Frmacos que actan sobre canales inicos Canales inicos modulados por ligandos: Receptores nicotnicos de acetilcolina, receptores del GABA Canales inicos dependientes de potencial o voltaje.

CANALES DE Na+ DEPENDIENTES DE VOLTAJE

Anestsicos Locales

Intro Bloquear la conduccin nerviosa, en un sitio determinado de manera reversible. Para evitar el efecto sistemico, se suele agregar un vasoconstrictor (Epinefrina) Importante tener en cuenta el comienzo de la accin, la duracin, potencia y toxicidad.

Mecanismo de Accin El sitio de accin es la Membrana del axn. El anestsico local interacta directamente en los canales de sodio dependientes de voltaje. La accin sobre canales de potasio se produce solo a concentraciones elevadas por encima de la teraputica.

Pueden ser compuestos bsicos o neutros. Los bsicos tienen una amina que se protona a pH fisiolgico. Si el Log P es bajo, son de rpido comienzo de accin, bloquean el canal ABIERTO, desde afuera. Si la lipofilicidad es mayor podrn difundir a travs de la membrana y bloquear al canal desde adentro.

Se presuponen dos efectos, uno alostrico sobre la membrana afectando al receptor y un segundo efecto actuando como tapn. Los anestsicos con amonio cuaternario, no actan desde el exterior, precisan de una lipofilicidad mayor para atravesar la membrana y solo se usan en forma experimental

Duracin de Accin Depende del tiempo de contacto con la clula, aqu el tratamiento concomitante con un vasoconstrictor local, aumenta la duracin de accin al mismo tiempo que evita efectos adversos sistmicos. Aunque el exceso o su administracin en extremidades puede provocar gangrena. Si acudimos a la frmacomodulacin tambin obtenemos buenos resultados, mientras que la bupivacana y la etidocana son de larga duracin, la lidocana y la prilocana son intermedias y la clorprocana de corta.

Efectos adversos Reacciones de hipersensibilidad. Ms que nada en los AL con amina primaria aromtica como la procana. Pueden provocar retrazo en cicatrizacin, edema, necrosis tisular. Efectos cardiovasculares y centrales.

Clasificacin (Aminas Bsicas) Derivados del Pseudotropanol: Cocana

Aminoalquilbenzoatos: Eucana Amilocana, procana, isocana, ambucana, Oxibuprocana, tetracana, Hexylcana, clorprocana, propoxicana, proparacana.

Aminoacilanilidas: Lidocana Prilocana, trimecana, etidocana, bacana, mepivacana, bupivacana, carticana.

Amidas no anilidas: Dibucana, Nupercana.

Agentes NeutrosEsteres: Ortocana Butamben P-aminobenzoato de etilo. Alcoholes.

Cocana y Comp relacionados 1884 se introduce como anestsico local. Estructura bicclica derivada del Tropano (8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano). Por degradacin e hidrlisis se obtiene la ecgonina Por decaroboxilacin de la Ecgonina se llega al Pseudotropanol, por oxidacin y reduccin posterior se obtiene el Pseudotropanol y el tropanol.

Cocaina

Ecgonina

N

Tropanona

O

Pseudotropanol Los steres y anlogos sintticos del Pseudotropanol tienen accin anestsica local, los derivados de al tropina se utilizan como anticolinergicos.

Simplificacin molecular 1895 se obtiene la Eucana, no posee grandes ventajas pero sirvi para eliminar el anillo de tropano. 1904 amilocana 1905 procana (ster p-aminobenzoico del dietilaminoetanol)

Cocana

1895 B-Eucana

1905 Procana

AminoAlquilbenzoatos Tetracaina

10 veces mas potente y mas txica que la procana, accin prolongada. Usado para anestesia espinal.

AminoAlquilbenzoatos Hexilcana

Amina Secundaria potente accin tpica.

Estabilidad La velocidad de hidrlisis se incrementa 3 veces por cada 10C.(entre 20 y 70) La procana es mas estable a pH=3,5 La salificacin mejora el manejo y le confiere estabilidad frente a soluciones acuosas.

Farmacomodulacin Por motivos estructurales preformados se sintetizaron: Allocana S Epicana Locana Reunieron en una sola molcula, la accion vasoconstrictora de la catecolamina con la anestsica. No hubo ventajas frente a epinefrina-procaina.

AMINOACILANILIDAS 1930 surgen las N-fenilamidas. La lidocana se transform en el prototipo para la obtencin de anlogos. La lidocana posee mayor estabilidad y un comienzo de accin mas veloz.

El reemplazo del metilo en orto por el carboxilato de metilo da origen a la baicana de menor duracin. La trimecana y la prilocana reemplazaron a la lidocana en Europa. Actualmente se utiliza una mezcla eutectica de prilocana y lidocana. Proteccin de la funcin amida por ramificacin de la cadena puente, dio origen a la etidocana, donde se prolonga la accin y se aumenta la lipofilicidad El N del aminoalcohol puede formar parte de un ciclo, logrando derivados de accin prolongada. (mepivacana, bupivacaina)

Lidocana

REA La molcula se puede dividir en tres partes:1. Cabeza apolar: Grupo lipoflico aromtico que interacciona con la membrana. Puede estar sustituida (o,o dimetilo de la lidocana) para Proteccin de hidrlisis. En caso de los esteres es fundamental un grupo dador de electrones en orto/para del anillo. La introduccin de un metileno entre el anillo y el grupo carbonilo genera un compuesto sin actividad! Cadena puente: Puede haber varios grupos, ester, amida como principales pero tambin los hay de carbamatos, amidinas cetonas y teres. De dos a tres metilenos, puede haber ramificacin. Grupo amino. (polar) amina terciaria sustituida con grupos lipfilos voluminosos. La benzocana, es un potente anestsico local, y carece de esta zona, pero es muy poco soluble en agua, la zona polar permite formular preparados solubles, al mismo tiempo que su protnacin a pH fisiolgico parece ser necesaria.

2.

3.

R.E.A. La introduccin de grupos alcxidos, halgenos u oxidrilos al anillo dieron origen a compuestos utilizados en la clnica, como la clorprocaina, la propacana, propoxicana, benoximato, ambucana. La Clorprocana es ms potente que la procana pero de corta duracin de accin. Los grupos halgenos aumentan la velocidad de hidrlisis. Analgos bioisostricos de la procana son la tiocana y la procainamida

R.E.A. La funcin amida confiere mayor duracin de accin ya que se ve afectada la velocidad de hidrlisis enzimtico. Los frmacos de estructura similar a la procanamida actan como estabilizadores inespecficos de membrana a nivel cardaco.

Otros grupos. Amidas no anilidas: Dibucaina, uso parenteral o tpico. Aminoteres: Dimetisoquina y Pramoxina mas potentes y menos txicas que al dibucana se uso tpico oftalmolgico. Aminoalquilos: fomocana

Ester/Amida Tabla 1. Clasificacin de los AL. Tipo Ester: - cocana - benzocana - procana - tetracana - 2-cloroprocana Tipo Amida - lidocana - mepivacana - prilocana - bupivacana - etidocana - ropivacana

METABOLISMO Anestsicos locales tipo ster: por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos fcilmente eliminados va renal. Un metabolito principal es el cido paraaminobenzico (PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilcticas. Anestsicos locales tipo amida: poseen cintica bicompartimental o tricompartimental y su metabolismo es a nivel microsomal heptico, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos, algunos potencialmente txicos como la ortotoluidina de la prilocana, capaz de producir metahemoglobinemia.

TOXINAS TETRODOTOXINA, Se encuentra en algunos peces de Asia y da lugar a intoxicaciones alimentarias. Puede actuar como neuro protector a partir de este surgen el riluzol y lubeluzol. SAXITOXINA, La producen ciertas algas, que en ciertas condiciones se reproducen en forma elevada y dan origen a las mareas rojas. Ambas bloquean el canal por interaccion de los cationes guanidinio, con una zona del canal.

Anticonvulsivos Frmacos que actan sobre el canal de Na dependiente de potencial. Carbamazepina y oxcarbamazepina bloquean el canal inactivo, se utilizan como antiepilpticos. Interactan con la forma inactiva del canal. Entre los nuevos anticonvulsivos bloqueantes del canal de Na voltaje dependiente, estan el felbamato, topiramato, lamotrigina

Antiarrtmicos Si un anestsico posee vida media suficiente, puede utilizarse como antiarrtmico. Caso procanamida lidocana. Pero la accin sobre el msculo cardiaco es secundaria en los anestsicos. Aumenta la actividad al aumentar el coeficiente de reparto. Grupo aromatizo, cadena alqulica con grupo funcional capaz de formar pte H y amina protonada a ph fisiolgico.

CANALES DE Ca++ DEPENDIENTES DE VOLTAJE Estructura del canal similar al de sodio Calcio interviene en procesos muy diversos, segundo mensajero, contraccin muscular, etc. A nivel cardaco la funcin del Ca puede modularse con frmacos bloqueadores SELECTIVOS del canal.

Canal dependiente de voltaje El flujo de iones Calcio esta controlado por una bomba ATP dependiente y ligado al ingreso masivo de iones Na. De este modo durante el potencial de accin tiene lugar el ingreso lento de Ca, que aumentan su Cc hasta disparar la liberacin de Ca del RE, lo que da inicio a la contraccin cardiaca.

Bloqueadores de Canal de

++ Ca

Importante a nivel teraputico por su aplicacin como: Antiarrtmicos. Hipotensores. Antianginosos.

Existen 4 grandes familias 1,4 dihidropiridinas (nifedipina) Fenilalquilaminas (Verapamilo) Benzotiazepinas (DILTIAZEM) Difenilmetilalquilaminas (prenilamina y flunarizina.)

1,4 Dihidropiridinas Interactan con los dominios helicoidales del canal. El H del N interactua con el OH de Treo y el COOH de Glu,mientras que el resto arilo interacciona con Met, Fen. El anillo 1,4-dihidropiridina es fundamental, asi como el H del N pero el grupo ester puede estar reemplazado por otros agentes aceptores de electrones.

1,4 DIHIDROPIRIDINAS: R.E.A. Presencia de grupos atractores en el anillo bencnico. Orto, meta, para. Grupo Ester en posicin 3 del sistema dihidropiridina. tomo de nitrgeno en posicin uno NO debe estar sustituido.

Por lo general las dihidropiridinas presentan un plano de simetra sin embargo algunas de ellas se observa una marcada estreo selectividad. La nivaldipina tiene un CE=100. El coeficiente eudsmico es la relacin entre el enantimero mas activo respecto al menos activo. En otros casos un enantimero es agonista y el otro antagonista. La orientacin de la molcula esta condicionada por las interacciones dipolares y puente H

Estereoselectividad En las DHP, con diferentes esteres en C3 y C5 son bloqueantres pero de distinta actividad. En las DHP, con ester en C3 y nitro en C5 los enantiomeros R son bloqueantes y los S activantes Si se reemplaza el nitrofenilo por 2 piridilo, en la DHP 5-nitro-3-carboxilato, el enantiomero dextrgiro es activante del canal cardiaco y bloqueante del canal del msculo liso, a nivel teraputico es ideal ya que es inotrpico positivo cardiaco y no genera vasoconstriccin.

BISCROMONAS Es el caso del cromoglicato sdico del cual se acepta que su mecanismo de accin es el bloqueo de canales de Ca de los mastocitos. Se lo utiliza para el tratamiento y la profilaxis del bronco espasmo histamnico. Al bloquear el canal de calcio se ve inhibida la liberacin de histamina y otros mediadores del shock anafilctico.