Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret 2007

Tinjauan Pustaka

Ezetimibe, Golongan Baru Penurun Kolesterol

Alraham Simatupangl

Bagian Farmakologi Fakultas KedokteranUniversitas Kristen Indonesia

Abstrak

F-enyakit kardiovaskuler tetap meningkat secara drastis meskipun tersedia banyak obatpenurun kolesterol. Obat penurun kadar kolesterol yang paling sering diresepkan adalah statin.Statin adalah kelompok obat yang secara kompetitif menghambat enzim HMG-KoAreduktase,suatu enzim yang berperan dalamproduksi mevalonat, prekursor kolesterol. Reaksi itu terutamaterjadi di hepar, tempat hampir 90% kolesterol endogen disintesis. Salah satu faktor hrnci dalammenurunkan kejadian penyakit koroner adalah dengan menunmkan kadar kolesterol plasma. Salahsatu masalah yang sering dikhawatirkan oleh dokter rnaupun pasien adalah efek samping yangditimbulkan oleh statin yaitu ihabdomiolisis. Hal itu terjadi bila statin digunakan dalam dosistinggi atau dikombinasikan dengan penurun kolesterol golongan fibrat. Penggunaan ezetimibe,obat penurun kolesterol yang baru telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) dibulan Oktober 2002. Eztimibe menghambat absorpsi kolesterol dari usus yang masuk melaluimakanan dan empedu tanpa mengganggu absorpsi vitamin larut dalam lemak dan trigliserida.Obat itu juga menghambat absorpsi sterol tumbuhan seperti sitosterol dan campesterol. Ezetimibesecara tunggal diindikasikan sebagai terapi penunjang untuk hiperkolesterolemia bersamaan denganterapi diet dan olahraga.Kata kunci: ezetimibe, obat penurun kolesterol, hiperkolesterolemia, farmakologi klinik

Ezetimibe, A New Cholesterol Lowering Agent

Abstract

Cardiovascular diseases are tremendously increase apart there are many lipid lowering drugscunently available. The most lipid lowering dnrgs used and prescribed presently are statins. Statinsare a group of drugs which competitively inhibits HMG-CoAreductase, a step-limiting enzymefor producrng mevalonate, a precursor of cholesterol. The reaction takes places mainly in the liverwhere almost 90% of endogenous cholesterol is synthesized. Thus, one of the key factors to reducethe coronary events is to reduce the level of cholesterol in plasma.The main concems for prescribers and patients is the adverse event of statins, namely rhabdomyolisis.This adverse qlent ocdurs especially with high dose or in combination with fibrates. Ezetimibe,a new lipid-lowering drug has been approved by FDA in October 2002. Ezetwibe inhibits intestinalcholesterol absorption from dietary and biliary sources without affecting the absorption of fatsoluble vitamins and triglycerides. The drug inhibits also plant sterols such as sitosterol andcampesterol. Ezetimibe alone is indicated as adjunctive ther.apy to diet and exercise forhlperchol esterolemia.

Key words: ezetimibe, lipid-lowering drug, hypercholesterolemia, olinical pharmacology

Emai I : br atri60 @yahoo. c orir

SimatupangA 3l

Pendahuluan

epidemiologis kl inik menunjukkan pula bahwapenwunan LDLC menurunkan morbiditas dan mortalitaspenyakit kardiovaskuler.2 Penurunan morbiditas danmortalitas kasus kardiovaskuler lebih nyata bila kadarkolesterol LDL, very-low density lipoprotein cholesterol(VLDL-C) , Apo B dan trigliserida (TG) diturunkan,dan kadar kolesterol HDL dinaikkan. Hal itu anjurandari National Cholesterol Education Program - AduttTreatment Panel III (NCEP-ATP III).3 Beberapa ujiklinik menggunakan obat penurun kolesterol, terutamagolongan statin, secara tunggal maupun kombinasi,baik untuk prevensi primer maupun sekundermenunjukkan penurunan angka morbiditas dan mortalitassecara signifikan.a-8

Masalah yang sering ditakutkan oleh doktermaupun pasien pada penggunaan statin adalah efeksamping yang tidak diinginkan berupa rhabdomiolisisyang dapat berakibat fatal.e Hal itu sering terjadi seiringdengan peningkatan dosis (dose-dependent efect) danbila dikombinasikan dengan golongan fibrat.ro penelitiandan pengembangan obat penurun kolesterol terusdilakukan oleh perusahaan farmasi besar dan salah satuproduk yang baru adalah ezetimibe, yang sudah disetujuiperedarannya di Amerika Serikat sejak Oktober 2002dan juga di beberapa negara termasuk Indonesia.

Farmakologi EzetimibeEzetimibe (Struktur kimia pada Gambar l), l-(4-

f l uorophenyl)-3(R)- [3-(4-f l uoro-phenyl)-3(S)-

Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret 2007

hydroxypropy l I -a( S)-(a-hydroxypheny l)-2-azetidinone,merupakan obat penu-run kolesterol yang relatif barudangan mekanisme kerja yang berbeda dengan penunrnkolesterol lainnya, yaitu menghambat absorpsi kolesteroldi dinding usus tepatrya di brush border usvs dan bilier.Akibahrya, terjadi penurunan masukan kolesterol kehepar, sehingga meningkatkan ambilan (uptake)kolesterol dari plasma ke hepar dan menurunkan kadarkolesterol dalam plavna. r t- 12

Gambar 1. Struktur kimia ezetimibel2

Ezetimibe dibbsorpsi secara sempurna dandikonjugasi secara ekstensif menjadi bentuk aktifezetimibe-glukoronida. Kadar rata-rata plasma puncak(Cmaks.) dicapai setelah pemberian ezetimibe 10 mgpada orang dewasa 3,4-5,5 ng/mLyangdicapai dalamwaktu 4-12 jarh (Tmaks.). Sedangkan kadar puncakezetimibe-gltrkorinida 45 -7 I nglrnLyang dicapai dalamwaktu l-2 jam (tmala.). Peningl€tan diatas berlangsungsecara proporsional antara dosis 5 s.d. 20 mg.Ketersediaan hayati absolut tidak dapat dinilai, karenasenyawa ezetimibe tidak larut dalam air untuk injeksi.Ketersediaan hayatinya berkisar antara 35% s.d.60%nilai daerah di bawah kurva atau area under the curte(AUC). Mqlanan tidak mempengaruhi absorpsiezetimibe, namun makanan tinggi lemak dapatmeningkatkan Cmaks sebesar 38o/o. Ezetimibe dapatdiminum dengan atau tanpa makanan. ._

Tabel 1. Respons_lasien dengan hiperkolesterolemia primer setelah pemberian ezetimibe vs plaseboselama 12 minggu (rata-rata delta penuruhan dalam prbsen dibandingkan baieline)r3

Studi

Studi la

Studi 2a

Kelompok perlakuan

Plasebo

Ezetimibe 10 mg

Plasebo

Total-C LDL+l +1

-18

N205622226666

-1

-15

-1

-16

HDL

-l+1

-2+1

TG-l.|

+2

-9

+1

-18

- t2+1-12Ezetimibe l0mg

Pooled dataa Plasebo(Studi I dan 2) Ezetimibe 10 mg

431

1288-2-16

0-2-8 +l

0+1-13 -18

a: Ezetimibe secara signifikan menurunkan Total-C, DLD-C, Apo B dan TG serta secara signifikan menaiklcan HDL-C

SimatupangA 32

Ezetimibe dan ezetimibe-glukoronida terikat kuat(>gDh) padaproteinplasma. Keduabentuk itu paling banyakditemukan di plasma. Kedua bentuk itu dieliminasi secaralambat dari plasma dengan waktu paruh + 22 jam. Biladilihat dari profil kurva plasma vs waktu, terdapat beberapapuncak, hal itu menunj.ukkan adanya siklus enterohepatik.Metabolisme ezetimibe terutama berlangsung di.-usus halusdan hepar melalui reaksi konjugasi glukoronida (reaksi faseII) dan diekskresi melalui empedu daa ginjal .

Indikasi dan EfikasiEzetimibe diindikasikan untuk terapi tambahan

bersama dengan diet pada keadaan-keadaan,hiperkolesterolemia primer (familial heterozigot dan non-familial), sebagai monoterapi apabila pasien tidak dapatmenerima statin atau kombinasi dengan statin bila pengobatandengan statin belum cukup efehif. Selain itu ezetimibe jugadiberikan pada hiperkolesterolemia famil@l homozigot(HoFH) yang dikombinasikan dengan statin. Pada kondisitersebut mungkin pasien juga memerlukan afaresis LDL

(LDl-apheresrs), yang terakhir, ezetimibe digunakanpada sitosterolemia familial, sebagai monoterapi. 12

Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret 2007

Studi pra-pemasaran seperti studi fase II akhirdan uji klinik fase III memperlihatkan bahwa efikasiezetimibe sebanding dengan beberapa obat penurunkolesterol yang sudah beredar, terutama dari golonganstatin. Tabel I menunjukkan efikasi ezetimibe versusplasebo, Tabel 2 menunjukkan efikasi ezetimibedikombinasikan dengan atorvastatin, sedangkan Tabel3 menunjukkan efikasi ezetimibe dikombinasikandengan simvastatin.

Penurunan Total-C, LDL-C, Apo B dan TGkarena pemberian Ezetimibe tampak signifikandibandingkan kadar sebelum terapi. Sedangkankombinasi ezetimibe dengan statin lebih menambahefek penurunannya bahkan sampai 50o/o dari kadarsemula.la-15

Penelitian Goldberd et alr5, serta Gagne et alr6menguldr efikasi ezetimibe yang dikombinasi dengansimvastatin yang dikaitkan dengan pencapaian kadarLDL-C sesuai dengan anjuran NCEP ATP III.

Tabel 2. Efikasi ezetimibe dikombinasi dengan atorvastatin terhadap beberapa kadar kolesterolra

Perlakuan ,3.@osis per hari) N Total-C LDI, Apo B TGa HDLPlaseboEzetimibe 10 mgAtorvastatin 10 mgEzetimibe*Atorvastatin 10 mgAtorvastatin 20 mgEzetimibe+Atorvastatin 20 mgAtorvastatin 40 mgEzetimibe*Atorvastatin 40 mgAtorvastatin 80 mgEzetimibe+Atorvastgtin 80 mgPooled data (semuadosis Atorvastatin)Pooled data (semuadosis Ezetimibe +atorvastatin)b

-20 -15-37 -28

-53 -43-42 -34

-54 -44-45 -37

-56-54

-61

-44

-56

42-40

46

-32

4l

6560

6560

6266

6562

63

248

-t4-26

-38-30

-39-32

-5-21

-31-23

-30-24

-34-31

-45-46

+4+6

+g+4

+g+4

+5+3

+7

+4

+7

-50 -40

-36 -24

255 -33-45

a:b:

TG perubahan terhadap baseline berdasarkanSemua nilai perubahan kadar kolesterol secara statistikgabungan ezetimibe * atorvastatin vs atorvastatin saja.

rata-rata mediansignifikan dari data

SimatupangA 33

Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret2007

Tabel3. Efikasi ezetimibe dikombinasi dengan simvastatin terhadap beberapa kadar kolesterolra

Perlakuanfi)osis ner hari) N Total-C LDL Apo B TGa HDLPerlakuan

@osis per hari)PlaseboEzetimibe l0 mgSimvastatin l0 mgEzetimibe+Simvastatin 10 mgSimvastatin 20 mgEzetimibe+Simvastatin 20 mgSimvastatin 40 mgEzetimibe+Simvastatin 40 mgSimvastatin 80 mgEzetimibe*Simvastatin 80 mgPooled data (semuadosis Simvastatin)Pooled data (semuadosis Ezetimibe +Simvastatin)b

TG perubahan terhadap baseline berdasarkan mta-rxtamedianSemua nilai perubahan kadar kolesterol secara statistic signifrkan dari data gabunganezetimibe * Simvastatin vs Simvastatin saja.

LDL: low-density lipoprotein,EDL: high-density lipoprotein,TG: trigliserida,Total-C: totalcholesterol

676l

N70*""6l70

263

Total-C- l-13-18

-32-26

LDL-l-19-27

-46-36

-46-38

-56-45

-58

-36

-51

Apo B0

-14-21

-35-29

TGa+2-11-14

f-26 i

-18

HDL+1+5+g

+g+6

+g+6

-32-23

-31

-36-32

-45-37

-47

-33-27

6965

7367

65

40-32

-41

-26

-37

-25-24

-20

+l l+g

+g

+7

+g

-30

-29-41274

a:b:

Hal pencapaian kadar target, (Tabel4), tampakbatrwa kombinasi ezetimibe dorgan statin meningftatlcanproporsi pasien yang mencapai kadar kolesterol sesuaitarget yang digariskan oleh ATP IIL Efek pemberianezetimibe tunggal dibandingkan plasebo dalammenurunkan kadar kolesterol hingga mencapai kadarsesuai anjuran NCEP dalam ATP III berbeda secaranyata, namun masih kurang ampuh dibandingkanstatin. Karena ihr untuk meningkatkan daya pe,nunrnankolesterol, kombinasi antara ezetimibe dengan statinsekarang banyak digunakan. Hal itu nampak pada targetkadar LDL-C -'3d 100 mgldL, dari hanya 5% (4199orang) menjadi 82% (29\/353) pasien yang mencapaikadar tersebut.

Efek SampingObatSeperti obat lain, maka efek samping obat

(adverse evenas) bisa @adi karena ke{a farmalcologikatau efek tidak langsrmg dari obat itu sendiri. PenelitianklinikEzetimibe baik secara hnggal mauprm kombinasidengan simvastatin menunjukkan beberapa efeksamping (Tabel5).Data mengenai efek samping obat yang muncul padapemakaian jangka panjang belum ada, demikian puladengan efikasi jangka panjang yang dikaitkan denganpenurunan morbiditas maupun mortilitas penyakitjantung koroner (outcome study).

SimatupangA 34

Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret 2007

Tabel. 4. Pasien dengan kadar LDL-C menctpai targei sesuai NCEPATP IIIts

Target kadarPlasebo Ezetimibef Data gabungan

LDL-. (mg/dl) 3/s2 3rtBB,;

t|,,;trff;i Ezetimibef/simvastating

< 130 (3)0

(35)' 4/89

(82)r481345

32r/3svt(e4n

atau bahkan seumur hidup. Salah satu kendala yangdihadapi parderita adalahbiaya pengobatan yang tinggi.Hal itu penting untuk dipertimbangkan karenamenyangkut keajegan dan kepatuhan (compliance)pengobatan. Beberapa jenis statin telah masuk dalamdaftar obat generilq namun beberapa jaris statin terbaruseperti fluvastatin, atorvastatin dan rosuvastatin masihbelum tersedia dalam bentuk generik, sehingga biayapengobatan, apalagi bila dikombinasikan denganezetimibe, masih tetap tinggi. Grafik I menunjukkanperbandingan beberapa biaya pengobatan yang harusdikeluarkan oleh pasien perbulan dengan menggunakanezetimibe tunggal, statin, dan ezetimibe kombinasidengan statin (harga obat berdasarkan acuan pada IMS,Indonesia Indes of Medical Specialities. edisi 99, 2004)

< 100 29r/3s3 (82)fl\ rvv (o) (5) (43) ' /

Lt JJJ \e4' l l

f l0 mg.$ 10,20,40, atau 80 mg.// Pada beberapa pasien, kadar LDL-C pada baseline tidak di atas kadar target'lJ P<0,001 vs data gabungan pada kelompok simvastatin

Interaksi ObatSeperti umumnya penggunaan obat, interaksi

obat merupakan hal penting diperhatikan untukmencegah'atau mengantisipasi efek samping yangmungkin tsrjadi.Terlebih bila p€ngguaan obat tersebutcenderung lama, bahkan seumur hidup. Interalcsi obatdapat terjadi secara farmasi, farmakokinetik danfarmakodinamik. Ezetimibb tidak memiliki sifatpenghambat atau menginduksi isoenzim sitokrom P-450, enzim penting dalam metabolisme obat. Denganbeberapa obat (Tabel 6), peilu diperhatikan reaksiinterkasi yang mungkin timbul.

C o st-efectiv eness Pengobatan IliperkolesterolemiaPenderita hiperkolesterolemia hanrs meminum

obat-obat penurun kolesterol dalam jangka panjang,

Tabel5. Geiala dan tanda efek samping pada penggunmn ezetimibe tunggal dan kombinasi dengan statinr2

Adverce arcn$ padaSistem tubuh/kelas organ

Plasebo (%) Ezetimibe 10 mgN=259 (%)

N=262

Semua Ezetimibe +statin** semua Statin**

(%) (%)

kelainan umumNyeri dada

DizzinessFatigueSakit kepala

Gangguan Gasto intestinalNyeri abdominalDiare i

Infeksi dan infefrasiFaringitisSinusitisISPA

Kelainan sistem muskulo-skeletalArralgiaNyeri punggungMialgia

l121,21,95,4

2,31,5

1,81,82,86,3

3152,8

2r33,5I 1,8

2r01,41,47,3

3,1219

2,53,613,6

1,91,910,8

3,42r71,98,0

2r73,4

3,14,613,0 ,,o...

2,33,5416

4133,7

3,44,3

3,83,45,0 4,1 4,5

' termasuk semua studi kombinasi dengan placebo-controlled, dimana ezetimibe diberikan bersamaan dengan statinr'* : S€rmo dosis statin (pooled)ISPA: infeksi saluran penrafasan atas

SimatupangA 35

Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret 2007

Tabel6. Interaksi antara Ezetimibe dengan beberapa obatt2

Obat Efekfuitasida

Kolestiramin

Siklosporin

Fibrat

FenofibratGemfibrozil

Penggunaan ezetimibe bersamaan dengan antasida tidak mempengaruhi AUC Ezetimibe ataumetabolit aktifrrya, kadar puncak plasma Ezetimibe menurun sebesar 30%. Untuk mengurangiinteraksi itu dianjwkan agar ezetimibe diberikan 2 jam sebelum atau 4 jam sesudah pemberianantasida.Kadar rata-rata ezetimibe menurun 55% bila diberikan bersamaan dengan kolestiramin.Dianjurkan agar ezetimibe diberikan 2 jam sebelum atau 4 jam sesudah pemberian kolestiramin.Efek yang serupa bisa terjadi bila diberikan bersamaan dengan kolestipol atau kolesevalam.Kadar ezetimibe meningkat sampai 12 kali pada pasien transplantasi:ginjal yang mendapatezetimibe dan siklosporin.Fibrat meningkatkan ekslaesi kolesterol masuk ke dalam ernpedu yang akan meningkatkaninsidens kolelitiasis. Pada uji pra-klinik, ezetimibe meningkatkan kandungan kolesterol dikantung empedu anjing. Secara teori hal ini dapat meningkatkan kolelitiasis, sehingga dianjurkanezetimibe tidak diberikan bersamaan dengan fibrat.Pemberian bersamaan dengan ezetimibe dapat meningkatkan kadar ezetimibe sebesar 1,5 kali.Pemberian bersamaan dengan ezetimibe dapat meningkatkan kadar ezetimibe sebesar 1,7 kali.

Grafik 1. Perbandingan biaya pengobatan hiperkolesterolemia per bulan dengan ezetimibe, statin dankombinasi ezetimibe * statin menurut harga yang tercantum pada IMMS' 2004Keterangan : Eze;:ezetimibe; Rosuva=osuvastatin; atorva:atorvastatin

KesimpulanPenyakit jantung koroner berkaitan erat dengan

salah satu faktor risiko yaitu hiperkolesterolemia.Penanganan hiperkolesterolemia dimulai dengan dietdan aktifitas fisik, namun seringkali tetap diperlukanobat-obat penurun kolesterol agar kadar kolesterolsesuai anjuranAf,P Itr tercapai. Ezetimibe obatpenurunkolesterol baru, bekerja dengan mengurangi absorpsilemak secara selektif di brush border. Penggunaan

ezetimibe dapat tunggal, namun lebih efektif biladikombinasilan dengan statin, suatu penghambat e,nzimHMG"CoA reduktase. Statin cularp efektif menunmkankadar kolesterol plasma, namun penggunaan statindosis tinggi dapat memicu timbulnya efek sampingseperti'mialgia sampai efek fatal seperti rhabdomiolisis.Ezetimibe murgkin dapat mengr:rangi insidens tersebut.Pengobatan kombinasi ezetimibe de,ngan statin dioarengidengan penurunan dosis statin, sehingga kejadian efeksamping statin pun dapat ditekan.

Sin dupangA 36

Daftar Pustaka

1. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is the relationshipbetween serum cholesterol and risk of prematuredeath from coronary heart disease continuous andgraded? Findings in356,222 primary screenees ofthe Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT).JAMA 1,986; 25 6:2823 -8.

2. Levine GN, Keaney JF, Vita JA. Cholesterol reductionin cardiovascular disease. Clinical beirefits andpossible mechanisms. New Eng J Med L995;322:512-21.

3. National Institute of Health. 2001. Third report ofthe National Cholesterol Education Program (NCEP)expert panel on detection, evaluation, and treatrnentof high lilood cholesterol in adults (Adults TreatnentPanel III).

4. Primatesta P, Poulter NR. Lipid concentrations andthe use of lipid lowering drugs: ev{dence from anational cross sectional survey. BMJ. 2000; 321:322-5.

5. Anonymous. Randomised tial of cholesterol loweringLn4444 patients with coronary heart disease: theScandinavian Simvastatin Survival Study (4S). lartcel1994; 344: 1 383-9.

6. Long term intervention with pravastatin in ischaemicdisease (LIPID) study group. Prevention ofcardiovascular events and death frith pravastatin inpatients with coronary heart disease and a broadrange of initial cholesterol levels. New Engl JMed1998;339:134957

7. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D.Comparative dose efficacy study of atorvastatin versussimvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin inpatienb with hlpercholesterolemia (the CURVES study).Am J Cardiol. 1998;82: 582-7.

8. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention ofcoronary heart disease with pravastatin in men withhypercholesterolemia. The West of Scotland CoronaryPrevention Study Gioup. N Engl J Med 1995;333:1301-7.

Maj Kedok FK UKI thn XXV No. 69 Januari-Maret 2007

g. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of.hospitalized rhabdomyolysis in patients treated withlipidJowering drugs. JAMA 2004 ; 292: 25 85 -2590.

10. Duel l PB, Connor WE, I l l ingworth DR.Rhabdomyolysis after taking atorvastatin withgemfibrozi l . Am J Cardiol 1998;81: 368-9.

11. Aide M. Ezetimibe (Zetia): a novel lipid-loweringagent. Pharma Note. 2003;18:1-4.

12. MTRAC. Ezetimibe (Ezetrol@) for the treatment ofhypercholesterolemia. Midland Therapeutic Review& Advisory Committee, Dept. of MedicinesManagement. Keele University. May 2003. Zetia@Product Information. Merck/Schering-PloughPharmaceuticals, 2002.

13. Bal lantyne CM et al . Effect of ezet imibecoadministered with atorvastatin in 628 patients withpr imary hypercholesterolaemia. Circul20Q3;107:2409-15.

14. Goldberg AC, Sapre A, Liu J, et al. Efficacy andsafety of ezetimibe coadministered with simvastatinin patients with primary hypercholesterolemia: arandomized, double-blind, placebo-controlled trial.Mayo Clinic Proc. 2004; 79:620-9.

15. Gagne C, Bays HE, Stuart R, et al. Efficacy andsafety of ezetimibe added to ongoing statin therapyfor treatrnent of patients with primary hypercholes-terolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-91.

16. Regional Drug and Therapeutics Cenffe. Ezetimibe.New Drug Eval2003; 60:l-2.

17. LJK Medicine Information Ezetimibe. New medicinesprofile. Issue No. 03/02.

18. Alsaggabi AH, Davis SN. Treafrrrent of dislipidemiaand the ATP III guidelines. J Pharm Soc Wisconsin.2002. SepVOct.:33-6.

19. Neal RC, Jones PH. LipidJowering: Can ezetimibehelp close the treatnent gap? Cleveland Clin J Medic2003:70 777-83.

SimatupangA 37