasi sehingga kadamya kecil.

KesimpulanDari penelitian ini dapat disimpulkan :

a. Kadar maksimum (Cÿ) sulfametoksazolpada pemberian pagi hari adalah 15,96 ± 14,34 pg/mldan malam hari 14,37±6,60 pg/ral.

b. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapaikadar puncak untuk pemberian pagi hari 34 ± 2,55menitdan malam hari58,20 ±0,84 menit.

c. AUC untuk pemberian pagi hari 2674,57 ±452,66 pg/ml.menit dan malam hari 4536,53 +1534,37 pg/ml.menit.

d. Waktu paruh (t Vi) pada pemberian pagi haridan malam hari masing-masing 59,83 ± 17,90 dan105,15±48,58 menit.

e. Kecepatan eliminasi (k.,) pada pemberianpagi dan pada waktu malam hari masing-masing0,0123 ±0,0032/menit 0,0090± 0,0080/menit.Dengan analisis statistik menggunakan independen t

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinelik Sulfametoksazol Oral Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No.1, April 2009 23

test didapatkan pcrbedaan bermakna (p<0,05) antaraAUC pada pemberian pagi hari dengan pemberian malamhari namun tidak pada harga kcl dan t ‘/J nya.

DAFTAR PUSTAKAAronson, J K : Chappel, M J : Gofrey,, K R : Yew, M K

Citation, 1993 Modelling circadian variation inthe pharmacokinetics of non-steroideal anti-inflamatory drugs. Eur J Clin Pharmacol; 45(4):357-61

Dridi D., Ben-Attia M., Sani M., Djebli N, Sauvage F.L.,Boughattas N.A., 2008. Circadian Time-Effect ofOrally Administered Loratadine on PlasmaPharmacokinetics in Mice. Chrono Inti, Volume25(4),p533-547

Katzung, 2005. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta :Salemba Medika.

Ohdo, S., 2007. Circadian Rhythms in the CNS andPeripheral Clock Disorders:Chronopharmacological Findings onAntitumor Drugs. J Pharmacol Sci 103, 155-158(2007)

Park S.I., Felipe C.R., Pinheiro-Machado P.G., Garcia R.,Tcdesco-Silva H.Jr., Medina-Pesta J.O., 2007.Circadian and Time-Dependent Variability inTacrolimus Pharmacokinetics. Fundam ClinPharmacol.2007Apr;21(2):191-7.

Shik, C.J. and Jung Jung E, 2001, Circadian Changes inPharmacokinetics of SulfamethoxazoleAdministered Orally to Rabbits, Arch Pharm ResVol 24, pp. 338-341.

Srinivasu, P., Ramesh R.B., Madhusudhan R.Y.,RambhauD., 1997. Circadian Variations In ThePharmacokinetics Of Pentoxyfilline In Man.Journal of pharmacy and pharmacology. 1998, vol.50, n°1,pp. 71-74(25 ref.)