Farmakologins ABC

Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen

Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet

Linda Halldner Henriksson PhD, ST-läkare

Linda.Halldner@ki.se

disposition

• Farmakokinetik – absorption

– distribution

– elimination

• Farmakodynamik – farmakologiska verkningsmekanismer

• Receptorfarmakologi

• Transmittorsystem

• Läkemedelsinteraktioner

Absorption…

• Beredningsform

– Lösning

– Suspension

– Emulsion

– Tablett

• Aktivt ämne + hjälpämnen

– Kapsel

…absorption • Administreringsväg (enteralt ≠ parenteralt)

– po – injektion (iv, im, sc) – infusion – aerosol – supp/vagitorier – transdermalt

• Mucosa-blod-barriär

– Lipofila substanser – Transportmekanismer – Stor upptagningsyta i MTK!

Distribution…

• Från absorptionsställe till systemkretsloppet

– Från MTK via vena porta/första passagemetabolism

– 1:a passagemetabolism kan undvikas t ex via:

• rectum

• buccalt/sublingualt

• iv

• im

… distribution…

• Blod-vävnads-barriär

– Beror på

• endotelets egenskaper i kapillärbädden

• läkemedlets egenskaper (storlek, kemiska egenskaper)

– BBB (inga porer och liten endocytosaktivitet)

• lipofila substanser

• substanser med speciellt transportsystem

– diffusion, transport, endocytos

… distribution…

distributionsrum

• Blod

• Extracellulärt

• Intracellulärt

• Stark bindning till vävnadsstrukturer

plasmakoncentration

Hög

Låg

… distribution

• Bindning till plasmaprotein

– Huvudsakligen albumin

– Reversibel bindning

– Endast fritt läkemedel är verksamt och föremål för elimination

– Möjlighet till läkemedels-interaktion valproat/fenytoin, atomoxetin?

Elimination…

• Metabolism

• Utsöndring

– Njurar

– Hepatobiliära systemet

– Lungor

– Svett

– Mjölk

metabolism

• Huvudsakligen i levern

• Omvandlar lipofila substanser till mer polära

• Fas I- och fas II-reaktioner

Många CYP-enzymfamiljer!

Exempel på isoenzym

• CYP1A1

• CYP1A2

• CYP2C9

• CYP2D6

• CYP3A4

Exempel på substans

• caffeine, paracetamol

• olanzapin

• ibuprofen, fenytoin

• clozapine, kodein, risperidon, fluoxetin, olanzapin, atomoxetin

• quetiapin

Läkemedelsinteraktioner möjliga!

… P450-systemet…

• kan hämmas av t ex

– grapefruktjuice

• kan induceras av t ex

– brysselkål

– cigarettrök

– karbamazepin

– Johannesört

… P450-systemet

• Individuella variationer för olika isoenzym!

– Har inte alltid betydelse (ex risperidon,9-hydroxirisperidon)

• Aktiva metaboliter

– Bensodiazepiner (diazepam-> nordiazepam-> oxazepam)

– Fluoxetin/norfluoxetin

Renal utsöndring

• glomerulär filtration

• tubulär sekretion

• passiv diffusion över tubuli-epitel

– ion-trapping Surt för

amfetamin

Mer farmakokinetik

• Clearance, Vd

• T ½

• Steady state

– 4-5 T ½

Gäller ej 0:te ordningens kinetik!

Farmakodynamik…

• Farmakologiska verkningsmekanismer

– Transportmolekyler

– Receptorer

– Intracellulära proteiner/enzymer

receptorfarmakologi • metabotropa och ionotropa receptorer • pre- och postsynaptiska receptorer • agonist • antagonist • partiell agonist/ antagonist med intrinsic activity • intracellulär signalering • selektivitet-dosfråga • kompensatoriska mekanismer • stereoisomerer • Co-transmittorer

transmittorsystem glutamat

• Gasen

• Ionotropa (NMDA, AMPA, kainat) och metabotrop (mGluR) receptorer

• Frisättning – Hämmas av lamotrigin via

hämning av spänningsstyrda Na-kanaler

GABA • Bromsen

• GABA-A (ionotrop,Cl-) receptor – ångestreduktion

– muskelrelaxation

– sedation

• GABA-B (metabotrop) receptor

• Modulatorer – bensodiazepiner

– barbiturater

– valproat?

Pregabalin = GABA-analog med affinitet till spänningskänsliga Ca-kanaler

Dopamin

• 3 bansystem – Nigrostriatala – Mesolimbiska/mesocortikala – Tuberoinfundibulära

• Metabotropa receptorer – D1-5

• Återupptag – hämmas av bupropion

• Bryts ner av MAO(A/B) eller COMT – MAO-hämmare (ex selegelin)

• Receptorblockad – neuroleptika biverkningar

Noradrenalin (NE)

• affektiva sjukdomar • uppmärksamhet • metabotropa a och b –receptorer • frisättning

– kan ökas med presynaptisk a2-blockad (ex mianserin, mirtazapin)

• återupptag hämmas av – TCA, maprotilin, bupropion, atomoxetin,(SSRI)

• nedbrytning av NE sker via MAO(A) eller COMT – MAO-hämmare (ex moklobemid)

Serotonin (5HT)

• metabotropa receptorer (utom 5HT3)

• stimulering

– buspiron partiell agonist 5HT1A anxiolys

• blockad

– mirtazapin blockerar 5HT2 och 5HT3 ==> ökad signalering via 5HT1

• återupptag hämmas av

– SSRI (ex fluoxetin), TCA, (ej bupropion)

Acetylcholin

Muskarinreceptorer

• metabotropa

• CNS, ANS, hjärta

• Receptorblockad – ofta av neuroleptika

– muntorrhet, urinretention, dimsyn mm

– minskar extrapyramidala symtom

– minskar akatisi

– trihexyphenidyl, biperiden

Nicotinreceptorer

• ionotropa

• CNS, muskel, ANS-ganglion

Histamin

• H1-receptorer

• blockad sedation

Adenosin

• metabotropa receptorer

• blockeras av koffein

Melatonin

• metabotropa receptorer (MT1 och MT2)

• reglering av sömn och dygnsrytm

läkemedelsinteraktion

• Möjliga interaktionsställen

– Plasmaprotein-bindning

– Receptorbindning

– Metabolism

• konkurrens

• induktion

• hämning

– Utsöndring

– Effekt

interaktionsdatabasen sfinx

www.janusinfo.se