Farmacodinámica de Drogas: Un estudio de simulación ... · Farmacodinámica de Drogas: Un estudio de simulación sobre un modelo cardio-respiratorio humano. Montain M. E, Blanco

Farmacodinámica de Drogas: Un estudio de simulación sobre un modelo cardio-respiratorio humano.

Montain M. E, Blanco A., Bandoni J. A.1 Planta Piloto de Ingeniería Química (Universidad Nacional del Sur - CONICET) Camino La Carrindanga km. 7 - 3000 Bahía Blanca - Argentina E-mail: [email protected] Resumen. En este trabajo se estudia, sobre la base de un modelo de simulación del sistema cardio-respiratorio humano, los efectos farmacodinámicos de tres drogas de uso frecuente en la práctica médica: nitroprusiato de sodio, propofol y dopamina. El modelo cardio-respiratorio utilizado consta de submodelos acoplados para reproducir las principales características de la fisiología humana: circulación, barorreflejo, respiración, transporte y distribución de substancias y efecto farmacológico de drogas. El modelo se emplea para evaluar la acción de las tres drogas en forma independiente, y se reporta la evolución de variables de interés médico como el gasto cardíaco, la presión arterial media y la profundidad de la anestesia, entre otras.

1. Introducción La administración de ciertas drogas permite controlar en valores aceptables las variables

fisiológicas de pacientes en terapia intensiva. Las variables más comúnmente controladas en este tipo de situaciones son la Presión Arterial

Media (MAP) y el Gasto Cardíaco (CO), las cuales se pueden regular mediante la dosificación de drogas tales como Nitroprusiato de Sodio (SNP) y Dopamina (DP). Además, en algunas ocasiones, se requiere la administración de agentes anestésicos, como por ejemplo Propofol (PFL) debiendo, por lo tanto, monitorearse alguna medida de la Profundidad De la Anestesia (DOA). No todas estas variables pueden medirse directamente y por lo tanto deben inferirse a partir de otras mediciones. Actualmente, la infusión de la droga se realiza en forma manual o mediante bombas programables. En estos casos, el profesional es el encargado de observar la variable a controlar (MAP, CO) y de administrar la droga de acuerdo a la medición.

En los últimos años se ha comenzado a utilizar el modelado matemático para representar las complejas interacciones del sistema cardio-respiratorio de humanos y animales con el objeto de asistir en la toma de decisiones en la práctica médica. Algunos de estos modelos se han utilizado para estudiar aspectos fisiológicos específicos ([1], [2], [3], [4], [5], [6]), realizar identificación de parámetros ([7], [8], [9]) y estudiar los efectos farmacológicos de drogas ([10], [11], [12]). Así mismo, otros trabajos se han concentrado en la integración de sub-modelos de diferente dimensión [13, 14, 15, 16, 17] .

Recientemente, algunas versiones de estos modelos que incluyen aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de drogas han sido empleados con fines de control. En [18], [19] y [20], por ejemplo, se proponen estrategias basadas en control predictivo para asistir a los médicos en el proceso de regulación hemodinámica y anestésica de pacientes.

Para estudiar este importante problema, en este trabajo se analiza por medio de simulaciones dinámicas, los efectos de tres drogas (SNP, DP, PFL) administradas en forma independiente sobre la base de un modelo del sistema cardio-respiratorio humano. El modelo utilizado [12], integra 1 To whom any correspondence should be addressed.

XVIII Congreso Argentino de Bioingeniería SABI 2011 - VII Jornadas de Ingeniería Clínica Mar del Plata, 28 al 30 de septiembre de 2011

diferentes sub-modelos obtenidos de literatura y permite representar las relaciones esenciales entre las variables de interés. Las componentes principales del modelo utilizado son: (i) submodelo circulatorio; (ii) barorreflejo; (iii) sistema respiratorio; (iv) transporte y distribución de substancias a los órganos; (v) efecto farmacológico de las drogas. Los resultados obtenidos se comparan contra datos experimentales reportados en la literatura. 2. Modelo matemático. A continuación se describe el modelo utilizado en este estudio. Las ecuaciones y aspectos computacionales se detallan en [12]. 2.1. Sistema cardiovascular

El Sistema Cardiovascular (SCV) se representa por medio de un modelo agrupado y pulsátil, que reproduce las principales características de la circulación humana y está basado en datos fisiológicos disponibles en la literatura [1]. El SCV se divide en una serie de cámaras elásticas interconectadas por medio de tubos rígidos. En la figura 1 se puede apreciar un esquema del modelo SCV utilizado.

Figura 1. Esquema del sistema cardiovascular humano

Las partes principales del SCV son: el corazón, órgano que bombea la sangre, y el sistema

circulatorio que la conduce al resto del cuerpo. El modelo está integrado por el corazón dividido en cuatro cámaras: dos aurículas (RA, LA) y dos ventrículos (LV, RV). Las propiedades contráctiles de los ventrículos se representan con elastancias variables en el tiempo (Elv(t), Erv(t)). Las aurículas se modelan como cámaras pasivas con elastancias constantes (Ela, Era). La inercia que presenta la sangre en los ventrículos se representa por medio de inductancias (L) y sus propiedades viscosas a través de resistencias (R). El corazón además consta de cuatro válvulas: MV (Válvula Mitral), VA (Válvula Aorta), TV (Válvula Tricúspide) y PV (Válvula Pulmonar). Las mismas permiten el paso de sangre si la presión en la cámara anterior es superior a la de la cámara posterior.

En cuanto a la parte vascular, las arterias sistémicas y pulmonares están divididas en tres secciones

respectivamente (As1, As2, As3, Ap1, Ap2, Ap3). A su vez, las venas sistémicas y pulmonares están representadas por dos cámaras cada una (Vs1, Vs2, Vp1, Vp2). En total, la parte vascular está constituida por diez cámaras. Cada una de estas secciones contiene los siguientes elementos: un término de pérdida viscosa caracterizado por resistencias Rj, un término inercial caracterizado por inductancias


Lj y una componente que describe la propiedad elástica del compartimiento representado con la capacitancia Cj. El subíndice j denota una cámara en particular. Estas definiciones provienen de la analogía eléctrica usualmente utilizada para describir este tipo de circuitos. En cada sección se realiza un balance de masa, un balance de cantidad de movimiento y se propone además una relación lineal entre la presión y el volumen. Cada cámara está descripta por su volumen como variable de estado. En aquellas cámaras en que los efectos inerciales son importantes (ventrículos), también se asocia una ecuación diferencial al caudal de salida. Como resultado, la integración numérica del sistema de ecuaciones algebraico diferencial descripto, proporciona la evolución en el tiempo de presiones, caudales y volúmenes en cada cámara. 2.2. Barorreceptores

Este componente amplía el modelo circulatorio descripto en la sección anterior, incorporando el efecto de los barorreceptores [1].

Los barorreceptores son sensores sensibles a alteraciones en la presión y proporcionan una regulación a corto plazo que actúa sobre la tensión en los vasos, la contractilidad y la frecuencia cardíaca. La regulación se realiza por la acción del sistema nervioso central, que redistribuye la sangre a distintas áreas del cuerpo inervando el corazón y los vasos. Los barorreceptores no son el único mecanismo de control, ya que existen también los quimioreceptores y los mecanoreceptores, aunque son los más conocidos y estudiados.

El mecanismo de funcionamiento de los barorreceptores provee un rápido control realimentado de la presión arterial (MAP). Al sensar una caída súbita en la presión, los barorreceptores provocan la activación de una cadena de eventos tendientes a aumentar la frecuencia cardíaca (H), la contractilidad cardíaca (Emaxlv, Emaxrv) y estimular la contracción de los vasos (Ra1, Ra2, Ra3, Cv1, Cv2, Vunv1, Vunv2), a fin de restablecer el valor de la presión arterial previo a su descenso.

En la figura 2 se presenta un esquema donde se muestra como se relacionan los modelos cardiovascular y el de barorreceptores.

Figura 2. Esquema de control de los barorreceptores

El mecanismo de los barorreceptores se puede dividir en tres instancias. La parte aferente posee los

receptores, los cuales, como respuesta a la alteración de la presión arterial, emiten una "señal" (n) dirigida al sistema nervioso central (SNC). El segundo componente es el sistema nervioso central, que genera dos actividades nerviosas: la simpática (ns) y la parasimpática (np). El tercer componente es la parte eferente que efectúa los cambios en la frecuencia cardíaca, en la contractilidad y la parte vascular del sistema circulatorio.

2.3. Sistema respiratorio El modelo adoptado del sistema respiratorio [21] permite representar los estados instantáneos de la

respiración. El mismo conecta la atmósfera (o una máscara de respiración) con los alvéolos mediante expresiones para el flujo de aire. El pulmón está dividido en compartimientos donde se calculan los


flujos de oxígeno, de dióxido de carbono y de posibles agentes anestésicos inhalables. Las salidas de este modelo son las presiones en los diferentes compartimientos, el volumen neto de salida de aire y las presiones parciales del aire expirado y de los alvéolos (figura 3). Este modelo a su vez se divide en dos submodelos: de presión en los pulmones y de fracción molar. En ambos se asume flujo no turbulento de aire y que los gases se comportan idealmente. Además, se asume que el transporte neto de gases a través de la membrana del pulmón es cero, por lo tanto el intercambio de gases con la sangre no provoca cambios en la presión total. 2.3.1. Modelo de pulmones

Estableciendo una analogía con circuitos eléctricos, los alvéolos se modelan como sistemas en paralelo y se los describe a través de una capacitancia Ci y una resistencia Ri para representar su distensibilidad o la restricción del flujo de aire hacia ciertas regiones del pulmón. Si la zona alveolar es homogénea se puede emplear un único conjunto de parámetros para representarlos.

Las ramas de alvéolos están conectadas con un generador Ut, el cual reproduce la presión transmural generada por los músculos del tórax, y se representa por medio de una función senoidal, donde la amplitud y frecuencia se establecen de manera de reproducir el volumen neto de aire y la velocidad de ventilación natural. También está presente Um, que es el generador de presión externa (máscara de respiración). En paralelo con los alvéolos se modela un capacitor que representa el espacio anatómico no funcional, C0 (compartimiento central), es decir el volumen de aire que no alcanza áreas de los pulmones donde se produce el intercambio de gases con la sangre. R0 modela la resistencia de las vías respiratorias superiores como ser tráquea, bronquios, etc.

Figura 3. Esquema de pulmones

2.3.2. Modelo de fracción molar

Se utilizan los mismos compartimientos que en el modelo de presión, para modelar la relación que existe entre la presión y las fracciones molares de los componentes del aire y agentes anestésicos.

El compartimiento central tiene conexión con la máscara de respiración y con los alvéolos como se observa en la figura 3, por lo tanto considerando la contribución de flujos desde y hacia este compartimiento se puede obtener el cambio de fracción molar en el tiempo de los gases y substancias consideradas tanto para el compartimiento central como para los alvéolos.

2.3.3. Modelo de transporte y administración de substancias Con este modelo, se representa la tensión de oxígeno, dióxido de carbono y agentes anestésicos inhalables o inyectables que transporta la sangre. Este modelo consiste en un sistema de ecuaciones diferenciales, que describen el cambio de concentración de estas substancias a través de los correspondientes balances de materia en cada compartimiento. En la mayoría de los trabajos ([11],


[18], [22], [23], [24]), se utilizan modelos de unos pocos compartimientos (2 a 5), para representar el intercambio de la droga con órganos de diferente perfusión (rápida y lenta). En este trabajo se adopta la versión propuesta en [21]. El modelo utiliza cinco compartimientos para representar la parte vascular, ocho compartimientos para representar los principales órganos y tejidos y la misma cantidad de compartimientos para capilares que para alvéolos. En cada compartimiento se asume mezclado instantáneo. En la figura 4 se muestra el esquema de compartimientos correspondiente:

Figura 4. Esquema de distribución de sustancias en los órganos

Este modelo se conecta con el modelo de los pulmones mediante los capilares. El flujo de sangre que circula a través de los principales vasos es el caudal de salida del corazón (CO), por lo que esta variable se obtiene del submodelo cardiovascular. La sangre, luego de intercambiar O2 y CO2 en los capilares, continua hacia el compartimiento central de arterias, y de allí se distribuye a los principales órganos (hígado, riñones, corazón, cerebro, resto de los órganos). La sangre que fluye de éstos órganos pasa al compartimiento venoso de las vísceras. La salida del compartimiento central de arterias también fluye hacia el tejido conectivo y los músculos, continuando hacia el compartimiento venoso magro. El tejido adiposo también posee una entrada de sangre proveniente del compartimiento central de arterias, que luego fluye hacia el compartimiento venoso adiposo. En cada uno de los órganos tiene lugar el metabolismo donde se consume O2 y se produce CO2. La salida de los compartimientos venosos confluye en el compartimiento venoso central, y continúa desde allí hacia los capilares de los pulmones.

Cada órgano se modela como una parte tejido y una parte sangre y se asume el equilibrio de las concentraciones de las sustancias en ambas fases. Los volúmenes de sangre y de tejido en cada órgano se consideran constantes.

La disociación de gases se describe mediante curvas, que representa la concentración de cada componente en cada medio (sangre y tejido). Las funciones de disociación de CO2 y O2 dependen del pH, de la temperatura y del medio, por lo que existe una función de disociación para la sangre y una para los tejidos [1]. 2.4. Farmacodinámica de drogas

Algunas de las drogas de interés y sus principales efectos se resumen en la tabla 1:


Tabla 1. Drogas y sus principales efectos. Droga Variable modificada Efecto SNP (intravenosa) Resistencia de arterias sistémicas Disminuación MAP

Aumento CO DP (intravenosa) Resistencia de arterias sistémicas,

Elastancia máxima de sístole Aumento MAP Aumento CO

PFL (intravenosa) Distensibilidad de arterias, BIS (Indice Bispectral)

Disminución MAP Inconsciencia

En este trabajo se estudia su efecto sobre la presión arterial media (MAP) y el gasto cardíaco (CO). Estas drogas actúan indirectamente sobre el MAP interviniendo sobre Ra2, Ra3 (resistencias de las arterias sistémicas), Emaxlv (contractilidad del ventrículo izquierdo) y Ca1 (distensibilidad de una sección de las arterias sistémicas). Tanto Ra2, Ra3, Emaxlv y Ca1 son parámetros del modelo circulatorio. Los parámetros Ra2, Ra3 y Emaxlv están afectados a su vez por la acción de los barorreceptores. El efecto de cualquiera de estas drogas se modela como:

= 푘 퐶 (퐸푓푓 − 퐸푓푓)− 푘 퐸푓푓 (1) Donde Eff es la medida de la acción de la droga sobre la variable de interés, k1 y k2 las constantes

de velocidad, N es una constante de no linealidad y Cd es la concentración en el vaso. El efecto farmacocinético se combina con la respuesta que proviene del barorreflejo como se indica

a continuación: = 1 + 퐸푓푓 + 퐸 (2)

= 1 −퐸푓푓 − 퐸푓푓 −푅 + (3)

= 퐶 (4)

Para complementar los estudios mencionados también se realizarán simulaciones para identificar como actúan distintas dosis de DP sobre otras variables de interés como el índice cardíaco, el índice de volumen neto del ventrículo izquierdo, la frecuencia cardíaca, las resistencias sistémicas, la presión arterial sistólica y diastólica entre otros [25]. Se incluye el cálculo del índice bispectral (BIS) como función de la concentración de propofol para determinar, en forma indirecta, la profundidad de la anestesia ([20], [22]). El BIS es una medida que se basa en el análisis bispectral del electroencefalograma del paciente.

Para estimar BIS, se asocia al modelo de tres compartimientos presentado en [22], un compartimiento adicional de tamaño despreciable, modelado a través de la siguiente ecuación:

= 푘 퐶 − 퐶 (5) Ce es la concentración en el compartimiento de efecto, ke0 caracteriza el efecto temporal de equilibrio

entre la concentración de plasma y el correspondiente efecto de la droga y Cp es la concentración de la droga en la sangre del compartimiento central de arterias en la figura 4.

La relación entre BIS y Ce es: 퐵퐼푆 = 퐸 − 퐸 (6)

Donde E0 corresponde al valor de BIS cuando el paciente está despierto, al cual se le asigna un valor de 100. Emax es el máximo efecto alcanzado por la infusión de la droga y C50 es la concentración requerida para lograr la mitad de su máximo efecto. C50 constituye una medida de la sensibilidad del paciente a la droga. 3. Implementación computacional

Como se describió en las secciones anteriores, las variables de salida del modelo cardiovascular son volúmenes, caudales y presiones. En particular, la presión pa1 y Qlv (figura 1) se utilizan para representar MAP y CO respectivamente. MAP es una variable de entrada para el submodelo del


barorreflejo, el cual modifica ciertos parámetros del modelo cardiovascular. La variable CO representa la cantidad de sangre que se distribuye hacia los órganos (figura 4). La farmacocinética dicta la cantidad de droga que perfunde en cada órgano y el efecto que cada droga tiene sobre las variables del sistema cardiovascular se introduce por medio del modelo farmacodinámico. Como se ve, tanto el modelo de barorreceptores como el farmacodinámico tienen distintos efectos sobre tres variables en común del modelo cardiovascular (Emaxlv, Ra2 y Ra3), por lo que estos cambios se combinan antes de ser re-alimentados al modelo cardiovascular.

El sistema de ecuaciones algebraico-diferencial correspondiente al modelo descripto se implementó

en el lenguaje de programación Fortran. Para integrar dicho sistema se utilizó un esquema Euler explícito, con un paso de integración de 0.0005 seg.

La implementación implica el acoplamiento de dos grupos de sub-modelos: el primero conformado por los sectores cardiovascular, barorreflejo y farmacodinámico y el segundo por los pulmones, transporte de substancias en sangre y farmacocinético (figura 5.).

Figura 5. Esquema de implementación

El procedimiento de resolución adoptado es el siguiente: Se simulan 0.8 segundos para el primer

bloque, correspondientes al periodo de un latido. Posteriormente se simulan 0.8 segundos del segundo conjunto de modelos. Dado que el periodo de respiración demanda cinco segundos, por cada 5 latidos se tiene un ciclo de respiración aproximadamente.

La inyección de droga, se realiza en la sección de transporte de substancias, en el compartimiento central venoso (figura 5). 4. Resultados

Para ilustrar los efectos farmacodinámicos de las distintas drogas de la Tabla 1 se realizaron simulaciones independientes de los siguientes casos de suministro de: i) 1 µg/kg/min de SNP ii) 5 µg/kg/min de DP iii) 150 µg/kg/min de PFL, luego de simular aproximadamente 15 min del modelo sin perturbaciones. Los resultados correspondientes se presentan en las Figs. 6, 7 y 8:


a. MAP b. CO

c. Ra2 d. Ra3

Figura 6. Caso i – Administración de 1 µg/kg/min de SNP

La droga SNP es un potente vasodilatador, que se administra para estimular la hipotensión durante una intervención quirúrgica por ejemplo. Esta droga relaja los músculos suaves de las arterias y venas lo que permite un rápido descenso de MAP (figura 6.a), mientras que produce un aumento leve en CO como se puede observar en la figura 6.b. Como se detalla en la tabla 1, el nitroprusiato (SNP) provoca una disminución en la resistencia de las arterias sistémicas (figuras 6.c y 6.d).

La droga DP se utiliza en pacientes con hipotensión, vasodilatación sistémica o bajo gasto cardíaco dado que actúa incrementando MAP y el CO (figuras 7.a y 7.b respectivamente).

a. MAP b. CO

c. Ra2 d. Ra3


e. Emaxlv

Figura 7. Caso ii – Administración de 5 µg/kg/min de DP

En la figura 7.e se observa la acción de la dopamina sobre la contractilidad cardíaca, y su acción sobre las resistencias de las arterias sistémicas se muestra en las figuras 7.c y 7.d.

La droga anestésica propofol, produce un aumento en la distensibilidad de las arterias sistémicas [18] figura 8.c, lo que provoca un descenso en la presión arterial media y una disminución en CO (figuras 8.a y 8.b respectivamente). En la figura 8.d se presenta la evolución del índice bispectral para determinar la profundidad de la anestesia.

a. MAP b. CO

c. Ca1 d. BIS Figura 8. Caso iii – Administración de 150 µg/kg/min de PFL

Para complementar el estudio presentado se incluyen las respuestas de ciertas variables fisiológicas a

cambios en la dosis administrada de DP. Para ello, se simula la infusión 2 µg/kg/min de DP y su incremento cada 30 minutos, en 2 µg/kg/min hasta alcanzar los 8 µg/kg/min (figura 9).


a. Índice cardíaco vs infusión de DP y tiempo b. Índice volumen neto del ventrículo izquierdo vs infusión de DP y tiempo

c. Presión sistólica y diastólica vs infusión de DP y tiempo

d. Resistencias sistémicas vs infusión de DP y tiempo

e. Frecuencia cardíaca vs infusión de DP y tiempo

Figura 9. Suministro escalonado de DP En las figuras 9.a y 9.b están representados los efectos de la DP sobre el índice cardíaco (gasto cardíaco dividido la superficie corporal) y sobre el índice de volumen neto del ventrículo izquierdo (volumen neto del ventrículo izquierdo dividido la superficie corporal), respectivamente. En ellas se observa que para que haya un cambio significativo en el índice cardíaco, la infusión de DP debe superar los 4 µg/kg/min. Aumentar la dosis de 6 a 8 µg/kg/min no provocó cambios significativos en este índice. Un comportamiento similar se aprecia con el índice de volumen neto [25]. En la figura 9.c, se puede observar que la presión sistólica se incrementa significativamente cuando se administra una dosis de 4 µg/kg/min. Esta tendencia se verifica también en menor grado para la presión diastólica. Para el caso de la resistencia sistémica (sumatoria de Ra1, Ra2, Ra3, Rv1 y Rv2 de la figura 1), esta variable disminuye a medida que aumenta la dosis de dopamina (figura 9.d) y es más acentuado para la infusión de 4 µg/kg/min. Por último, la frecuencia cardíaca se incrementa al incrementar la dosis de DP, y esta tendencia es mayor para la dosis de 4 µg/kg/min. Estos resultados concuerdan parcialmente con la evidencia experimental reportada en [25]. 5. Conclusiones y trabajo a futuro En este trabajo se integraron submodelos de los sistemas cardiovascular, barorreflejo, respiratorio, farmacocinético y farmacodinámico para poder simular el efecto que ciertas drogas de uso médico tienen sobre las principales variables hemodinámicas. En todos los casos se observaron las tendencias esperadas. Un modelo como el utilizado en este trabajo, permite no sólo simular la evolución de las variables fisiológicas reportadas, sino también posibilita el monitoreo del comportamiento de una gran cantidad de otras variables tanto hemodinámicas (presión, volumen, caudal, pH de la sangre), como respiratorias (presiones parciales de gases en pulmones, alvéolos y órganos), de interés en procedimientos médicos. Aún resta evaluar el desempeño del modelo frente a agentes anestésico inhalables, como así también estudiar el efecto combinado de varias drogas administradas simultáneamente.


Con este trabajo se pretende sentar las bases para implementar un sistema de control, tendiente a calcular los perfiles óptimos de dosificación drogas. Agradecimientos Este trabajo fue parcialmente financiado por las siguientes instituciones: Universidad Nacional del Sur (UNS), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y Agencia Nacional para la Promoción Científica y Técnica (ANPCyT) de Argentina. 6. Referencias [1] Ottesen J, Olufsen M and Larsen J 2004 Applied Mathematical Models in Human Physiology

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