Facing the problem of environmental toxicology

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Epidemiology

Medicine

Environmentaltoxicology ecotoxicology

Air pollution

soil / water / foodpersistant (organic) compounds

Heath problemsand environmentalfactors

BioticFactors

IndividualFactors

PhysicalFactors

Contamination of the environmentand its relevance for human health

Facing the problem of environmental toxicology

What is the problem ?

Are pesticides a benefit or desaster for human health ?

What are these compounds like?

Pesticides / Biocides are thought to protect

• food plants

• hygiene standards

• housingremember the action „safe roof“

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Pesticides

„Pest“ = an annoying person or thing, harmful plant or animal

„cide“re = kill (töten)

Insecticide(s) kill insects (food protection, prophylaxis & (21 %) therapy of diseases)Herbicide inhibit growth of (unwanted) plants(39 %)Fungicide(s) kill fungi (in housing, stores, mammals)(14 %)Rodenticide(s) kill (small) mammals(8 %)Molluscicide(s) kill snails, soft invertebrates(4 %)

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Background

> 140.000 chemicals are „man made“in many cases new („not natural“) structures

Drugs

Cosmetics, cleaning products

Pesticides

Housing-Material (kitchen aids, carpets, clothing, ...)

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

(Historical) Use of chemical compounds

secretpoisons

Intended use

usefulcleaning aids

frightingadditional material

out of orderresidues

comfortablelife style drugs

necessaryPesticides

(Frei nach Czichos)Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

„Die Gesichter der Gifte“

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

What do we need to know about chemicals?

Mechanisms of action

direct indirect

reversible irreversible

specific unspecific

cytotoxicity

genotoxicity & carcinogenicity

reproductive toxicity

Endpoints to be tested

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

On overview on insecticides

Esters of Phosphoric Alkylphosphates - Parathion (⇒ Paraoxon)acid - Demethon-methyl,

BromophosTriarylphosphate - „Torpedo oil“ „Ginger

paralysis“Carbamate Methylcarbamine(s) - Alidicarb

- Methomyl- Propoxur

Pyrethroides Pyrethrine (I und II)Permethrin IFenvaleratFluvalinat

Chlorinated cyclic carbohydratesDichlordiphenyltrichlorethane (DDT)γ-Hexachlorcyclohexan (γ -HCH) „Lindan“(Dieldrin, Aldrin)

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Mechanism of action of Organophosphates

Inhibition of Acetylcholinesterase(s)

Acetylcholin degradation time milli secondsCarbamate minutesAlkylphosphate days

Parasympathometic action

Receptor- muscarinic- nicotinic

Alkylphosphates

AChE

AChAcetic acid

CholinAtropin(m)

scheme

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Toxicology of Organophosphates

acute chronic

nausea, vomiting, diarrheasweating, head ache saliva secretionmuscular weakness, contraction

damage of liver and kidney

→ deathrespiratory depression, edema oflung, cardiac failure

Neurotoxic

Decreased vigilance

Damage of liver and kidney

Users are at risk

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT)

Story of success or a pitfall ?

First synthesis 1874 O. Zeidler(chloralhydrat & chlorbenzol)

Description of insecticide action 1939 (P Mueller)

Use1939/40 prophylaxis of malaria and yellow fever

1940 plant protection (swiss potatoes)

Non-systemic contact poisonbroad action

already for juvenile forms

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT)

Toxicology

acute: - very rare and only at extraordinary cirumstances

LD50 250 mg/kg (oral), 2500 mg/kg dermal(human 150-300 mg/kg 10-20 g/person)

neurotoxic

chronic: - liver: distruction of tissue, enzyme induction- reproductive toxicity, estrogenic action, disturbance of fertility

- Genotoxic ? Not mutagenic, Tumorpromotor ?

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

surfaceWasserDrinking water

Plantsanimal (1)

animal (2)

food

soil

Urban areaRural area

DDT

DDTGround water

Regional Contamination

deposits

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Kinetics

- dermal resorption - long accumulation in fat- Metabolism by dechlorination to

Dichlorethylenderivatives (DDE)Dichlorethenes (DDD)Essigsäurederivaten (DDA)

Ecotoxicology : ⇒ acumulation in food chain⇒ persistent in the environment⇒ fish ?

raptor birds ?

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Aus: Karl Fent, Ökotoxikologie

Chemical safety

Determination of risks?

Identifcation of hazards

Routes of exposure/height of exposure

Dose-effect relationship

Characterization of risk

Risk assessment acceptance ? Risk management

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

The nitrofen story

Herbicide wheat ( and rice)

1964 global use

1980 Stop of licence (BRD), decision of producer→ animal experiments show carcinogenic and teratogenic effects

(further use in GDR, France, Taiwan)

Risk assessement low amounts in food plants / grain

no effect expected

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Nitrofen in turkey meat

Jan 2002: Produce of baby food (Hipp, self control) (83 t meat ) Nitrofen (> 0,01 mg/ kg)

March 2002: Nitrofen up to 0,08 mg/ kg in poultry meat → analysis of water, animal food, plants in padock, litter

5,96 mg Nitrofen / kg animal food

May 2002: other poultry farms

warning to other EU-countries

particular high amounts in „Ökoweizen“up to 6,2 mg/ kg (first noticed in november 2001)

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Nitrofen

Kinetics and metabolism:- oral resorption Resorption - distribution (mainly fat)- excretion within 4 days ( feces (> 75%), urine (15 – 20%)

Acute toxicity:- moderate (LD50rat: 750 mg/ kg KG)- low by dermal and inhalative exposure- irritative

Genotoxicity:- mutagen in bacteria- not mutagen in mammalian cells and in animal experiments

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Nitrofen

Carcinogenicity:- positive in rats and mice

- liver ( also blood vessels and peritoneum in male rats)

reproductive toxicity:

- post natal mortality (lung insufficiency)

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Nitrofen

- under normal circumstances not detectable in grain- in poultry (10 Wochen feeding with treated grain):

- eggs 0,17 mg/ kg - meat below detection limit- fat (0,18 mg/ kg

use of nitrofen was stopped by law

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

ADI / TDI concept WHO (1961)

Extrapolation from animal experiments: - NOAEL- most sensitive species- Safety factor (SF)

ADI (accepable daily intake)NOAEL (mg/ kg bw) : SF = TDI (tolerable daily intake)

PTWI (Provisional tolerable weekly intake)

animals humans

ADI: Industrial chemicals, consumer productsTDI, PTWI: residues, contaminants

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

... A short glance into the herbicide chapter...?

(more than 200 active ingredients are used worldwide)

TriazinesAtrazine, Cyanazine

acute tox low, chronic tox generally few effectscontradictorybut mammary tumors in mice, sprague dawley ratshuman effects dermatitis and burning of eyes

ChloroacetamidesAlachlor (Alanex), Metolachlor (Bicep)

acute tox low, chronic hepatotoxic,(affinity to rat hemoglobin) nasal tumors in rat nasal tissuehuman effects irritation of skin and mucus membranes

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Chlorophenoxyacetic acid -derivatives2,4-D, 2,4,5-T „agent orange“

acute tox low, (ventricular fibrillation)contamination with TCDDhuman chloracne, neurological disorders

Bispyridinium-CompoundsParaquat (Methylviologen), Diquat Redox cycler, acute and chronic tox is quite highlung fibrosis, kidney damage, liver damagesevere human poisoning known, low therapeutic intervention

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Phosphono amino acidsGlyphosphate („round up“)

low acute tox (effect on erythrocytes)not mutagenic(renal tumors in mice)

Glufosinat („BASTA“, „Liberty“)human tox skin irritant, eye irritant

Urea-DerivativesDiuron (Crisuron)

low / moderate acue tox in ratschronic toxic to erythrocytes(growth retardation in rats)human data: not irritative, no specific health effects

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Toxikologische Grundbegriffe

MAK: max. Arbeitsplatzkonzentration

BAT: biologische Arbeitsstoff Toleranzwerte

TKR: Technische Richtkonzentration

NOEL: No-observed-effect-level (Prüfung auf Unbedenklichkeit)

LOEL: lowest-observed-effect-level

EC50/ED50: effektive Konzentration bzw. Dosis (Wirkkonzentration)

LD50: letale Dosis

Resorption, Verteilung, Metabolismus, Akkumulation, Elimination

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

2. Fungizide

A) Hexachlorbenzol: - lange Persistenz in Umweltmedien (3 – 6 Jahre)(kontaminiertes Saatgut, Türkei) - starke Anreicherung in der Nahrungskette

- langsame Elimination (t ½ = 1 – 2 Jahre)- Aufnahme über Nahrungsmittel

Toxizität: - Störung im Porphyrinstoffwechsel, - Hautveränderungen, (Pigmentierung, Lichtempfindlichkeit)

- kanzerogen im Tierversuch

B) Pentachlorphenol: - lange Persistenz in Baustoffen(„Holzschutzmittel-Skandal“) - relativ schnelle Elimination

- hohe Plasmaproteinbindung- geringe Akkumulationsneigung

Toxizität: - Stoffwechselstörung- Leber-toxisch- kanzerogen im Tierversuch

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

2. Fungizide

C) Dithiocarbamate: Verwendung in Landwirtschaft

inhalative, orale und dermale Aufnahme(Fraktion schwankend)Metabolismus in der Leber(„Antabuseffekt“ ⇒ akute Alkoholunverträglichkeit)Stoffwechseleffekte durch Blockade Metall- und SH-haltiger Enzyme

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

3. Herbizide

A) Chlorphenoxycarbonsäuren - 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2,4-D)- 2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure (2,3,4-T)- 2,4-Dichlorphenoxypropionsäure (Dichlorprop)- 2,4,5-Trichlorphenoxypropionsäure (Fenoprop)

z.B. „Agent Orange“ 50% 2,4-D und 50 % 2,4,5-T + TCDD

Toxizität: Stoffwechselstörung (überschießend)Muskelzelluntergang, Neurotoxizitätchronische Toxizität nicht beurteilbar

B) Bipyridylium-Salze - Paraquat- Diquat

Toxizität: hohe akute Toxizität in Lunge und Nierehohe Anreicherung im Lungengewebeschlechte bis keine Behandlungsmöglichkeit(geringe Persistenz im Boden)

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Rechtliche Grundlagen

Lebensmittel und Bedarfsgegenständegesetz (LMBG)

§3 - Tabakerzeugnisse

§1 - Lebensmittel

§6 - Verbraucher

1. Abschnitt: Begriffserklärung

§2 - Zusatzstoffe

§4 - Kosmetische Mittel

§5 - Bedarfsgegenstände

2. Abschnitt: Verkehr mit Lebensmitteln

§17 Verbote zum Schutz vor Täuschungen

§8 Verbote zum Schutz der Gesundheit

§11 Zugesetzte Zusatzstoffe

§14 Pflanzenschutz oder sonstige Mittel

§15 Tierarzneimittel

Heidi Foth, "Pesticides in food", Surema, 2004

Zusatzverordnungen I

§12 des LMBG ist Grundlage für Zusatzverordnungen (VO) – Auswahl:

Zusatzstoff-Zulassverordnung (ZZulV)- Zusatzstoffe zu technologischen Zweckenwelche dürfen verwendet werden HöchstmengenKennzeichnungLebensmittelfarben: Riboflavin, Carotine, Eisenoxide und –hydroxide ...Süßungsmittel: Sorbit, Aspartam, Saccarin ...(Antioxidationsmittel/ andere Zusatzstoffe)

Lebensmittelhygiene-VO (LMHV)

Rückstandshöchstmengenverordnung (RHmV)- Stoffe für Lebensmittel tierischer Herkunft/ pflanzlicher Herkunft

Pflanzenschutz-, Schädlingsbekämpfungs-, Düngemittel ...(in Liste getrennt aufgeführt)

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Zusatzverordnungen II

VO (EWG) Nr. 2377/90 zur Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens zur Festsetzung vonHöchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs-„Tierarzneimittelrückstände“ – alle pharmakologisch wirksamen Stoffen

(Arznei, Abbauprodukte, Trägersubstanzenwelche Höchstmengen in welchem Tier und in welchem Gewebe (Frischgewicht)

- Stoffe für die keine Höchstmengen gelten/ Stoffe die nicht enthalten sein dürfen(Listen von pharmakologisch wirksamen Stoffen)

VO zur Festsetzung der zulässigen Höchstgehalte an Kontaminanten in Lebensmitteln- Höchstgehalte an bestimmten Kontaminanten in Lebensmitteln landwirtschaftlicher Herkunft

(Nitrate, Mykotoxine)

Verordnung über diätetische Lebensmittel (DiatVO)Lebensmittel für besondere Ernährung- Verdauungs- und Resorptionsprozess gestört- besonderen physiologischen Umständen- Kindernährmitteln(alle anderen VOs gelten hier nicht)

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Zusatzverordnungen IIIVO über Höchstmengen an Schadstoffen in Lebensmitteln (SHmV)Verunreinigungen aus Luft, Wasser, Boden oder beim Herstellen / BehandelnPCBs in Fleisch, Fisch, Milch, Eier (tierische Lebensmittel)

Lösemittelhöchstmengen-VO (LHmV)Perchlorethylen, Trichlorethylen, Chloroform

VO über die Verwendung von Extraktionslösungsmitteln und anderen Technischen Hilfsstoffen bei der Herstellung von Lebensmitteln (THV)welche LM dürfen zu welchem Zweck in welchem Lebensmittel verwendet werden (Positivregl.) Rückstandshöchstmengen/ Reinheitskriterien/ Techn. Hilfsstoffe (Kaliumpermanganat, H2O2)

Lebensmittel- Kennzeichnungsverordnung (LMKV)

Trinkwasserverordnung (TrinkWV)Techn. Parameter: pH-Wert, Geruchsschwellenwert, TrübungAnalytik: Grenzwerte für chemische Stoffe/ Mikrobiologische Keime (Koloniezahl)Zusatzstoffe (Trinkwasseraufbereitung) – Reaktionsprodukte aus Chlorung Ozonierung (Trihalogenmethane)

AromenverordnungBenzpyren Heidi Foth, "Pesticides in food",

Surema, 2004