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Neurofisiologia
FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA DOS QUIMIOTERÁPICOS
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As neoplasias malignas
O câncer está entre as principais causas de morbidade e mortalidade em todo o
mundo e, de acordo com a OMS, acredita- se que haverá grande aumento do número
de novos casos nas próximas décadas. Estima-se, no biênio 2018-2019 para o Brasil a
ocorrência de 600 mil casos novos de câncer, para cada ano.
O que ocorre no câncer?
O processo patogênico do câncer envolve perda dos mecanismos normais de
controle que regulam sobrevida, proliferação e diferenciação celular, podendo haver
anormalidades cromossômicas qualitativas e/ ou quantitativas, incluindo várias
translocações e aparecimento de sequencias gênicas amplificadas.
Além disso, células tronco tumorais, as quais estão presentes no interior da
massa tumoral, conservam a capacidade de sofrer ciclos repetidos, de proliferação e
migrar para locais distantes do corpo, favorecendo a metástase.
Modalidades de tratamento
No contexto das doenças neoplásicas, podem ser empregadas estratégias
cirúrgicas, além de quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o que deve ser definido caso
a caso. Nesse sentido, a quimioterapia pode ser classificada de acordo com sua
finalidade:
• Curativa: quando é usada com objetivo de alcançar controle completo do
tumor.
• Adjuvante: quando se segue à cirurgia curativa (o objetivo é esterilizar, assim, as
células residuais locais ou circulantes, o que diminui a incidência de metástases à
distância).
• Neoadjuvante: realizada previamente para se obter redução parcial do tumor,
permitindo a complementação terapêutica com cirurgia e/ou RT.
Obtém- se cura de cerca de 1/3 dos pacientes por estratégias de tratamento local,
como cirurgia, radioterapia (RT), quando o tumor permanece localizado no momento
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do diagnóstico. Quando estabelecido mais precocemente, o diagnóstico pode levar a
maior taxa de cura com os tratamentos locais.
Em casos remanescentes, as micrometástases indicam necessidade de tratamento
sistêmico com quimioterapia (QT).
Já na doença localmente avançada, QT costuma a ser combinada com RT para
possibilitar a ressecção cirúrgica. Em contrapartida, QT isolada cura < 10% dos casos de
câncer quando o estágio já é avançado.
Usos da QT
• Indução primária para doença avançada ou para cânceres sem outra abordagem
efetiva
o Tratamento primário para pacientes portadores de CA avançado para os
quais não existe tratamento alternativo.
o Principal conduta no paciente com doença metastática avançada.
O objetivo é melhorar a qualidade global de vida e prolongar o tempo de
progressão do tumor. Confere benefício de sobrevida em relação a apenas terapia de
suporte, logo deve ser precoce. Nesse sentido, é estratégia potencialmente curativa
em apenas um subgrupo de doentes avançados como Linfoma Hodgkin e não Hodgkin,
LMA, câncer de células germinativas, coriocarcinoma e infantis (LLA, Burkitt, Wilms e
rabdomiossarcoma embrionário).
• Tratamento neoadjuvante para pacientes com doença localizada para as quais
formas locais de terapia (cirurgia, radioterapia ou ambas) não se mostraram
adequadas
o Doença localizada com possibilidade de terapias locais alternativas,
como cirurgia, mas que não são totalmente efetivas. Muito utilizado no
câncer anal, de bexiga, mama, esôfago, laringe e pulmão de não
pequenas células. Benefício máximo quando quimioterapia é
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administrada em associação a radioterapia, de forma concomitante ou
sequencial.
• Tratamento adjuvante para métodos locais incluindo cirurgia, radioterapia ou
ambas
o Pode ser potencial curativo após ressecção cirúrgica do tumor primário.
Reduz recidiva local e sistêmica e melhora a sobrevida global do
paciente.
Ex: tamoxifeno em mulheres pós- menopausa com câncer de mama em estágio
inicial cujos tumores expressam receptores para estrogênio.
Obs: como é cistostático (ou citotóxico), apenas causa lesão em uma proporção
de células, precisando de administração por longo prazo, com recomendação de 5
anos.
Ciclo celular
As células devem passar pelas fases do ciclo celular (G0, G1, S, G2, M). A
porcentagem aproximada de tempo consumido em cada fase por uma célula maligna é
de 39% (S), 19% (G2), 2% (M), 40% (G1), levando- se em consideração que G1 pode variar
bastante.
Fig 1. Representação esquemática do Ciclo Celular.
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O entendimento do ciclo celular torna- se importante para a definição do
tratamento, uma vez que existem fármacos específicos do ciclo celular (ECCS), os quais
atuam de maneiras distintas em fases diferentes. Por outro lado, há também
disponíveis fármacos não específicos (ICCs), os quais conseguem destruir células tanto
em Go quanto no ciclo.
Associação de fármacos
Fármacos como monoterapia em doses clinicamente toleráveis têm se mostrado
ineficazes (com raras exceções como linfoma de Burkitt e coriocarcinoma). Dessa
forma, torna- se cada vez mais frequente a associação de fármacos (poliquimioterapia)
no tratamento das neoplasias malignas.
• Vantagens da poliquimioterapia (poliQT)
o Destruição máxima das células dentro da faixa de toxicidade tolerada
pelo hospedeiro para cada fármaco.
o Maior faixa de interação entre fármacos e células tumorais com
diferentes anormalidades genéticas (população tumoral heterogênea).
o Pode impedir ou retardar o desenvolvimento subsequente de resistência
celular aos fármacos.
Fatores relacionados com a dose
A intensidade da dose é um dos principais fatores que limitam a capacidade da
quimioterapia e radioterapia de produzirem cura. A curva dose resposta dos sistemas
biológicos costuma ser sigmoidal e a seletividade depende da diferença entre as curvas
dose- resposta dos tecidos normais e tumorais.
Observa- se uma relação positiva entre intensidade da dose e eficácia clínica
para uma série de tumores sólidos e hematológicos, sendo adotadas medidas:
▪ Escalonamento de dose.
▪ Redução do intervalo entre os ciclos de tratamento.
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▪ Programação sequencial de agentes isolados ou dos esquemas de
associação.
Embora remissões completas continuem sendo observadas com redução da
dose de até 20%, as células tumorais residuais podem não ser totalmente eliminadas,
possibilitando recidiva. Nesse contexto, o escalonamento da dose e o uso em doses
mais próximas da máxima tolerada estão associados à melhora da resposta ao
tratamento.
Resistência aos fármacos
• Causas possíveis:
o Instabilidade genômica
▪ Mutações no p53 (gene de supressão tumoral): alguns estudos
mostram que a perda de função de p53 está associada a
resistência.
▪ Defeitos nas enzimas de reparação ligadas ao desenvolvimento
do CCr familiar e esporádico→ leva a resistência a vários agentes
antineoplásicos não relacionados, incluindo fluoropirimidinas,
cisplatina, tiopurinas.
o Resistência adquirida:
▪ Resposta à exposição de determinado agente anti- neoplásico.
De forma geral, a resistência pode ser altamente específica a um fármaco ou a uma
ampla variedade de fármacos. Melanoma, CA de células renais, câncer cerebral
apresentam resistência primária, com ausência de resposta a primeira exposição aos
agentes disponíveis.
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FARMACOLOGIA BÁSICA DOS FÁRMACOS
QUIMIOTERÁPICOS
FÁRMACOS ALQUILANTES E ANÁLOGOS DA PLATINA
Ações comuns dos agentes alquilantes
Mecanismo de ação:
• Efeitos citotóxicos: transferência de grupos alquila para constituintes celulares.
• Não são fármacos específicos do ciclo celular (ECCs), mas maioria funciona
melhor nas fases G1 tardia e S.
• A alquilação do DNA no núcleo é a principal interação que leva a morte celular e
o N7 da guanina o principal sítio de alquilação.
• As interações podem ocorrer em um filamento ou ambos do DNA, por ligação
cruzada (maioria bifuncionais, com 2 grupos reativos). No entanto, esses
fármacos também reagem quimicamente com grupos de outros nucleófilos
celulares (sulfidrila, amino, hidroxila, carboxila e fosfato).
Causas de resistência aos alquilantes:
• Aumento da capacidade de reparo do DNA.
Breve histórico:
A descoberta e desenvolvimento inicial de drogas anticancerígenas alquilantes remete à
Primeira Guerra mundial. O gás tóxico de enxofre, que causou queimaduras tópicas na pele,
nos olhos, nos pulmões e na mucosa, também causou aplasia da medula óssea e do tecido
linfoide e ulceração do trato gastrointestinal nos expostos. Então, em 1942, Louis Goodman
e Alfred Gilman demonstraram a atividade de mostardas de nitrogênio contra o linfoma de
camundongo. Além disso, seus estudos clínicos posteriores de mostardas de nitrogênio
intravenosos em pacientes com linfoma lançaram a era moderna da quimioterapia do câncer.
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• Diminuição do transporte dos fármacos para o meio intracelular.
• Aumento da expressão ou da atividade de glutationa e proteínas.
• Associadas que são necessárias para conjugar o fármaco alquilante.
• Aumento da atividade da glutationa S- transferase que catalisa a
conjugação.
Efeitos adversos:
• Relacionados com dose e principalmente em tecidos de crescimento
rápido como medula óssea, trato gastrointestinal e sistema
reprodutor.
• Náuseas e vômitos.
• Toxicidade sistêmica.
• Vesicantes (agentes vesicantes, são substâncias químicas que em
contato com a pele e as mucosas produzem irritação e bolhas
cutâneas).
• Natureza carcionogênica, podendo aumentar neoplasias secundárias,
particularmente leucemia mieloide aguda (LMA).
Principais exemplos:
1- Ciclofosfamida
• Classe das mostardas nitrogenadas.
• Fármaco ativado pelo metabolismo hepático, com alta biodisponibilidade
VO, não perdendo sua eficácia clínica em relação a via IV.
Uso terapêutico:
• O espectro clínico de atividade da ciclofosfamida é amplo.
• Promove remissões completas e curas presumidas como um agente
único para o linfoma de Burkitt.
• Participa de combinações de medicamentos para linfomas não Hodgkin,
outras neoplasias linfoides, cânceres de mama e ovário e tumores sólidos
em crianças.
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• É frequentemente usado em combinação com a doxorrubicina e um
taxano como terapia adjuvante após a cirurgia para câncer de mama.
• Tem sido usada para tratar distúrbios autoimunes (Granulomatose de
Wegener, artrite reumatóide e síndrome nefrótica) devido a seus
potentes efeitos imunossupressores, mas deve- se ter cautela ao
administrar o medicamento em condições não neoplásicas, devido aos
efeitos tóxicos e ao seu potencial para induzir menopausa prematura,
esterilidade, efeitos teratogénicos e leucemia.
Efeitos Adversos:
• cistite hemorrágica.
• secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH).
• toxicidades gastrointestinais, pulmonares, renais, hepáticas.
• toxicidades cardíacas (necrose miocárdica hemorrágica) após altas doses com
doses totais superiores a 200 mg / kg.
2- Cloranbucil
• Classe das mostardas nitrogenadas.
• Os efeitos citotóxicos do clorambucil na medula óssea, nos órgãos
linfoides e nos tecidos epiteliais são similares àqueles observados com
outras mostardas de nitrogênio.
• Agente administrado por via oral, é bem tolerado em pequenas doses
diárias e fornece uma titulação flexível das contagens sanguíneas.
Uso terapêutico:
• É utilizado quase exclusivamente no tratamento da LLC e a terapia de
manutenção geralmente é necessária para manter a resposta clínica. O
tratamento com clorambucil pode continuar por meses ou anos,
alcançando seus efeitos gradualmente e, muitas vezes, sem toxicidade
significativa para a medula óssea comprometida.
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Efeitos adversos:
• A hipoplasia acentuada da medula óssea pode ser induzida com doses
excessivas.
Efeitos adversos raros:
• Desconforto gastrointestinal.
• Azoospermia.
• Amenorreia.
• fibrose pulmonar.
• Convulsões.
• Dermatite.
• Hepatotoxicidade.
3- Nitrosureias
Visão geral:
São fármacos que funcionam como alquilantes bifuncionais, são altamente
lipossolúveis e têm capacidade de atravessar a BHE, sendo efetivos e de grande valia
no tratamento de tumores cerebrais.
o Ex: Carmustina e Iomustina
4- Alquilantes não clássicos
o Procarbazina: associação para Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin.
o Dacarbazina: melanoma, linfoma Hodgkin, sarcoma de tecidos moles e
neuroblastoma.
o Bendamustina: LLC, mieloma múltiplo, câncer de mama.
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5- Análogos da platina
Mecanismo de ação:
• Diferentemente dos outros alquilantes, não formam intermediários de íon
carbônio, mas ligam- se covalentemente a sítios nucelofílicos no DNA e
compartilham muitos atributos farmacológicos com os alquilantes.
• Possuem ampla atividade neoplásica e são base para tratamentos do câncer
de ovário, cabeça e pescoço, bexiga, esôfago, pulmão e colo.
Resistência:
• Multifatorial, compostos diferem quanto ao grau de resistência cruzada
Exemplos: cisplatina, carboplatina, axaliplatina.
Cisplatina:
• Atividade importante contra ampla variedade de tumores sólidos como
pulmão de células não pequenas, e de células pequenas, câncer de esôfago,
gástrico, colangiocarcinoma, cabeça e pescoço, genitourinário (testículo,
ovário, bexiga). Quando em associação, vem produzindo cura do câncer
testicular não seminomatoso.
• Principal toxicidade: nefrotoxicidade, o que vem sendo abolido com
tratamento prévio com hidratação e diurese de cloreto (altas concentrações
de cloreto estabilizam o fármaco.
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ANTIMETABÓLITOS
1) ANTIFOLATOS
Visão geral:
O ácido fólico é fator nutricional essencial que é convertido por ação enzimática em
cofatores de tetra- hidrofolato (FH4), que fornecem grupos metila para a síntese de
precursores de DNA e RNA. A interferência no metabolismo do FH4 inibe a replicação
do DNA.
Exemplo: Metotrexato (MTX)
Mecanismo de ação:
• Análogo do ácido fólico que se liga com alta afinidade ao sítio catalítico ativo da
di- hidrofolato redutase (DHFR). Inibe a síntese de THF, transportador de C para
Breve histórico:
A quimioterapia antifolato produziu as primeiras remissões marcantes- embora
temporárias- na leucemia e a primeira cura de um tumor sólido, o coriocarcinoma. O
interesse em antagonistas do folato aumentou ainda mais com o desenvolvimento
da terapia de combinação curativa para leucemia linfocítica aguda na infância, em
que o metotrexato (MTX) desempenhou papel de destaque.
Além disso, com a progressão do conhecimento, observou- se que a aplicabilidade
do MTX era ainda mais ampla, com ação sobre linfoma sistêmico e do SNC, sarcoma
osteogênico e leucemias. Dessa forma, o reconhecimento de que o MTX, um inibidor
da DHFR, também inibe diretamente as enzimas dependentes de folato levou ao
desenvolvimento de análogos de antifolato direcionados especificamente a essas
outras enzimas dependentes de folato.
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processos metabólicos que interferem na produção de DNA, RNA e de
proteínas- chave celulares.
• Possui ação citotóxica por meio da formação de metabólitos de poliglutamato
retidos intracelularmente nas células cancerosas, os quais exercem efeitos
inibitórios aumentados sobre as enzimas envolvidas em biossíntese de novo de
nucleotídeos de purina e timidilato.
Resistência:
• transporte diminuído do fármaco pelo carreador de folato ou pela proteína
receptora.
• formação diminuída de poliglutamatos de MTX.
• níveis aumentados de enzima alvo DHFR por amplificação gênica e outros
mecanismos genéticos.
• alteração de DHFR com afinidade reduzida pelo MTX.
Observações:
• É preciso ter cuidado quando o MTX é administrado na presença de ácido
acetilsalicílico (AAS) anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), penicilina,
cefalosporinas, as quais diminuem excreção renal.
• Efeitos biológicos podem ser revertidos com folato reduzido de leucovorina ou
pela L- leucovorina, em casos de toxicidade excessiva e superdosagem
acidental. A introdução de esquemas de alta dose com “resgate” da toxicidade
do hospedeiro pelo folato reduzido de leucovorina aumentou ainda mais a
eficácia desse fármaco tanto para os linfomas sistêmicos quanto para os
linfomas do SNC, sarcoma osteogênico e leucemias.
2) ANÁLOGOS DAS PIRIMIDINAS
Mecanismo de ação:
• Os antimetabólitos pirimidínicos abrangem grupo diverso de fármacos que
inibem a função do RNA e DNA.
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• As fluoropirimidinas inibem a síntese de precursores essenciais de DNA,
enquanto outros incorporam- se ao DNA e bloqueiam seu alongamento e
função.
• A inibição ocorre, pois, possuem a capacidade de entrar facilmente nas células
tumorais e sofrer ativação por enzimas intracelulares, bloqueando enzimas
essenciais para síntese de DNA, ou, ainda, pela incorporação direta ao DNA,
bloqueando sua função.
• Exemplos: 5- fluorouracil, floxuridina, capecitabina
Uso clínico:
1) 5-Fluorouracil (5FU):
• Produz respostas parciais em 10% a 20% dos pacientes com carcinoma de cólon
metastático, carcinomas do trato GI superior e carcinomas de mama, mas
raramente é usado como agente único.
• 5FU em combinação com leucovorina e oxaliplatina ou irinotecano em terapia
adjuvante está associado a uma vantagem de sobrevida para pacientes com
câncer colorretal.
2) Floxuridina:
É administrada principalmente por infusão contínua na artéria hepática para
tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou após ressecção de
metástases hepáticas (a taxa de resposta da infusão intra-hepática é o dobro da
administração intravenosa).
3) Capecitabina:
É um pró-fármaco administrado por via oral de 5-FU que está aprovada para o
tratamento de:
• cancro da mama metastizado que não responderam a um regime de paclitaxel e
antraciclina.
• cancro da mama metastático quando utilizado em combinação com docetaxel
em doentes que tiveram um regime anterior contendo antraciclinas.
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• câncer colorretal metastático.
3) ANALOGOS DA CITIDINA
Citarabina
• Antimetabólito mais importante usado na terapia de LMA.
• Único agente mais efetivo para a indução de uma remissão da doença.
• Age por meio da interferência no emparelhamento de bases.
• Toxicidade: potente agente mielossupressor, capaz de produzir leucopenia,
trombocitopenia e anemias graves agudas, com alterações megaloblásticas
notáveis.
• Outras manifestações: distúrbios do TGI, estomatite, conjuntivite, elevações
de enzimas hepáticas, edema pulmonar não cardiogênico e dermatite.
4) ANÁLOGOS DAS PURINAS
Visão geral:
• São agentes com propriedades antileucêmicas e imunossupressoras, incluindo
as 6- TIOPURINAS, azatioprina e fosfato de fludarabina (muito usado na LLC).
Análogos das 6- tiopurinas:
• O mecanismo de ação envolve incorporação do nucleotídeo da 6- tioguanina ao
DNA, em que ele induz quebra de filamentos e emparelhamento incorreto de
bases.
• Foram aprovados para tratamento das leucemias humanas, atuando como
análogos das purinas naturais (hipoxantina e guanina).
• Como exemplo, temos a tioguanina e mercaptopurina, ambas usadas na
manutenção da LLA.
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PRODUTOS NATURAIS
1- ALCALOIDES DA VINCA
Mecanismo de ação:
• São agentes específicos do ciclo celular, bloqueando mitose e de metabolismo
hepático (necessitando de ajuste de dose na disfunção hepática).
• Ligam- se especificamente a 𝛽- tubulina, impedindo sua polimerização com a 𝛼-
tubulina e a formação de microtúbulos. Dessa forma, não há formação de fuso
mitótico, cromossomos não se alinham na placa equatorial e a divisão celular é
interrompida em metáfise.
• Células então bloqueadas sofrem alterações típicas de apoptose.
Exemplos:
1) Vimblastina:
• Utilizada no Linfoma Hodgkin e não Hodgkin, câncer mama e de células
germinativas.
• Efeitos adversos: náuseas, vômitos, supressão da medula óssea, alopécia,
vesicante.
2) Vincristina:
• Utilizada no Linfoma Hodgkin e não Hodgkin, Mieloma Múltiplo, tumores
pediátricos, associação com prednisona para indução de remissão da LLA.
• Efeitos adversos: neurotoxicidade (microtúbulos são encontrados em altas
concentrações no cérebro), neuropatia sensorial periférica em geral.
Mielossupressão mais discreta do que vimblastina. SIADH pode ocorrer.
3) Vinorelbina:
• Utilizado no câncer de pulmão de células não pequenas, de mama e de ovário.
• Efeitos adversos: náuseas e vômitos, elevações de prova de função hepática,
neurotoxicidade, SIADH.
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2- TAXANOS
Mecanismo de ação:
• Ligam- se a subunidade 𝛽 - tubulina, antagonizam o desmonte dos
microtúbulos, levando ao aparecimento de feixes de microtúbulos e estruturas
aberrantes derivadas de microtúbulos na fase mitótica do ciclo celular. Ocorre
interrupção da mitose.
Uso clínico:
• Câncer de ovário, mama, pulmão, cabeça e pescoço, esôfago, próstata, bexiga,
Kaposi relacionado a AIDS.
Efeitos adversos:
• Neutropenia, se em alta dose, neuropatia sensorial em meia luva,
hipersensibilidade, mucosite.
3- EPIPODOFILOTOXINAS
Mecanismo de ação:
• Inibição da Topoisomerase II. Impedem o reparo da quebra que normalmente
ocorre após ligação da topoisomerase ao DNA.
• A enzima continua ligada à extremidade livre do filamento de DNA rompido;
consequentemente, há acúmulo de quebras do DNA e morte celular.
Uso clínico:
• Possui ação contra células germinativas, câncer de pulmão, Hodgkin, não
Hodgkin, câncer gástrico.
O Etoposídeo é bastante utilizado em neoplasias hematológicas e câncer sólido.
Contudo, seu uso pode levar ao desenvolvimento de neoplasias hematológicas no
futuro.
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4- CAMPTOTECINAS
Mecanismo de ação:
• São derivados da Campototheca acuminata. Seu mecanismo de ação inclui
inibição da Topoisomerase I, o que leva à lesão do DNA e ao acúmulo de
quebras de filamento único de DNA.
• Essas lesões são reversíveis e não são tóxicas para a célula, porém, a colisão
de um garfo de replicação de DNA com esse filamento clivado causa quebra
irreversível de DNA filamento duplo, levando finalmente à morte celular.
Uso clínico:
• Exemplos: topotecano, usado para câncer de ovário e pulmão e irinotecano,
usado principalmente no câncer de cólon e reto.
5- ANTIBIOTICOS ANTITUMORAIS
Dactinomicina (actinomicina D)
Mecanismo de ação:
• Liga- se ao DNA dupla hélice, bloqueia transcrição do DNA pela RNApol.
• Além disso, promove quebras de filamentos simples de DNA, provavelmente
por meio de radical livre intermediário, ou como consequência da ação da
Topoisomerase II.
• Inibe células em rápida proliferação celular de origem normal e neoplásica e é
um dos agentes antitumorais mais potentes conhecidos.
Uso clínico:
• utilizados em tumores sólidos em crianças e coriocarcinoma em mulheres
adultas.
Antraciclinas
Mecanismo de ação:
Possuem ação citotóxica por 4 mecanismos principais:
• Inibição da Topo II.
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• Ligação de alta afinidade ao DNA por intercalação com boqueio da síntese de
DNA e RNA e ruptura de DNA.
• Produção de radicais livres → cardiotoxicidade
• Ligação a membranas celulares alterando = fluidez e transporte de íons.
Exemplos: doxorrubicina, dauorrubicina, idarrubicina, epirrubicina
Uso clínico:
• A daunorrubicina e a idarrubicina são usadas no tratamento de pacientes com
leucemia mieloide aguda (LMA) em combinação com Ara-C.
• A doxorrubicina é eficaz em linfomas malignos. Em combinação com
ciclofosfamida, alcaloides da vinca e outros agentes, é importante no
tratamento de linfomas. Participa de vários esquemas de QT para carcinoma de
mama adjuvante e metastático. A droga também é benéfica em sarcomas
pediátricos e adultos, incluindo sarcomas osteogênicos, Ewing e de partes
moles.
TERAPIAS DIRIGIDAS POR ALVO
INIBIDORES DAS PROTEINAS TIROSINASES
Inibidores da BCR- ABL cinase
• São representantes do grupo o imatinibe, desatinibe, nilotinibe.
Mecanismo de ação:
• Os 3 inibidores diferem em relação às especificidades de ligação, à potência e
resistência.
• O imatinibe e nilotinibe ligam- se a um segmento do domínio cinase que fixa a
enzima em um estado fechado ou não funcional; consequentemente, a proteína
torna- se incapaz de ligar- se ao seu substrato.
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Uso clínico:
• Induzem remissões clínicas em > 90% dos pacientes com LMC na fase crônica da
doença.
• O imatinibe trata efetivamente outros tumores que apresentam mutações
relacionadas de tirosinase, incluindo tumores do estroma GI e a síndrome de
hipereosinofilia e o dermatofibrossarcoma protuberante.
INIBIDORES DOS RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO
Visão geral:
• O EGFR é um tipo de receptor transmembrana de tirosinses, essencial para
crescimento e diferenciação de células epiteliais.
• Nos cânceres epiteliais, a hiperexpressão e a ativação por mutação do EGFR
constituem um achado comum e criam dependência na sinalização EGFR nesses
tumores.
Mecanismo de ação:
• O erlotinibe e gefitinibe ligam- se ao domínio da cinase e bloqueiam a função
enximática do EGFR.
• Os anticorpos monoclonais cetuximabe e panitumumabe ligam- se
especificamente ao domínio extracelular do EGFR e inibem a sinalização
dependente de EGFR.
Uso clínico:
• Erlotinibe, utilizado no tratamento de cancro de pulmão.
• Gefitinib utilizado para certos tipos de câncer de mama, pulmão e outros.
• Cetuximabe tem sido utilizado no tratamento no câncer colorretal metastático e
no câncer de cabeça e pescoço recorrente, tanto como primeira linha
(associado a derivados da platina) quanto como segunda linha nos casos de
falência do tratamento inicial.
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INIBIDORES DO HER2/ NEU
Uso clínico:
Tantos os anticorpos (transtuzumabe, pentuzumabe) quanto as pequenas
moléculas (lapatinibe) exercem efeito proeminente em doentes com câncer de mama
HER2- positivo e tornaram- se agentes terapêuticos essenciais em associação com
quimioterapia citotóxica para essa neoplasia maligna agressiva.
Mecanismo de ação:
• O transtuzumabe age por meio da ligação ao domínio externo do HER2/ neu
(ErbB2).
• O lapatinibe bloqueia tanto ErbB1 quanto ErbB2 e se liga a um sítio interno no
receptor (habitualmente a bolsa de ligação do ATP) em comparação ao sítio de
ligação externo do transtuzumabe.
INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE
Visão geral:
• Células cancerosas secretam fatores angiogênicos, que induzem a formação de
novos vasos sanguíneos, assegurando fluxo de nutrientes para as células
tumorais.
• Dentre os fatores, temos VEGF, TGF-B, PDGF, FGF. Diversos tumores
hiperexpressam esses fatores angiogênicos, favorecendo o crescimento e a
metástase do tumor. O bloqueio dessas moléculas pró- angiogênicas pode
exercer efeitos inibitórios sobre o crescimento tumoral.
Exemplos: bevacizumabe, sunitimabe, sorafenibe
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Mecanismo de ação:
• Os anticorpos contra o fator angiogênico normalizam a pressão intersticial e
melhoram o fluxo sanguíneo, aumentando a capacidade dos agentes
quimioterápicos de alcançar o tumor.
• Bevacizumabe bloqueia a ação do VEGF impedindo o crescimento de vasos
sanguíneos que alimentam tumores malignos.
• Sunitimabe inibe a sinalização de VEGFR e PDGFR.
• Sorafenibe inibe várias proteínas quinases de tirosina, tais como as quinases da
família VEGFR, PDGFR e Raf.
Uso clínico:
• Bevacisumabe no câncer colorretal metastático e no câncer de pulmão.
• Sunitimabe no tratamento do carcinoma de células renais, tumores do estroma
gastrointestinais e câncer pancreático raro.
• Sorafenibe no tratamento de câncer renal primário, câncer primário de fígado
avançado e carcinoma de tireóide avançado resistente a iodo radioativo.
INIBIÇÃO DO PROTEASSOMA
Bortezomibe
Uso clínico:
• Desempenha papel central no mieloma múltiplo (MM), que é o câncer
hematológico mais comum.
Mecanismo de ação
• Liga- se ao proteassoma e bloqueia sua atividade, interrompendo assim diversas
cascatas de sinalização intracelulares e levando à apoptose.
• Além disso, impede a atividade de transcrição do NFK-B, infra regulando as
respostas de sobrevida.
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MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLÓGICA
Anticorpos monoclonais - visão geral:
• As células cancerosas apresentam antígenos que podem ser alvos da terapia
com anticorpos monoclonais. O rituximabe, tem como alvo o CD20 das células
B; o Alentuzumabe o CD52, o gentuzumabe o CD33.
• Novas modalidades terapêuticas têm como objetivo dirigir o tratamento mais
especificamente às células cancerígenas, poupando as normais. Com isso, o
objetivo é realizar uma terapia dirigida ao alvo, como o que é feito com
os anticorpos monoclonais, constituindo uma forma de imunoterapia.
Fatores de crescimento- visão geral:
• A supressão da medula óssea pode limitar o uso de QT no esquema e doses
prescritas. A disponibilidade de fatores de crescimento para eritrócitos (EPO),
granulócitos (G- CSF) e granulócitos e macrófagos (GM-CSF) ampliou a
capacidade de utilizar a terapia de combinação ou a terapia em altas doses com
redução das complicações, como a neutropenia febril.
