Far Maco Toxic o Logie

8/19/2019 Far Maco Toxic o Logie

1/31

C U P R I N S

CAPITOLUL IFARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3

1.1. Aspecte introductive..........................................................................................31.. E!ecte secund"re................................................................................................#1.. E!ecte secund"re................................................................................................#1.3. E!ecte to$ice......................................................................................................%1.3. E!ecte to$ice......................................................................................................%1.#. Re"c&ii "dverse de tip 'ut"(en..........................................................................)1.#. Re"c&ii "dverse de tip 'ut"(en..........................................................................)1.%. Re"c&ii "dverse de tip ter"to(en.........................................................................*1.%. Re"c&ii "dverse de tip ter"to(en.........................................................................*1.+. E!ecte "dverse de tip c"nceri(en......................................................................131.+. E!ecte "dverse de tip c"nceri(en......................................................................131.,. Re"c&ii "dverse de tip idiosincr"-ic into/er"n&0 'edic"'ento"s0.................131.,. Re"c&ii "dverse de tip idiosincr"-ic into/er"n&0 'edic"'ento"s0.................131.). Re"c&ii "dverse produse de 'edic"'ente i'unosupresive.............................#1.). Re"c&ii "dverse produse de 'edic"'ente i'unosupresive.............................#1.*. To/er"n&" t"2i!i/"$i"......................................................................................,1.*. To/er"n&" t"2i!i/"$i"......................................................................................,1.1. F"r'"codependen&" dependen&" 'edic"'ento"s0......................................*1.1. F"r'"codependen&" dependen&" 'edic"'ento"s0......................................*1.11. Into$ic"&ii/e 'edic"'ento"se.........................................................................31.11. Into$ic"&ii/e 'edic"'ento"se.........................................................................31.1. 4op"5u/ 'edic"'entos...................................................................................3%

1.13. Re"c&ii "dverse re-u/t"te /" 6ntrerupere"F"r'"coter"piei..............................3%1.13. Re"c&ii "dverse re-u/t"te /" 6ntrerupere"F"r'"coter"piei..............................3%

CAPITOLUL I

FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

1.1. Aspecte introductiveEste ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate de manifestări

nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor i numite în general

reacii adverse, dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al

organismului la administrarea substanelor medicamentoase.

Organizaia Mondială a Sănătăii definetereacţiile adverse ca reacii

nedorite, dăunătoare i care apar la doze terapeutice.

Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare

care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumii factori

favorizanţi, dintre care amintim:

7 polimedicaia;

7 administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice

necunoscute;

7 diveri poluani (chimici, fizici etc.);

7 stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă

mică etc.);

7 compliană deficitară;

7 ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).

În funcie de mecanismul incriminat în producerea lor, reaciile adverse pot fi demai multetipuri, i anume:


2/31

7 reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de

bază;

7 reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;

7 reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice);

7 reacii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, i anumesensibilizare sauup regulation, i desensibilizare saudown regulation.

În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau neateptate

care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic.

Intensitatea i frecvena de apariie a acestora este în general dependentă de doză,

factorul favorizant fiind supradozarea.

Caexemple de efecte secundare amintim:

7 uscăciunea gurii, datorată reducerii secreiei salivare, provocată de

parasimpatolitice;

7 hipotonicitate digestivă sau chiar constipaie, produsă de parasimpatolitice;

7 sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive, produse de

simpatolitice etc.;7 somnolenă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu

hipnotice;

7 sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin

blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D2);

- sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β-

adrenolitice neselective (propranolol);

7 insuficienă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de

exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu(chinidina) sau de calciu (verapamil);

7 aritmii rezultate prin creterea excitabilităii miocardului contractil (efect

batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;

7 reacia Herxheimer determinată de cantităile mari de toxine eli- berate prin

moartea masivă a spirochetelor specieiTreponema

palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul

utilizat;


3/31

7 carene vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu spectru

larg de tipulTetraciclinei i fără un tratament auxiliar cu vitamine din

complexul B sau alte modalităi,

7 gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al

administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidieneîn urma blocării prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxice1.3. Efecte toxice

Ca i în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse cresc

proporional cu doza administrată.

Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt

situate în partea stângă a curbei Gauss, obinută în urma înregistrării pe un grafic

cartezian a modului de apariie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creterii

treptate a dozelor.

Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la început, la care

putem adăuga substanele medicamentoase cu toxicitate intrinsecă mare i indice

terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc.

Efectele toxice pot fi uoare sau grave, până la efecte mortale, i pot fi

întâlnite în funcie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i

aparate din organism.În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite clase de

medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, i

anume:

a)Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.

La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic sau psihic,

în funcie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a

pacientului tratat, i anume:

7 efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor;7 manifestări psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor

antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);

7 tulburări de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice.

b)Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular

La acest nivel pot apărea:

7 leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice

( daunorubicina etc.);

7 aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;

7 leucopenie i trombopenie după administrarea de citostatice;


4/31

7 risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilităii

sângelui în urma administrării de contraceptive perorale;

7 methemglobinemie în urma administrării de substane cu caracter oxidant

care transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+ inactiv din punct de vedere al

legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetină etc.7 anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc.

c)Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator

7 alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin,

ciclofosfamidă etc.);

7 sindrom astmatic etc.

d)Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv

7 diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante

ale mucoasei tractului digestiv etc.;7 ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreia acidă sau

iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.

e)Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)

7 citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida,

paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;

7 steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.;

7 granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.;

7 carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;

7 sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care este rar

întâlnit, dar letal în procent de până la 20%;

7 ciroză – produsă de metotrexat administrat în cantităi mari;

7 adenom i tromboză suprahepatică produsă de contraceptive perorale;

7 colestază intrahepatică i icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni,

fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizani etc.;

7 hepatită subacută i acută cu leziuni cronice, produsă de: paracetamol,

rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.;

f)Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului

La nivelul rinichiului pot apărea diferite tipuri de reacii adverse în urma

administrării unor medicamente, ca de exemplu:

7 cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă;

7 nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar i de unele

cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina;

7 tubulopatii cronice însoite de poliurie provocate de: tetracicline, săruri de

litiu etc.

g)Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilorg1 ) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului


5/31

La acest nivel s-au înregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt:

7 glaucom, prin creterea presiunii intraoculare în urma administrării de

glucocorticoizi;

7 retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu:

tioridazina, clorpromazina etc.g2 ) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii

7 tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide,

glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic în doze

mari;

7 tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc.

h)Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau

ţesutului conjunctiv

7 distrucii musculare (rabdomiolize) – produse de: anestezice generale de tiphalotan, analgezice – antipiretice (paracetamol, salicilai), antiinflamatoare

nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice

anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.;

7 miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi;

7 miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide,

benzodiazepine etc.;

7 miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;

7 polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina);

7 tremor, produs de neuroleptice etc.;

7 colagenoză la indivizi acetilatori leni datorită deficienei de N

acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc.

i)Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai

simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermică toxică etc., unele

chiar cu sfârit letal.

Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenă mai mare la

persoane în vârstă i la femei. În continuare se vor prezenta câteva dintre reaciileadverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, i anume:

a.pruritul – poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee,

contraceptive perorale etc.;

b.erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de:

contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol,

aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistamini-ce antimalarice,

fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.;


6/31

c.Eritem,care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de:

barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline,

sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilai, bromuri, ioduri etc.

d.Porfirie – produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină, barbiturice,

fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;

e.Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice,

citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.;

f.Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive orale,

retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;

g.Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de barbiturice,

cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă etc.

1.4. Reacţii adverse de tip mutagen1.4. Reacţii adverse de tip mutagen

Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai

rapid sau în timp, dau modificări fenotipice.

Modificările genotipului pot rezulta în urma aciunii a diferii factori din

mediul extern, i anume:

- factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.;

- factori chimici: substane mutagene.

Dintre farmaconii incriminai în producerea reaciilor adverse de tip

mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacţii adverse de tip teratogen1.5. Reacţii adverse de tip teratogen

Substanele cu efect teratogen acionează asupra dezvoltării biologice

intrauterine a fiinei umane, afectând anumite organe, sisteme, esuturi

etc., în funcie de faza de dezvoltare.Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvântulteratonderivă din

limba greacă i înseamnămonstru.

Foarte multe medicamente pot produce malformaii la făt, chiar dacă pentru

organismul matern nu sunt toxice.

Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uor permeabilă

pentru substane liposolubile cu GMR


7/31

luni, dar posibilitatea producerii reaciilor adverse de tip teratogen există i în alte

faze ale dezvoltării intrauterine.

Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite

faze de dezvoltare i anume:

a)Efecte adverse asupra gametogenezei

Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine i feminine. Există

puine informaii privind reacii adverse produse de medicamente care să afecteze în

acest stadiu.

b)Efecte adverse asupra blastogenezei

Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanele

toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra

acestuia, urmând expulzarea acestuia.

În această perioadă se difereniază din celulele mugurelui embrionar două

straturi, i anume: endoblastul i ectoblastul, ulterior difereniindu-se i

mezoblastul.

c)Reacţii adverse asupra embriogenezei

Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rină a

embrionului cuprinsă între săptămânile 3 i 8.

Diferitele substane toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, având

ca urmare:

- efect letal i expulzarea embrionului;

- sau efect teratogen etc.

Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în funcie de

perioada în care afectarea poate fi maximă.

8n perio"d" e'9rio(ene-ei: din ce/e trei 'e'9r"ne se di!eren&i"-0 di!erite/e or("ne: ;i"nu'e<

- din ecto9/"st< siste'u/ nervos: te(u'ente/e=

- din 'e-o9/"st< siste'u/ osos: &esut con5unctiv: 'uscu/"r: "p"r"tu/ circu/"tor: ren"/

etc.=

- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.

Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate

avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu:

7 S.N.C. – între zilele 15 – 25;

7 ochii – între zilele 24 – 42;

7 urechile – între zilele 20 – 36;

7 gonadele – între zilele 37 – 45 etc.

În continuare se vor prezenta câteva exemple de substane contraindicatepentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului teratogen, i anume:


8/31

7 antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii cranio-faciale;

7 androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin;

7 estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;

7 glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, cranio-faciale, ale

membrelor etc.;7 medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce

malformaii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;

7 medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale membrelor;

7 litiul – malformaii cardiace;

7 tranchilizantele benzodiazepinice;

7 anticoagulante cumarinice;

7 derivai de vitamina A (izotretinoina)

d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezeiFetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a i până la

sfâritul vieii intrauterine. În această perioadă sunt posibile ur-mătoarele tipuri de

efecte adverse:

7 defecte fiziologice;

7 tulburări de histogeneză ale sistemului nervos;

7 malformaii minore asupra aparatului genital extern;

7 efect letal etc.

În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la

gravide (în timpul sarcinii), datorită potenialului fetotoxic, i anume:

7 neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom

extrapiramidal, sedare etc.;

7 anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop

negativ (bradicardie), convulsii etc.;

7 salicilai - pot produce hemoragii;

7 antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;

7 antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;

7 anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;7 β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie

etc.;

7 cloramfenicol - sindrom cenuiu;

7 tetracicline - dentiie anormală, colorată în galben;

7 aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surdi-tate

congenitală, tulburări vestibulare etc.;

7 antimalarice;

7 sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datoratedeficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc.


9/31

e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală

Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt

substanele medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic.

Suferinele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv.

Dintre medicamentele stimulante ale motilităii uterine care pot produceaccidente obstetricale, ca: avort, asfixie, natere prematură, amintim: ocitocina,

ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de

contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.)

etc.

4intre 'edic"'ente/e in2i9ito"re "/e 'oti/it0&ii uterine: c"re pot produce "ccidente

o9stetric"/e: c" ini&iere" n";terii: oprire" tr"v"/iu/ui: "'inti'< toco/itice i-o$uprin": β2-

adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale

sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazonă etc.), anestezice generale,deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu:

morfina etc.

f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor

Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă i care sunt

eliminate prin secreia lactată.

Pentru a ajunge în laptele matern substanele medicamentoase tre-buie să

traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semiper-meabilă lipidică cu

pori mari, permiând astfel pătrunderea multor sub-stane nedisociate atât lipo- cât

i hidrosolubile.

Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substane

bazice.

Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume:

7 ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale;

7 mecanism toxic;

7 mecanism imunoalergic etc.

Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă

alăptarea, i anume:

7 antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul,

aminoglicozide, metronidazol (tulburări neurologice, deprimare medulară);

7 antitiroidiene – pot produce hipotiroidism;

7 antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot

produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.;

7 analgezice-antipiretice derivai de anilină (paracetamol), care pot produce

methemglobinemie;

7 anticoagulante orale – pot provoca sângerări;


10/31

7 glucocorticoizi – pot produce insuficienă corticosuprarenală i încetinirea

creterii;

7 opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenă etc.;

7 purgativele antrachinonice pot produce diaree;

7 sedativele pot da somnolenă;7 antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea

secreiilor bronice etc.;

În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot suprima

lactaia, i anume:

7 alcaloizii din ergot (bromocriptina);

7 contraceptive orale;

7 estrogeni;

7 diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei;

7 parasimpatolitice produc hiposecreie exocrină etc.

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

Există substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celu-lelor

canceroase. Timpul de latenă pentru apariia tumorilor poate fi uneori de 20

– 30 de ani.

Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine aromatice,

nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofena-zonei în pH-ul acidului

gastric, azocolorani, aflatoxine produse de mucegaiuri, substane alchilante

(citostatice), hidrocarburi policiclice coninute în fumul de igară sau în

gudronul de cărbune etc.

1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă

medicamentoasă)medicamentoasă)

Intolerana este un gen de reacie adversă caracterizată printr-un răspunsfarmacodinamic anormal atât din punct de vedere calitativ, cât i cantitativ,

având la bază un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar

colectivităi.

Acest tip de reacii adverse pot avea două tipuri de etiologii:

7 congenitală (înnăscută)

7 sau dobândită etc.

1.7.1. Intoleranţa congenitală


11/31

Acest tip de intolerană apare la prima doză administrată dintr-un

medicament sau după primele administrări. Cauza determinantă este o enzimopatie

(deficit enzimatic) care se datorează unei anomalii genetice (genă absentă). Această

deficienă enzimatică poate fi latentă mult timp, declanarea intoleranei

manifestându-se în momentul în care se administrează un medicament care este biotransformat de către enzima deficitară sau absentă.

În ultimii ani a apărut o nouă tiină numită farmacogenetica, tiină care

studiază aceste aspecte cu determinare genetică.

Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi evideniate

două tipuri de manifestări, i anume:

7 manifestări farmacocinetice;

7 manifestări farmacodinamice etc.

1.7.1.1. Manifestări idiosincrazice de tip farmacocineticManifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal

pe care medicamentul îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape

farmacocinetice. Consecinele acestor manifestări pot fi datorate tipului de

distribuie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) i modului de eliminare. Acest

tip de manifestări sunt de două feluri i anume:

7 farmacoterapice, care pot conduce la ineficienă terapeutică, când

medicamentul se administrează la subieci metabolizatori rapizi;

7 farmacotoxicologice, când medicamentul se administrează la subieci

metabolizatori leni, când creterea concentraiei plasmatice poate atinge

niveluri superioare domeniului terapeutic etc.

În continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile

de reacii adverse de tip idiosincrazic cu manifestări farmacocinetice, i anume:

a. Deficit de pseudocolinesterază

Această enzimă este biosintetizată în ficat i este întâlnită în plasmă. Enzima

are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorită

structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substane estemică, conducând la creterea dozei plasmatice de suxametoniu până în domeniul

toxic. Acest deficit enzimatic este întâlnit cu frecvenă crescută în ări din Asia

Mică, de exemplu: Iran, Irak etc.

b. Tulburări de acetilare

N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe care diferă

în privina vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente în procesul

biotransformărilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezintă anomalii

genetice de acest tip se pot încadra în două grupe, i anume:7 persoane la care acetilarea se face rapid;


12/31

7 persoane la care acetilarea se face lent etc.

Distribuia celor două categorii este dependentă i de apartenena rasială,

procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galbenă, ajungând până la 90 %

în Japonia sau 95 – 100 % la eschimoii canadieni.

Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu:izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc.

Timpul de înjumătăire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 – 3 ori mai mare

la acetilare lentă, conducând la concentraii plasmatice de până la 10 ori mai mari

la această categorie de persoane. Datorită acetilării lente, procentul de izoniazidă

nemetabolizată este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii leni decât la cei

rapizi.

Această anomalie de biotransformare are următoarele consecine

farmacologice:

7 dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor

rapizi;

7 /" "ceti/"torii /en&i: i-oni"-id" ;i "/te 'edic"'ente din "ce"st0 c"te(orie produc re"c&ii "dverse

puternice. 8n continu"re se vor pre-ent" c>tev" din re"c&ii/e "dverse pre-ente /" indivi-ii "ceti/"tori /en&i:

dup0 "d'inistr"re" unor 'edic"'ente: c" de e$e'p/u<

7 la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară hepatita

iatrogenă, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.;

7 la fenelazină, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.;

c. Tulburări de oxidare

Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor

sisteme enzimatice dependente de citocromul P450.

Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni în procent

de 9 – 10 %.

Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării amintim cele

determinate de:

c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor

Datorită existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele

la care există această anomalie pot fi împărite în trei grupe din punct de vedere al

vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substane medicamentoase, ca

de exemplu debrisoquin, i anume:

7 metabolizatori leni;

7 metabolizatori intermediari;

7 metabolizatori rapizi etc.

Enzima implicată în metabolismul substanelor amintite este 4-hidroxilaza.

Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de vedere alpolimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de


13/31

exemplu:

7 β-adrenolitice (metoprolol, timolol);

7 antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);

7 sparteina etc.

Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce priveteenzimele oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina,

tolbutamida etc.

c.2. Polimorfismul alchilazelor

Există subieci la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul

devine anormală, conducând la o cretere exagerată a methemoglobinei.

1.7.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic

Reaciile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice care pot fi dedouă feluri:

7 reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;

7 reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin

frecvenă i intensitate crescută chiar la administrarea unei doze mici dintr-

un anume medicament etc.

În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implică

manifestări de ordin farmacodinamic.

a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat

dehidrogenază (G-6-PD)

Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime.

Incidena indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în care este

răspândită malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de apărare

împotriva parazitului. În deficienă enzimatică, cantitatea de glutation redus este

mică, rolul enzimei este meninerea concentraiei normale în hematii. În deficiena

de glutation redus este defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se

reduce i rezistena eritrocitului la substanele oxidante care vor produce hemoliza

accentuată, cum ar fi:7 antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc.

Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din

populaia globului.

Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de proporii,

rezultând anemie gravă, uneori chiar cu consecine letale.

Manifestarile clinice a deficienelor ar fi următoarele:

7 anemie acută hemolitică;

7 anemie cronică;

7 icter fiziologic provocat la nou-născut etc.


14/31

b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-

glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza)

Deficiena acestei enzime afectează atât biotransformarea prin

glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având consecine

creterea concentraiei plasmatice i apoi icter, cât i a unor substanemedicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de

metabolizare a metaboliilor rezultai în urma metaboliză-rilor din stadiul I.

Substanele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt:

sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi

etc.

c) Acatalazia

Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizează reacii de transformare a

apei oxigenate (H2O2) în apă.Din punct de vedere al procentului în care se găsete enzima la diferite

persoane, există:

7 indivizi acatalazici;

7 indivizi hipocatalazici;

7 indivizi normali etc.

La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma contactului

dintre apa oxigenată i sânge nu rezultă efervescenă. Răspândirea acestei afeciuni

este mică, fiind întâlnită în unele ări ca: Elveia, Japonia etc.

d)Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-

methemoglobin-reductază

În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la

hemoglobină, consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 – 50 de ori

mai mult decât la indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este mică, i anume la

aproximativ 1 % din persoane.

Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar

prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta

methemoglobinemii severe, care au ca rezultat scăderea capacităii de oxigenare aesuturilor, deoarece methemoglobina nu transportă oxigenul, iar ca simptome

caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc.

Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilină din categoria

analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide, antimalarice etc.

e)Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducţie de δ-

ALA sintetaza hepatică

Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de

apariia porfiriilor hepatice acute.


15/31

Aceste suferine sunt rezultat al dereglării metabolismului porfirinic, iar ca

manifestări pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în ficat): diferite tulburări

gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburări neurologice (nevrite periferice),

tulburări psihice, fotodermatoze cutanate etc.

Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da ladoze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente

inductoare enzimatice sunt:

7 alcool etilic;

7 hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;

7 sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);

7 benzodiazepine (clordiazepoxid);

7 anticonvulsivante (fenitoina);

7 analgezice-antipiretice (aminofenazona);

7 contraceptive orale;

7 antimicotice (griseofulvina) etc.

f)Hemoglobinopatii

Hemoglobina normală este formată din 4 lanuri peptidice:

- 2 lanţuri α

- 2 lanţuri β

Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu toate

implicaiile fiziologice i fiziopatologice care derivă din această stare patologică, ca

de exemplu:

7 hemoglobina Zürich – are în lanţurile β o moleculă de histidină înlocuită cu o

moleculă de arginină. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor

la aceste persoane poate conduce la anumite suferine ca: anemie prin

hemoliză, hiperbilirubinemie cu icter.

7 hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de

hemoglobină sunt sensibile la substane oxidante, manifestările fiind

aproximativ identice cu cele întâlnite la administrarea sulfamidelor la

persoane cu hemoglobină Zürich.g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de

fenilalanil-4-hidroxilază.

Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie în urma metabolizării

fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu în tirozină. Datorită acestei

deficiene de metabolizare, la bolnavii care au această suferină tirozina devine

aminoacid esenial, fiind necesară introducerea acestuia în organism prin aport

exogen. La rândul său, tirozina este transformată de către enzimele

corespunzătoare în catecolamine în dopa i apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul

catecolaminelor în organism este foarte important, deoarece sunt


16/31

neurotransmiători etc. Problema rezultată în urma acestei deficiene este că atât

fenilalanina, cât i metaboliii rezultai în urma oxidării sunt toxici pentru S.N.C.

De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la copii,

manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim dietetic lipsit de

fenilalanină. La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor

adrenergici (prin externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive grave la administrarea

unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienei unei

cantităi adecvate de mediatori.

h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionări genetice

Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie adversă pe fond

genetic, care se manifestă printr-un răspuns farmacodinamic nul sau mult

diminuat la administrarea medicamentelor în doze uzuale terapeutice.Ca exemple de afeciuni care se încadrează în această grupă amintim:

7 rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune administrarea de

doze superioare celor terapeutice uzuale;

7 rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se

caracterizează prin absena efectului anticoagulant la administrarea dozelor

uzuale terapeutice etc.

i) Glaucomul cortizonic

La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul conjunctival

poate rezulta o cretere intensă a presiunii intraoculare, conducând chiar la

apariia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut.

j) Hipertermia malignă

Această suferină poate apărea în cursul anesteziei generale, având ca

manifestări: hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză modificarea

capacităii de legare a ionilor de calciu de către musculatura striată.

1.7.2. Intoleranţa dobândită

1.7.2.1. Generalităţi

Reaciile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite în

exprimarea curentă alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibilităi produse de

anumite substane medicamentoase, având un caracter temporar sau permanent.

Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic care

constă în:


17/31

7 contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma căruia rezultă

anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor;

7 i un contact ulterior al organismului cu aceeai substană, contact care

poate duce la declanarea reaciei alergice.

Substanele care determină formarea anticorpilor sunt:7 antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc.;

7 i antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei după

legarea de proteine etc.

În continuare se vor prezenta câteva substane din a II-a categorie (haptene)

care sunt implicate în generarea de reacii de tip alergic, i anume: peniciline

(ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice,

dextrani etc.

Există situaii în care se poate produce hipersensibilizarea încruciată (co-

sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare

faă de sulfamide antibacteriene, procaină etc.

Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care favorizează

acest tip de reacii adverse, ca de exemplu:

7 factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al

medicamentului i frecvena contactului cu organismul;

7 factori dependeni de organism, în care putem aminti: reactivitatea

individuală (mai intensă la femei), calea de administrare cu incidenă

crescută la preparatele administrate topic pe piele i mucoase etc. Reaciile alergice au câteva particularităi distincte i anume:

7 absena relaiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce alergii

grave);

7 organismul sensibilizat prezintă un coninut ridicat de anticorpi, ca de

exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui în evidenă prin

teste cutanate sau reacii serologice etc.

1.7.2.2. Tipuri de reacţii alergice [9]

Reaciile alergice se împart, în funcie de mecanismul imunologic implicat, înpatru categorii, i anume:

a)Reacii alergice de tip I (tip anafilactic)

Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la bază

cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor,

declanând eliberarea unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina,

prostaglandina, serotonina etc. Aceti mediatori eliberai vor aciona pe receptorii

specifici situai la nivelul diferitelor organe, rezultând:

- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.

7 sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc.


18/31

Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele,

dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.

b)Reacii alergice de tip II

Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar în urma formării de anticorpi

IgG sau IgH care acionează împotriva unor componente tisulare, efectul principalfiind citotoxic.

Manifestări clinice rezultate în urma reaciilor alergice de tip II sunt:

7 anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină, sulfamide,

fenacetină etc.);

7 trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide diuretice

etc.;

7 granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazo- nă,

hipoglicemiante, fenilbutazonă etc.). Tot în această categorie pot fi încadrate i hepatita cronică imună produsă

de: metildopa, fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.

c)Reacii alergice de tip III [9]

Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării unor

complexe circulante între antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixează

în vasele mici, producând inflamaii ale acestora.

Manifestările clinice ale acestor procese sunt:

7 boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard), sulfamide

etc.;

7 eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide, furazolidonă etc.;

7 glomerulonefrită cronică – poate fi produsă de sărurile de aur;

d)Reacii alergice de tip IV [9]

Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care eliberează

limfokina, substană generatoare de infiltrate monocelulare.

Manifestările clinice a acestui tip de reacii alergice sunt:

7 dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina,

neomicina etc.;7 eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice,

izoniazidă, acid acetilsalicilic etc.

e)Reacii alergice autoimune [9]

Din această categorie avem următoarele tipuri de manifestări de

tip alergic:

7 hepatite autoimune – pot fi produse de sulfamide, izoniazidă, fenotiazine etc.;

7 miastenii autoimune – pot fi produse de D-penicilamina;

7 anemie hemolitică autoimună – poate fi produsă de α-metildopa etc. f)Şoc alergic medicamentos [9]


19/31

Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau având diferite suferine,

ca: nevroze, tulburări endocrine etc.

Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacie alergică, cu o

frecvenă de manifestare în continuă cretere.

Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un debut rapid, osimptomatologie alarmantă, evoluie rapidă i un sfârit care poate fi exitus

(moarte) sau restabilire prin intervenie de urgenă asupra pacientului.

1.7.2.3. Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor

de tip alergic

Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva măsuri de

ordin profilactic, i anume:

7 utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenial alergizant

ridicat;7 evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte

alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc.

Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există

următoarele modalităi:

7 anamneza atentă a bolnavilor;

7 teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);

7 teste cutanate (intradermoreacie etc.)

Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică:

7 oprirea urgentă a administrării medicamentului;

7 utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalină sau

corticosteroizi administrate i.v. lent).

1.8. Reacţii adverse produse de medicamente1.8. Reacţii adverse produse de medicamente

imunosupresiveimunosupresive

1.8.1. Generalităţi

Reaciile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităii de apărarea a

organismului împotriva diferitelor particule cu rol antigenic. În terapie se utilizează

medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar.

Mecanismele implicate în producerea reaciilor adverse imunosupresive pot fi

diferite, i anume:

7 mecanism farmacodinamic secundar;

7 mecanism toxic;

7 mecanism imunoalergic.


20/31

1.8.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive [9

8n continu"re vor !i "'intite dou0 tipuri de re"c&ii "dverse d"tor"te i'unodepresiei: ;i

anume:

7 agranulocitoza, cu manifestări clinice acute, cu o evoluie rapidă spre exitus;

7 i deficiena imunitară latentă, o formă cronică latentă care poate conduce

la: infecii foarte grave sau tumori maligne.

1.8.2.1. Agranulocitoza

Agranulocitoza poate fi declanată de numeroase medicamente, ca de

exemplu:

7 analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);

7 antiinflamatoare nesteroidiene;7 sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine,

cloramfenicol);

7 anestezice generale;

7 antiepileptice (carbamazepină, fenitoin etc.);

7 neuroleptice fenotiazinice;

7 antiaritmice (propranolol);

7 antihistaminice H1 i H2;

7 antitiroidiene;

7 antidepresive triciclice;

7 antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

Viteza de instalare a bolii este dependentă de mecanismele implicate în

producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluie foarte rapidă.

În continuare se va prezenta perioada de timp până la debutul bolii,

produsă de diferite medicamente, în funcie de mecanismul de producere implicat,

i anume:

7 fenotiazinele pot produce agranulocitoză prin mecanism toxic, viteza de

instalare fiind 3-12 săptămâni;7 metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient

nesensibilizat, boala în 7-10 zile;

7 metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la persoană

sensibilizată în 6-10 ore;

Pentru tratamentul agranulocitozei se impun următoarele măsuri:

7 oprirea imediată a tratamentului;

7 spitalizare în cameră sterilă;

7 tratament de urgenă cu antibiotice în doze mari;7 transfuzie de granulocite;


21/31

7 transplant medular, în cazul în care aplazia este ireversibilă.

1.8.2.2. Deficienţa imunitară latentă

Această suferină poate avea cauze diverse, i anume:

7 infestări virale (HIV);

7 substane toxice;7 diferite stări careniale;

7 medicamente.

În continuare se vor prezenta câteva medicamente care produc deficienă

imunitară latentă prin diferite mecanisme, i anume:

a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele,

cloramfenicolul, pot produce această boală prin aciune hipoplazică-medulară pe

seria albă sau generală.

b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-tiazinice,tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-picina, eritromicina,

cotrimoxazol, digoxina pot produce această deficien-ă imunitară prin deprimarea

imunităii celulare.

c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice,

antiepileptice (fenitoina), nicotina în exces, streptomicina, pot produce deficienă

imunitară latentă prin deprimarea imunităii umorale (scăderea sintezei de

anticorpi).

d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot

induce această suferină prin inhibarea sintezei proteice, în limfocite etc.

1.8.!. "odalităţi de pro#ila$ie a reacţiilor adverse de tip imunodepresiv [9

Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorită evoluiei care se

poate derula precum s-a arătat:

7 rapidă, iminenă de moarte rapidă, în cazul ocului toxiinfecios;

7 sau lentă, când pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave.

Ţinând cont de cele afirmate, se impun, în primul rând, măsuri profilactice,

ca de exemplu:

7 o bună cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicolo-gic

imunodepresiv;

7 limitarea utilizării medicamentelor care pot produce acest tip de reacii

adverse;

7 utilizarea cu multă prudenă a antibioterapiei profilactice în chirurgie;

7 limitarea pe cât posibil a antibioterapiei în perioada copilăriei, perioadă în

care se dezvoltă sistemul imunitar;


22/31

7 utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea

antibiogramei;

7 asocierea medicamentelor cu potenial imunodepresiv cu imunostimulante la

bolnavii cu risc.

1.9. Toleranţa (tahifilaxia)1.9. Toleranţa (tahifilaxia)

Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a organismului la

aciunea diferitelor medicamente.

Tolerana poate fi de două tipuri:

7 înnăscută (congenitală);

7 sau dobândită.

1.9.1. Toleranţa %nnăscută

Poate fi de mai multe feluri, şi anume:

7 toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina datorită faptului că

posedă atropinesteraza, o enzimă care metabolizează acest alcaloid;

7 sau tolerana de grup – când anumite populaii prezintă un anumit deficit

enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizării diferitelor medicamente.

1.9.2. Toleranţa dobândită

Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului medicamentului în

urma administrării repetate, fiind nevoie de creterea dozei pentru obinerea

acelorai efecte.

Tolerana dobândită este de două feluri, i anume:

7 acută (tahifilaxie);

7 cronică (obinuină).

1.9.2.1. Toleranţa acută

Tolerana acută constă în scăderea treptată a efectului produs de

medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de

tolerană are următoarele caracteristici:

7 fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului;7 tolerana se instalează rapid;


23/31

7 efectul se diminuează treptat, până la dispariie;

7 durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului.

Tahifilaxia are următorul mecanism de producere:

7 epuizarea sau saturarea unor receptori;

7 desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:

7 efedrina, β2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc.

1.9.2.2. Toleranţa cronică (obişnuinţa)

Tolerana cronică constă în scăderea efectului substanelor medicamentoase

după administrarea repetată, fiind necesară creterea dozei pentru obinerea

aceluiai efect. Datorită obinuinei, organismul poate să suporte la un anumit

moment chiar doze toxice fără probleme. Un tip de obinuină este mitridatismul,

nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel detolerană cronică dobândită.

Tolerana cronică are următoarele caracteristici:

7 se instalează lent;

7 este necesară creterea treptată a dozelor;

7 fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai îndelungată.

Şi în cazul acestui tip de tolerană, mecanismul farmacodinamic este

desensibilizarea receptorilor prin down regulation.

Acest tip de tolerană poate fi dat de substane medicamentoase, ca:

hipnotice barbiturice, agoniti opioizi etc.

1.10. Farmacodependenţa (dependenţa1.10. Farmacodependenţa (dependenţa

medicamentoasă)medicamentoasă)

1.1&.1. Generalităţi

Farmacodependea poate fi definită ca starea psihică sau/i fizică care seinstalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o

substană medicamentoasă, ducând, în funcie de diferii factori, la instalarea unei

nevoi de a consuma substana respectivă în mod continuu sau periodic.

Farmacodependena apare când în contextul existenei persoanei apar

anumite circumstane favorizante, dintre care amintim:

7 mediul socio-cultural al persoanei;

7 particularităile psiho-somatice individuale;

7 utilizarea de substane care produc farmacodependenă.


24/31

1.1&.2. 'a(e ale #armacodependenţei

În funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate

instala farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta în

ordinea apariiei după administrarea de substane care dau farmacodependenă, i

anume:

a) Dependena psihică

Acest tip de farmacodependenă constă în dorina individului, dezvoltată pe

un fond psihic alterat, de a procura substana incriminată, utilizând orice

modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic i de a crea senzaia

de bine, în pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinele acestui

fapt în plan personal, familial i social, cât i prevederile legale care limiteazăutilizarea acestor substane cu scop protector asupra entităilor amintite anterior.

b) Tolerana – a fost studiată anterior i reprezintă starea adaptativă a

organismului, manifestată prin scăderea efectului substanei respective la

administrarea repetată a unor doze similare, pentru obinerea acelorai efecte fiind

necesară creterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităii

neuronilor la anumite doze din substana administrată.

c) Dependena fizică

Este starea patologică care este evideniată în momentul întreruperiiadministrării unei substane care creează dependenă, sau la o reducere

semnificativă a dozelor. Dependena fizică este evideniată prin apariia sindromului

de abstinenă sau sevraj. Mecanismul instalării acestui tip de dependenă constă în

hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcional de sistemul asupra

căruia acionează drogul, ca de exemplu:

7 la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici, prin

reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergică

este modulată de neurotransmisia prin opioide endogene care inhibă

eliberarea de catecolamine,

7 sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizai receptorii glutamatergici a

căror modulare este realizată de sistemul GABA prin inhibarea eliberării

acidului glutamic, în urma stimulării îndelungate a neurotransmisiei

inhibitoare.

În cazul dependenei fizice, sindromul de abstinenă este caracterizat atât

prin tulburări psihice, cât i somatice.

d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaie cronică, caracterizat

prin cele trei tipuri de dependenă definite anterior, i anume: fizică, tolerana,psihică, conducând la tulburări majore de comportament de ordin psihic i


25/31

vegetativ, astfel încât tratamentul acestei suferine este dificil, presupunând condiii

speciale pentru readucere la starea normală.

Există diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate după mai multe

criterii:

d1) După numărul substanelor administrate:7 monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substană;

7 politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a administrării

îndelungate a mai multor substane euforizante.

d2) În funcie de substana administrată:

7 toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante,

alcool etc.

7 toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

1.1&.!. )ubstanţe care pot provoca #armacodependenţă

În continuare vom aminti categorii de substane care pot crea acest sindrom,

i anume:

7 depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);

7 opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);

7 halucinogene (heroina, LSD);

7 canabis;7 solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).

1.1&.*. +orme legislative privind #armacodependenţa

Datorită consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat

măsuri prin organizaii care reglementează regimul acestor substane, i anume:

7 Convenia unică asupra stupefiantelor, elaborată de O.N.U.;

7 Convenia unică asupra substanelor psihotrope, elaborată de O.N.U.

La nivelul Organizaiei Naiunilor Unite funcionează următoarele comisii

care reglementează circulaia substanelor incriminate în toxicomanii:

7 Comisia pentru stupefiante;

7 O.I.C.S. (Organismul Internaional de Control al Stupefiantelor);

La nivel european există:

7 Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adicie la

medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);

7 Centrul European de informare asupra medicamentelor i adiciei lamedicamente.


26/31

În România, circulaia stupefiantelor este reglementată de prevederile Legii

nr. 73/1969, cu alte completări ulterioare.

1.11. Intoxicaţiile medicamentoase1.11. Intoxicaţiile medicamentoase

1.11.1. Generalităţi

Intoxicaiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin

administrarea în mod accidental sau voit a unor substane toxice.

Intoxicaiile pot fi, în funcie de modul în care apar, împărite în: intoxicaiiacute (crime, sinucideri, intoxicaii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj

medicamentos etc.).

Intoxicaiile acute pot fi clasificate, în funcie de doza administrată i evoluia

clinică a stării pacientului, în:

a.Intoxicaii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze superioare celor

letale. Evoluia acestui tip de intoxicaie este rapidă (minute, ore) spre exitus, dacă

nu se intervine foarte urgent.

b.Intoxicaii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de substană

superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluia bolnavului depinzând foarte

mult de primul ajutor acordat.

c.Intoxicaii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a unor

substane medicamentoase datorită supradozării, atât prin administrare, cât i

datorită unor probleme la nivelul organelor epuratoare.

1.11.2. )imptomatologia %n into$icaţii acute medicamentoase [2*

În caz de intoxicaii acute, sunt monitorizai următorii parametri care preced

o bună interpretare a rezultatelor investigaiilor pentru a ajunge la concluzii

corespunzătoare, i anume:

a)Statusul S.N.C.

Acest parametru este influenat în mod diferit de anumite clase, i anume:

7 stimulantele S.N.C. – produc efecte ale stimulării, ca: agitaie, tremor,

euforie, cefalee, delir, convulsii etc.

7 blocantele S.N.C produc: astenie, somnolenă, miastenie, colaps, comă etc.;

7 stimulare iniială urmată de inhibiie produsă de: anticolinesterazice,

atropină, antidepresive triciclice etc.


27/31

b)Tensiunea arterială şi pulsul

Diferitele categorii de medicamente pot influena tesiunea arterială

i ritmul cardiac în diferite moduri, ca de exemplu:

b1) Hipertensiune arterială i tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivai de

amfetamină); b2) Hipotensiune arterială i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive

triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;

b3) Hipotensiune cu bradicardie (β-blocante, blocante ale canalelor de calciu,

agonişti ai receptorilor α2 presinaptici etc.).

c)Frecvena respiratorie

Există următoarele modificări ale frecvenei respiratorii, i anume:

7 tahipnee, care este produsă de medicamente care produc acidoză metabolică

(salicilai etc.);7 dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produsă de opioide etc.

d)Temperatura corpului.

Acest parametru este influenat de multe medicamente care acionează

asupra S.N.C., ca de exemplu:

7 doze toxice de amfetamină, atropină, hormoni tiroidieni pot provoca febră;

7 majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool

provoacă hipotermie etc.

e)Diametrul pupilei

Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaie în următoarele

moduri, i anume:

7 mioză (micorarea diametrului pupilei) este produsă de medicamente ca:

opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.;

7 midriaza, produsă de parasimpatolitice, amfetamină etc.

f) Tranzitul digestiv – poate fi modificat în următoarele moduri:

7 tranzit accelerat în intoxicaii cu colinomimetice, propulsive etc;

7 sau tranzit diminuat în intoxicaii cu parasimpatolitice, opioide etc

g)Aspectul epiteliilor (piele şi mucoase) Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaiei, ca de

exemplu:

7 cianoza poate sugera o methemoglobinemie;

7 icterul poate sugera o hepatită acută;

7 uscăciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaie cu

parasimpatolitice etc.;

7 hipersecreia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera

o intoxicaie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.


28/31

1.11.!. "odalităţile de intervenţie a personalului medical %n into$icaţiiacute cu di#erite substanţe

Conduita de urgenă presupune următorii pai:

a)Măsuri pentru asigurarea meninerii funciilor vitale, ca de exemplu:7 respiraie artificială;

7 ventilaie mecanică;

7 masaj cardiac extern;

7 administrarea de substane simpatomimetice etc., pentru meninerea

funciilor respiratorii;

7 oxigenoterapie, dacă este cazul.

b)Măsuri de împiedicare a absorbiei toxicului în mediul intern al organismului,

ca de exemplu:

7 spălături gastrice;

7 provocare de vomă;

7 administrare de purgative etc.

c)Măsuri prin care este grăbită eliminarea toxicului:

7 modificarea pH-ului în mod corespunzător, încât să se realizeze disocierea

electrolitică a substanei i să fie împiedicată absorbia tubulară din urina

primară etc.

d)Hemodializa, dacă este cazul;

e) Administrarea unui antidot general sau specific.

Până la obinerea rezultatelor de laborator în urma investigaiei pe anumite

lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi cărbune

absorbant etc.

După descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.

1.12. Dopajul medicamentos1.12. Dopajul medicamentos

Dopajul medicamentos constă în utilizarea de substane medicamentoase

pentru a mări randamentul în activităi sportive sau intelectuale. Există convenii

internaionale care combat dopajul pe considerente de ordin etic, i anume:

7 Comitetul Internaional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;

7 Convenia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg. În

România, convenia împotriva dopajului este ratificată prin Legea numărul

171 din 1998.

In continuare se vor prezenta în mod succint grupele de medicamente utilizate icâteva substane din fiecare grupă care utilizate produc dopaj i anume:


29/31

a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona,stricnina, metilfenidat etc. b. Analgezice morfinomimetice: codeină, morfină, dextropropoxifen, petidină,dionină, heroină etc.. c. Steroizi anabolizani: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc.

d. β-blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc. e. diuretice: furosemid, spironolactonă, clortalidonă hidroclortiazidă,acetazolamidă etc.

1.13. Reacţii adverse rezultate la întreruperea1.13. Reacţii adverse rezultate la întreruperea

farmacoterapiei farmacoterapiei

,.12.1. Generalităţi

Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o

administrare îndelungată, pot rezulta reacii adverse, uneori cu manifestări clinice

grave, dezvoltate pe fondul adaptării fiziologice a pacienilor respectivi la agresiunea

medicamentoasă.

La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea

următoarele tipuri de reacii adverse:

7 reacii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu antagoniti

farmacologici;

7 reacii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu agoniti

farmacologici;

7 i reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale.

1.13.1.1. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului

cu antagonişti farmacologici[9]

Acest tip de reacii se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizai de anumite

substane medicamentoase, sensibilizare produsă în urma unui proces de

externalizare a receptorilor respectivi.

Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nismamintim:

7 reacii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu antihistaminice H2

(ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-

intestinal până la perforare;

7 reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice

(propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterială sau angină

pectorală;


30/31

7 reacii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice

centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburări

extrapiramidale etc.

Mecanismul implicat în producerea reaciilor adverse de acest tip este

creterea numărului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaamembranei în urma blocării acestor tipuri de receptori timp îndelungat i fixarea

agonistului fiziologic pe un număr masiv de recep-tori în momentul întreruperii

medicaiei blocante, rezultând astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este

prin sensibilizarea receptorilor.

1.13.1.2. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu

agonişti farmacologici[9]

Acest tip de sindrom apare ca rezultat al întreruperii administrării (în urma

unui tratament de lungă durată) cu substane medicamentoase din categoria

agoniti ai receptorilor farmacologici aparinând unui sistem modulator sau

inhibitor al unei alte neurotransmisii.

Ca exemple de agoniti din această categorie amintim:

7 medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor opioizi µ i

k, i care modulează neurotransmisia adrenergică;

7 medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti ai

neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru

neurotransmisia glutamatergică sau adrenergică.

La întreruperea administrării acestui tip de agoniti apare sindromul deabstinenă, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor

modulate de către medicamente.

Mecanismul implicat în acest sindrom este următorul:

medicamentele de tip agonist (morfină etc.) stimulează receptorii din sistemul

modulator sau inhibitor, în cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. În

urma stimulării receptorilor modulatori în sistemele amintite, este deprimată

eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei în sistemul modulat adrenergic

sau glutamatergic. Compensator, în sistemul modulator are loc externalizarea

receptorilor cu o cretere a câmpului receptorilor prin mecanism hetero “up-

regulation”. În momentul întreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul modulator

are loc o exacerbare a funcionării sistemului modulator, având consecinele clinice

ale agonizării acestuia de către neurotransmiătorul endogen.

1.13.1.3. Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale [9]

Acest tip de reacii adverse pot apărea pe fondul unor insuficiene funcionale

ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de hormoni pe cale

exogenă. Funcionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele,

este coordonată de concentraia sanguină a produsului final de lan metabolic


31/31

(hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma

aciunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiză.

Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamu-

sul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au

rol de control a funcionării endocrine a corticosuprarenalei.În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce secreia

de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-

back negativ de lanul hipotalamo-hipofizar. La întreruperea bruscă a administrării

corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficienă, fenomen manifestat până la

repunerea în funcie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelai

mecanism, de către centrii nervoi care controlează funcionarea glandei. Pentru

perioada de timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiii,

apare fenomenul de insuficienă funcională, caracterizat prin reacii adverse

caracteristice carenei hormonale.

Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a administrării lor

Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice,

benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (β2

adrenomimetice), antianginoase (β2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism

antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.

Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci

întreruperea tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor administrate.

Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă

Din acest grup putem aminti:

7 medicamente neuroleptice;

7 tranchilizante (benzodiazepine);

7 hipnotice (glutetimid);

7 simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);

7 sedative (bromuri) etc.

Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă treptat.

Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea bruscăDin acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

?i /" 6ntrerupere" tr"t"'entu/ui cu 'edic"'ente/e 'en&ion"te este i'port"nt s0 !ie/u"te to"te '0suri/e pentru " 6ndep0rt" posi9i/e/e re"c&ii "dverse de "cest tip.

Documents

Far Maco Toxic o Logie