EXPRESION DE MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Y ANTIAPOPTOTICAS EN LINFOCITOS

DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 DE DIAGNOSTICO RECIENTE

Pérez-Bravo F1, Valencia E1, Salas-Pérez F1, Codner E2, Arredondo M3, Carrasco E1..1Laboratorio de Genómica Nutricional. Departamento de Nutrición. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

2IDIMI.Hospital San Borja Arriarán, Universidad de Chile 3 Laboratorio de Micronutrientes. INTA, Universidad de Chile (Fondecyt 1100075).

ESCENARIOS GENETICOS EN LA DM1

ACTOR UNICO EN LA AGRESIONACCION AGRESORA CONCERTADA

EFECTO RESPUESTAINNATA-ADAPTADA MECANISMOS DE EVASION DE LA AGRESION

NECROSIS-APOPTOSIS EN LA DECLINACION DE LA CELULA BETA ?

MECANISMOSNECROSIS

AMBIENTE FAVORABLE PARA LA APOPTOSIS Y LA NECROSIS EN

CELULAS INVOLUCRADAS EN EL PROCESO

MECANISMOSAPOPTOTICOSINTRINSECOSEN LA CELULA

BETA

RESPUESTA INMUNE

INNATA ?ADAPTATIVA?

DM1 Y SISTEMA INMUNE: UNA RELACION HISTORICA

PD-1PD-1 L

PTPN22Arg 620 (R)Trp 620 (W)

LYP: TIROSINA FOSTATASA LINFOIDE (1p13)

El alelo predisponentecodifica para una fosfatasa

más activa, que suprimela señalización a través de

TCR

Modelo para la variante del gen PTPN22

AUTOANTÍGENOSAUTOANTÍGENOS

CELULAS TIMO

TIMOCITOS

AA

PTPN22*R620 PTPN22*W620

TIMOCITOS

AA

LYP

LYPLYPLYP

LYP

LYPLYP

APOPTOSISSELECCION POSITIVADE CELULAS T CON BAJA AFINIDAD MHC

SELECCION POSITIVADE CELULAS T CON BAJA AFINIDAD MHC

SELECCIÓN POSITIVADE CELULAS T CON

MODERADA AFINIDAD POR MHC

PAPEL DE LA INMUNO-MODULACION NEGATIVA

AGOTAMIENTO CELULAR

HIPERACTIVACIONPERDIDA DE REGULACION NEGATIVAALTERACION APOPTOTICA DE LA CELULA T ACTIVADA

MACROFAGOS

CELULAS DENDRITICAS

AGRESORES EN DM1

O·NO

IL-1TNFINF

CD4+

IL-2IL-1TNFINF

Fas-L

FasCD8+

APOPTOSIS

IL-1TNFINF

PERFORINA

GRANZYMA B

ACTIVACION DE CASPASAS

TNF-RTNF

MUERTE MUERTE CELULARCELULAR

““Timing ApoptTiming Apoptóticoótico””

APOPTOSIS Y DIABETES TIPO 1

INTERACCION DE LOS GENES DE REGULACION NEGATIVA DEL LINFOCITO T: CTLA-4 Y PD-1 EN LOS EVENTOS APOPTOTICOS ASOCIADOS A LA PREDISPOSICION A LA DIABETES TIPO 1 (FONDECYT 1100075)

Francisco Pérez BravoEthel Codner DujovneMiguel Arredondo OlguínElena Carrasco Piña

CELULABETA

PANCREATICA

LINFOCITO T (CD4+)(CD8+)

PAPEL DE LA INMUNO-MODULACION NEGATIVA

REGULADOR NEGATIVO 1

REGULADOR NEGATIVO 2

CELULA DEL PANCREAS

LINFOCITO

ADNESTUDIO GENETICODE CTLA-4 Y PDCD1

SUEROESTUDIO DEANTICUERPOS

CONSENTIMIENTO 1

- 5 ml de sangre- Todos los niños

CONSENTIMIENTO 2

- 10 ml de sangre- Niños > 10 años

CELULAS MONONUCLEARES(LINFOCITOS CD4+)

CULTIVO POR 36 HORASEN PRESENCIA Y AUSENCIA DE GLUCOSA

ARN mensajero quecodifica para proteínas

de muerte celular

Es distinta la expresiónde moléculas de apoptosis en el diabético ?

Existe asociación entre la genéticaque controla la regulación negativacon estas moléculas?

PRO-APOPTOTICO

DOWNREGULATED

PRO-APOPTOTICO

PRO-APOPTOTICO

ANTI-APOPTOTICO

ANTI-APOPTOTICO

ANTI-APOPTOTICO

UP-REGULATED

Destrucción de célula ß

Sobrevivencia de célula ß

CITOQUINAS

Generación de energía

Defensa

Producción de insulina/función ß

CASPASAS

APOPTOSIS

NECROSIS

Señalización

Producción NO

Reparación

↓ APOPTOSIS

NECROSIS