Familial clustering of cancer: shared susceptibility

or genetic causes?

L. Stuppia - Genetica Medica

Università “G. D’Annunzio” – Chieti

stuppia@unich.it

Domande…

• L’aggregazione familiare di diversi casi di tumore ha una base genetica ereditaria?

• Qual è la utilità di identificare le forme tumorali ereditarie?

• Quali problematiche si legano alla esecuzione dei test genetici finalizzati alla identificazione di mutazioni genetiche predisponenti al cancro ereditario?

Aggregazione familiare di diverse forme tumorali

Segregazione in una famiglia di un tumore ereditario

Geni o ambiente?

Il carcinoma mammario come modello di cancro ereditario o non

ereditario

BC Familiare 18% BC

Sporad

ico 71

% S.Genetiche 1%

BC E

reditario 10%

IL CA MAMMARIO E LA GENETICA

Caratteristiche delle forme ereditarie

• Insorgenza precoce• Frequente associazione di più

neoplasie• Presenza di molti membri affetti della

famiglia con trasmissione diretta (autosomica dominante ad alta penetranza)

BRCA1 (17q12) BRCA2 (13q12)

Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA1/2

BRCA1• Carcinoma mammario:

– 3.2% a 30 anni– 50% a 50 anni– 87% a 70 anni

• Carcinoma mammario bil.:– 48% a 50 anni– 65% a 70 anni

• Carcinoma Ovarico:– 30% a 60 anni– 44% a 70 anni

BRCA2 • Carcinoma mammario:

- 4.6% a 30 anni- 46% a 50 anni

- 86% a 70 anni

• Carcinoma mammario bil.:- 6% a 70 anni

• Carcinoma Ovarico:<10% a 70 anni

I test genetici per le mutazioni di BRCA1 e BRCA nel ca. mammario

• Chi dovrebbe sottoporsi?– Soggetti già affetti appartenenti a famiglie in cui sia

presente una forma evidente di tumore ereditario– Collaterali ancora sani di pazienti affetti già diagnosticati

come portatori di mutazione • Quando dovrebbe essere svolto il test?– Solo dopo opportuna consulenza

• A che serve sottoporsi al test?– A escludere la presenza di una aumentata suscettibilità– Ad organizzare le possibili forme di profilassi nei portatori

di mutazioni

Selezione dei pazienti da sottoporre

allo screening di mutazioni di

BRCA 1 e BRCA2

Perché selezionare i pazienti da sottoporre a test genetico

per BRCA 1 e BRCA2?

• Test estremamente lungo e costoso

• Ingiustificato aumento dei livelli di ansia

• Bassa detection rate

Aggregazione familiare di diverse forme tumorali

Segregazione in una famiglia di un tumore ereditario

• La predisposizione • si trasmette anche• attraverso i maschi

•Valutazione della eleggibilità al test.

SELEZIONE DEI PAZIENTI

•Valutazione del rischio di essere portatore di una mutazione in uno dei due geni.

Criteri di Amsterd

am

BRCAPro

La selezione dei pazienti: i criteri di Amsterdam

• BC in 3 o più casi prima dei 60 anni e/o OC a qualsiasi età in 3 generazioni successive;

• 2 casi di BC prima dei 50 anni (o a qualsiasi età se bilaterale) nella prima generazione o nella seconda se la discendenza è paterna.

• un caso di BC prima dei 50 anni insieme ad un caso di OC a qualsiasi età di esordio

• 2 casi di OC a qualsiasi età di esordio.

Selezione dei pazienti: il programma BRCAPro

L’analisi molecolare

http://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/2010/BRCA1pathways

DR: 36,8% in pazienti con CP>10%

MLPA technique (Multiple Ligation-dependent Probe

Amplification)

Amplification

Electrophoresis

Denaturation

Hybridization

Ligation

DR: 52% in pazienti con CP>50%

http://repub.eur.nl/res/aut/12775/

Il test genetico per BRCA1 e BRCA2

in soggetti non affetti: problematiche

• E’ possibile che le ripercussioni psicologiche derivate dalla scoperta di una condizione di portatrice siano maggiori dei vantaggi per la prevenzione della malattia derivati dalla conoscenza di tale condizione?

• Esiste il rischio di una discriminazione sociale dei portatori di mutazioni dei geni BRCA?

• Quali competenze professionali, oltre a quelle medico-specialistiche, sono richieste per la gestione e il supporto dei pazienti a rischio di sviluppare una forma familiare di tumore mammario?

Possibili profilassi nei portatori di mutazioni di BRCA1 o BRCA2

• Aumentata sorveglianza (mammografia, ecografia)

• Mastectomia– Scelta dal 32% delle donne a rischio– Riduce il rischio di cancro mammario del 90%

• Ooforectomia– Scelta dal 70% delle donne a rischio– Riduce il rischio di cancro ovarico del 90%

Psychologically, compared with noncarriers without cancer,

a significantly higher percentage of carriers, regardless of

their cancer status, felt guilt about passing a mutation to

their children, worried about developing additional cancer

or their children developing cancer, and were concerned

about health insurance discrimination.

Discriminazione genetica: rischio che un individuo sia discriminato relativamente all’accesso alla stipola di polizze assicurative, alla concessione di crediti e alla occupazione sulla base di un aumentato rischio genetico di sviluppare una patologia

Un quarto dei mariti di

donne risultate positive al

test descrivono un

cambiamento della loro

relazione a seguito del

risultato

Aumento dei livelli di

ansia per la salute delle

mogli e per la paura che

la malattia sia

trasmessa ai propri figli

Il problema fondamentale dei test genetici per la aumentata suscettibilità al cancro svolti su persone non ammalate è quello di causare un aumento dei livelli di ansia del paziente fornendo informazioni di tipo predittivo (e non diagnostico!), che lasciano i pazienti stessi nella condizione di dover compiere scelte che cambiano radicalmente e definitivamente la loro vita sulla base di una semplice stima del rischio di sviluppare un tumore.

Un certa percentuale di donne in cui viene

scoperta una mutazione una accoglie con sollievo

la

comunicazione del test positivo.

In alcuni casi questa scoperta viene associata

ad una maggiore possibilità di gestire la profilassi

verso la malattia ed il rischio di trasmissione della

stessa ai figli.

Il ruolo dello psicologo nella assistenza della donna a rischio

per ca mammario• I fase: valutazione della personalità della

donna eleggibile per il test genetico– Possibili reazioni psicologiche alla scoperta di

una condizione di portatrice

• II fase: sostegno psicologico dopo il test• III fase: sostegno psicologico durante la

terapia

• La gestione della donna a rischio per lo sviluppo di un ca mammario senza un adeguato sostegno psicologico è ormai improponibile

• E’ indispensabile che una nuova classe di psicologi sviluppi le competenze necessarie ad assolvere tale compito

What next?

Thanks to:

-Ivana Antonucci

-Luca Sorino

- Giandomenico Palka