OSTEOARTROSI E FARMACIOSTEOARTROSI E FARMACI

www.fisiokinesiterapia.bizwww.fisiokinesiterapia.biz

Punti della relazionePunti della relazione•• Caratteri generali dellCaratteri generali dell’’osteoartrosiosteoartrosi

•• Patogenesi dellPatogenesi dell’’osteoartrosiosteoartrosi

•• Il ruolo dei farmaci Il ruolo dei farmaci ““di fondodi fondo””nellnell’’osteoartrosiosteoartrosi

•• La La terapiaterapia intraarticolareintraarticolarenellnell’’osteoartrosiosteoartrosi

•• LL’’utilizzo dei FANS nellutilizzo dei FANS nell’’osteoartrosiosteoartrosi

ARTROSIARTROSI

Gruppo di distinte patologie sovrapposte, Gruppo di distinte patologie sovrapposte, con diverse eziologie e simili aspetti con diverse eziologie e simili aspetti

biologici, morfologici e clinicibiologici, morfologici e clinici

La malattia interessa gli elementi La malattia interessa gli elementi delldell’’articolazione: cartilagine articolare, osso articolazione: cartilagine articolare, osso subcondralesubcondrale, legamenti, capsula, membrana , legamenti, capsula, membrana

sinoviale e muscoli perisinoviale e muscoli peri--articolari articolari

La cartilagine articolare va incontro a La cartilagine articolare va incontro a degenerazione con fibrillazione, degenerazione con fibrillazione, fissurazionefissurazione, , ulcerazione e perdita a tutto spessore della ulcerazione e perdita a tutto spessore della

superficie articolaresuperficie articolare

DefinizioneDefinizioneDefinizione

Incidenza delle malattie reumatiche in Italia (1994).(da Incidenza delle malattie reumatiche in Italia (1994).(da CiocciCiocci 1996, mod.)1996, mod.)

•• PRIMARIAPRIMARIA

•• Artrosi localizzataArtrosi localizzata•• Articolazioni IFD (noduli di Articolazioni IFD (noduli di

HeberdenHeberden))•• Articolazioni IFP (noduli di Articolazioni IFP (noduli di

BouchardBouchard))•• RizartrosiRizartrosi del pollicedel pollice•• AltreAltre

•• Artrosi generalizzataArtrosi generalizzata

•• Artrosi ErosivaArtrosi Erosiva

•• SECONDARIASECONDARIA

•• A A traumatismitraumatismi•• Ad anomalie di sviluppoAd anomalie di sviluppo

•• A turbe A turbe biomeccanichebiomeccaniche•• Ad alterazioni della struttura Ad alterazioni della struttura

osseaossea•• A malattie metaboliche ed A malattie metaboliche ed

endocrineendocrine•• CongeniteCongenite•• AcquisiteAcquisite

•• A malattie ereditarie del A malattie ereditarie del connettivoconnettivo

•• A malattie A malattie ematologicheematologiche

•• Ad artritiAd artriti•• Artrosi endemicheArtrosi endemiche

OsteoartrosiOsteoartrosi: Classificazione SIR 1999: Classificazione SIR 1999

ModifiedModified fromfrom DieppeDieppe P: American P: American AcademyAcademy of of OrthopaedicOrthopaedic SurgeonsSurgeons; 1995:7. ; 1995:7.

Patogenesi dellPatogenesi dell’’OsteoartrosiOsteoartrosi

JonesJones A et al:A et al: BMJ 1995; 310:457BMJ 1995; 310:457--460460

Associazione tra Associazione tra osteoartrosiosteoartrosi ed evoluzioneed evoluzione

Prevalenza della Prevalenza della coxartrosicoxartrosi nei nei gemelligemelliLanyonLanyon P et alP et al

BMJ 2000; 321:1179BMJ 2000; 321:1179--11831183

SovrappesoSovrappesocorporeocorporeo

Peso corporeo, dolore e funzionalitPeso corporeo, dolore e funzionalitàà nel nel ginocchioginocchio

SlemendaSlemenda C et al: C et al: AnnAnn IntInt MedMed 1997; 127:971997; 127:97--104104

Debolezza Debolezza muscolaremuscolare

Lane NE et al: Am J Lane NE et al: Am J MedMed. 1987; 82:772. 1987; 82:772--8080

Brandt, K D Ann Rheum Brandt, K D Ann Rheum DisDis 2004; 63: 1172004; 63: 117--122122

LivelliLivelli didiattivitattivitààfisicafisica neineisoggettisoggetticon con artrosiartrosi(Prevalence and impact (Prevalence and impact of arthritis among of arthritis among womenwomen----United States United States 19891989--1991. MMWR 1991. MMWR MorbMorbMortal Wkly Rep Mortal Wkly Rep 1995;44:3291995;44:329--34.34.

Eckstein, F et al. Ann Rheum Eckstein, F et al. Ann Rheum DisDis 2005;64:2912005;64:291--295295

AlterazioniAlterazionicartilagineecartilaginee settorialisettorialidelladella rotularotula per per differentidifferenti tipologietipologie didiattivitattivitàà fisicafisica(vista (vista delladella superficiesuperficie retrorotulearetrorotulea::le le areearee scurescure rappresentanorappresentano quellequelle didimaggiormaggior alterazionealterazione))

Distribuzione dellDistribuzione dell’’Artrosi Artrosi PrimariaPrimaria

La artrosi primaria La artrosi primaria interessa tipicamente interessa tipicamente un numero variabile un numero variabile di articolazioni in di articolazioni in sedi caratteristiche.sedi caratteristiche.

anca8%

mano16%

ginocchio48%

mano + anca3% mano + anca +

ginocchio4%

ginocchio + anca6%

mano + ginocchio15%

Distribuzione delle localizzazioni Distribuzione delle localizzazioni delldell’’artrosi studio artrosi studio ICAR e ICAR e DicomanoDicomano

MannoniMannoni A A etet al, al, AnnAnn RheumRheum DisDis, 2003, 2003

0

20

40

60

80

20 40 60 80

Men

Age (years)

Pre

vale

nce

of O

A (%

)

0

20

40

60

80

20 40 60 80

Women

Age (years)

Pre

vale

nce

of O

A (%

)

Prevalenza dellPrevalenza dell’’Artrosi in rapporto Artrosi in rapporto allall’’etetàà: aspetti radiologici: aspetti radiologici

DIP

Knee

Hip

DIP

Knee

Hip

Sollecitazioni Sollecitazioni biomeccanichebiomeccanicheeccessive su una cartilagine normaleeccessive su una cartilagine normalemacrotraumamacrotraumamicrotraumi ripetuti (attivitmicrotraumi ripetuti (attivitàà lavorative, sport)lavorative, sport)eccesso ponderaleeccesso ponderalemalallineamentomalallineamento articolarearticolare

Sollecitazioni Sollecitazioni biomeccanichebiomeccanichenormali agiscono su una normali agiscono su una

cartilagine anormale cartilagine anormale anomalie del collagene anomalie del collagene alterazione intrinseca del alterazione intrinseca del condrocitacondrocita

Patogenesi dellPatogenesi dell’’OsteoartrosiOsteoartrosi

CondrocitaCondrocita

MetalloproteasiMetalloproteasi

Degradazione cartilagineaDegradazione cartilaginea

Rilascio di detriti cartilagineiRilascio di detriti cartilaginei

Reazione sinoviale alla Reazione sinoviale alla fagocitosi dei detritifagocitosi dei detriti

Rilascio di ILRilascio di IL--11ββ

Amplificazione Amplificazione del processodel processo

Pelletier J, Martel Pelletier JP, 2000

Cartilagine articolareCartilagine articolareCartilagine articolare

Le caratteristiche funzionali della Le caratteristiche funzionali della cartilagine articolare sono il risultato cartilagine articolare sono il risultato

della sua peculiare strutturadella sua peculiare struttura

Il Il condrocitacondrocita èèil fulcroil fulcro

delldell’’ omeostasiomeostasicartilagineacartilaginea

Cellule della cartilagine immerse nella Cellule della cartilagine immerse nella matrice di collageno e matrice di collageno e proteoglicaniproteoglicani

Il Il CondrocitaCondrocita

CONDROCITACONDROCITA

SINTESISINTESIdella MATRICEdella MATRICECARTILAGINEACARTILAGINEA

DEGRADAZIONEDEGRADAZIONEdelladella

CARTILAGINECARTILAGINE

ProliferazioneProliferazioneDifferenziazioneDifferenziazioneMacromolecole della matrice Macromolecole della matrice

((proteoglicaniproteoglicani, collagene, proteine), collagene, proteine)

MetalloproteasiMetalloproteasi

StromelisinaStromelisinaCollagenasiCollagenasiAggrecanasiAggrecanasi

ProteoglicaniProteoglicani

Consistono in un asse proteico Consistono in un asse proteico centrale, cui sono legate centrale, cui sono legate catene di catene di condroitincondroitin--solfatosolfato e e cheratancheratan--solfatosolfato

In particolare tra i In particolare tra i proteoglicaniproteoglicani, si segnala una , si segnala una grande macromolecola detta grande macromolecola detta aggrecanoaggrecano

Funzione dei Funzione dei proteoglicaniproteoglicaniIl movimento delle molecole dIl movimento delle molecole d’’acqua legate ai acqua legate ai proteoglicaniproteoglicani consente la distribuzione degli consente la distribuzione degli

stress meccanici stress meccanici

Quando la forza viene Quando la forza viene rimossa, lrimossa, l’’acqua ritornaacqua ritornanella posizione originaria,nella posizione originaria,pronta per il successivopronta per il successivoimpattoimpattoInoltre, lInoltre, l’’acqua funge daacqua funge dacuscinetto idrostatico, acuscinetto idrostatico, aprotezione della cartilagine.protezione della cartilagine.

ARTROSIARTROSI

Pellettier J et al. , 1999

MMPMMP

ILIL--11ββ TNFTNF--αα

ILIL--17 IL17 IL--66

LIF NOLIF NO

ILIL--4 IL4 IL--1010

ILIL--13 IL13 IL--1Ra1Ra

TIMPTIMP

MMPMMP

La bilancia della La bilancia della cartilaginecartilagine

•• MetalloproteasiMetalloproteasi ( ( collagenasicollagenasi, , elastasielastasi, , stromelisinastromelisina ))

•• AttivatoriAttivatori del del plasminogenoplasminogeno( t( t--PA, uPA, u--PA ), PA ), plasminaplasmina

•• CatepsineCatepsine B e DB e D•• ArilsolfatasiArilsolfatasi•• FosfolipasiFosfolipasi AA22•• ProstaglandinaProstaglandina EE22•• Specie reattive dellSpecie reattive dell’’ossigenoossigeno•• Sostanza PSostanza P•• ILIL--1, IL1, IL--6, IL6, IL--1717•• TNFTNF--αα

Sostanze ad azione condrolesiva

Sostanze ad azione Sostanze ad azione condrolesivacondrolesiva

•• TIMP1, TIMP2, TIMP3TIMP1, TIMP2, TIMP3•• PAIPAI--1 e PAI1 e PAI--22•• Alfa 1 antitripsinaAlfa 1 antitripsina•• Alfa 2 macroglobulinaAlfa 2 macroglobulina•• ILIL--1 1 RaRa•• ILIL--4, IL4, IL--10, IL10, IL--1313•• IGFIGF--1, IGF1, IGF--2 ,TGF2 ,TGF--ββ,,

PDGF, BFGFPDGF, BFGF

Sostanze ad azione riparativa ed inibitori della degradazione

cartilaginea

Sostanze ad azione Sostanze ad azione riparativariparativa ed inibitori ed inibitori della degradazione della degradazione

cartilagineacartilaginea

La bilancia della La bilancia della cartilaginecartilagine

…… un circolo viziosoun circolo vizioso

Frammenti Frammenti cartilagineicartilaginei

SinoviteSinovite

Aggravamento Aggravamento della lesione della lesione cartilagineacartilaginea

Liberazione di Liberazione di sost. sost. flogogeneflogogene

Meccanismi che sostengono la Meccanismi che sostengono la sinovite in corso di Artrosisinovite in corso di Artrosi

•• Microcristalli di Microcristalli di idrossiapatiteidrossiapatite

•• Smascheramento di antigeni Smascheramento di antigeni cartilagineicartilaginei

•• Fagocitosi di frammenti di Fagocitosi di frammenti di degradazionedegradazione

Sinovite in corso di Artrosi:evidenze cliniche

Sinovite in corso di Artrosi:Sinovite in corso di Artrosi:evidenze clinicheevidenze cliniche

•• Sintomatologia clinicaSintomatologia clinica

•• Risposta agli Risposta agli antiflogisticiantiflogistici

•• Lieve elevazione degli Lieve elevazione degli indici di flogosiindici di flogosi

•• Quadro Quadro istopatologicoistopatologico

Ruolo di NFRuolo di NF--κκB nella B nella patogenesi dellpatogenesi dell’’ artrosiartrosi

NFNF--κκBBCristalliCristalli

CitochineCitochine proinfiammatorieproinfiammatorie

Radicali ossigenoRadicali ossigeno

Sovraccarico Sovraccarico meccanicomeccanico

Enzimi Enzimi proinfiammatoriproinfiammatori(COX(COX22, , iNOSiNOS))

CitochineCitochineproinfiammatorieproinfiammatorie (MCP(MCP--1, 1,

ILIL--1, IL1, IL--8)8)

Molecole di Molecole di Adesione Adesione (VCAM, (VCAM, ICAM)ICAM)

Regolazione di Regolazione di apoptosiapoptosi

MetalloproteasiMetalloproteasi di di Matrice (MMPMatrice (MMP--1, MMP1, MMP--

3)3)

p50p50

p65p65

NucleoNucleo

trascrizionetrascrizione

II--κκBB

degradazionedegradazioneRec

ettore

Recetto

re

NFNF--κκBB

p50p50

p65p65

II--κκBB

CitoplasmaCitoplasma

ILIL--11

RegolazioneRegolazione NFNF--κκBB

COX2, iNOS, IL-1, TNF, IL-6, MCP-1, VCAM-1, ICAM-1, E-Selectina, MMPs

IκB kinasi

JNKp38

mRNAmRNA

EXTENDED REPORT

Effect of nitric oxide on mitochondrial respiratory activity of human articular chondrocytesE Maneiro, M J Lo´pez-Armada, M C de Andres, B Carame´s, M A Martý´n, A Bonilla, P del Hoyo, F Galdo, J Arenas, F J Blanco

Ann Rheum Dis 2005;64:388–395

ManeiroManeiro, E et al. Ann Rheum , E et al. Ann Rheum DisDis 2005;64:3882005;64:388--395395

CambiamentiCambiamenti cellularicellulari indottiindottidalldall’’ OssidoOssido NitricoNitrico susu condrociticondrocitiumaniumani((ColorazioneColorazione con 4',6con 4',6--DianidinoDianidino22--phenylindole phenylindole dihydrochloridedihydrochlorideanalizzataanalizzata in in microscopiamicroscopia aafluorescenzafluorescenza (A(A--C) ed inC) ed incombinazionecombinazione con con microscopiamicroscopiaottica(Dottica(D).).

(A) (A) CondrocitiCondrociti non non trattatitrattati..

(B, C) (B, C) CondrocitiCondrociti trattatitrattati con con SNP (2 SNP (2 mmol/lmmol/l) per 12 ore.) per 12 ore.TipiciTipici aspettiaspetti didi apoptosiapoptosinuclearenucleare ((condensazionecondensazione(B) e (B) e frammentazioneframmentazione (C)).(C)).

(D) (D) CondrocitiCondrociti trattatitrattati con SNP con SNP (2 (2 mmol/lmmol/l) per 24 ore.) per 24 ore.VacuolizzazioneVacuolizzazionecitoplasmaticacitoplasmatica e e modificazionimodificazioni nuclearinucleari((marginazionemarginazione del DNA)del DNA)

InterleukinaInterleukina--11

COXCOX22 PGEPGE22

FANSFANS

AttivitAttivitààproinfiammatoriaproinfiammatoria

Risposta cellulare e azione Risposta cellulare e azione dei Farmacidei Farmaci

Regolatori della matrice tissutale Regolatori della matrice tissutale (MMPs, iNOS, citokine, etc.: distruzione tissutale )(MMPs, iNOS, citokine, etc.: distruzione tissutale )

SYSADOASYSADOA

RR

Articolazione normale e artrosicaArticolazione normale e Articolazione normale e artrosicaartrosica

ed to use this picture

Storia Naturale dellStoria Naturale dell’’ArtrosiArtrosi

StadiStadi evolutivievolutividel del ginocchioginocchio artrosicoartrosico

StadioStadio 11 StadioStadio 22 StadioStadio 33 Stage 4Stage 4

•• Il dolore articolare Il dolore articolare èè il sintomo che induce il il sintomo che induce il paziente a rivolgersi al medico, nella maggioranza paziente a rivolgersi al medico, nella maggioranza dei casidei casi

••

•• Spesso questo Spesso questo èè presente da tempo (mesi/anni) presente da tempo (mesi/anni) con caratteristiche di lenta progressionecon caratteristiche di lenta progressione

••

•• In genere, viene descritto come un dolore di tipo In genere, viene descritto come un dolore di tipo gravativogravativo, acutizzato dal carico e dal movimento , acutizzato dal carico e dal movimento delldell’’articolazionearticolazione

Aspetti CliniciAspetti CliniciAspetti Clinici

DiagnosiDiagnosiDiagnosi•• La diagnosi di artrosi viene solitamente La diagnosi di artrosi viene solitamente basata sugli aspetti clinici e radiograficibasata sugli aspetti clinici e radiografici

•• La gravitLa gravitàà della malattia della malattia èè valutata sulla valutata sulla base della scala di base della scala di KellgrenKellgren e e LawrenceLawrence

Nessuna Nessuna Dubbia Dubbia Minima Minima Moderata Moderata Grave Grave

GravitGravitàà

Nessun reperto di artrosiNessun reperto di artrosiMinuti Minuti osteofitiosteofiti, dubbio significato, dubbio significatoDefiniti Definiti osteofitiosteofiti, spazio articolare regolare, spazio articolare regolareModerata diminuzione dello spazio articolareModerata diminuzione dello spazio articolareSpazio articolare molto alterato con sclerosi dellSpazio articolare molto alterato con sclerosi dell’’osso osso subcondralesubcondrale

Grado 0 Grado 0 Grado IGrado IGrado IIGrado IIGrado IIIGrado IIIGrado IVGrado IV

GradoGrado

Misure di menomazione,Misure di menomazione,disabilitdisabilitàà e qualite qualitàà della vita della vita

nellnell’’osteoartrosiosteoartrosi

•• ALGOFUNCTIONAL INDEX OF ALGOFUNCTIONAL INDEX OF LEQUESNE LEQUESNE (Sem (Sem ArthritisArthritis RheumRheum 1991; 20(1991; 20(SuppSupp 2): 482): 48--54)54)

•• WOMAC WOMAC (J (J RheumatolRheumatol 1988; 15: 18331988; 15: 1833--1840)1840)•• FIM FIM ((RehabilitationRehabilitation outcomesoutcomes: : analysisanalysis and and measurementmeasurement 1987: 1987:

137137--147)147)

•• SF36 SF36 ((MedMed Care 1992; 30: 473Care 1992; 30: 473--481)481)•• EUROQOL EUROQOL ((BrBr J J RheumatolRheumatol 1994; 33: 6551994; 33: 655--662)662)

TERAPIATERAPIATRATTAMENTO TRATTAMENTO

e GESTIONE e GESTIONE DELLDELL’’ ARTROSIARTROSI

TerapiaTerapiaTerapia

•• non non farmacologicafarmacologica

•• farmacologicafarmacologica

•• chirurgicachirurgica

Terapia Terapia OccupazionaleOccupazionale

InformazioneInformazionedel malatodel malato

CorrezioneCorrezionefattori di rischiofattori di rischio

Norme di vitaNorme di vita

TerapiaTerapiasintomaticasintomatica

Terapia Terapia intrarticolareintrarticolare

TerapiaTerapiadi fondodi fondo

Misure Misure ortopedicheortopediche

ChinesiterapiaChinesiterapia

Terapia fisicaTerapia fisica

TerapiaTerapiachirurgicachirurgica

Terapia Terapia non tradizionalenon tradizionale

Terapia termaleTerapia termaleEconomiaEconomiaarticolarearticolare

Terapia mirataTerapia miratadelldell’’artrosiartrosi

Misure Misure terapeuticheterapeutiche nellnell’’artrosiartrosi

Obiettivi della terapiaObiettivi della terapia

•• educare il paziente sulla malattiaeducare il paziente sulla malattia

•• alleviare il dolorealleviare il dolore

•• migliorare la funzione articolaremigliorare la funzione articolare

•• prevenire e ritardare la progressione prevenire e ritardare la progressione della malattiadella malattia

Clin. Rheum 2001: 15,517-25

•• educazione del pazienteeducazione del paziente

•• supporto socialesupporto sociale

•• programmi di autogestioneprogrammi di autogestione

•• controllo del peso corporeo controllo del peso corporeo

•• terapia fisica e riabilitativaterapia fisica e riabilitativa

•• medicine non convenzionalimedicine non convenzionali

Terapia non Terapia non farmacologicafarmacologica

The ten minute management The ten minute management of osteoarthritis of osteoarthritis

Managing OA in Primary Care: Managing OA in Primary Care: maximising patient consultation time maximising patient consultation time

Qi gong, Reiki, tocco terapeutico, terapie bioelettromagnetiche(campi pulsati, campi magnetici, elettroterapia)

TerapieEnergetiche

chiroprassi, osteopatia, manipolazioni, massaggiMetodi dimedicina manuale

Supplementazione dietetica, prodotti di erboristeria,supplementazione di minerali, oligoelementi o altre sostanzevarie(magnesio, melatonina, megadosi vitaminiche) terapie“biologiche” varie (pappa reale, cartilagine di squalo, laetrile)

Terapie su baseBiologica

Approcci cognitivo.-comportamentali, meditazione, ipnosidanzaterapia, musicoterapia, art therapy, preghiera, MentalHealing

Interventi “corpo-Mente”

Ayurveda, Cinese, Native American, Aboriginal, African,Middle Eastern, Tibetan, Central and South American cultures,Omeopatia, Naturopatia

Sistemi mediciAlternativi

Le 5 Le 5 categoriecategorie delledelle medicine medicine non non convenzionaliconvenzionali, alternative, , alternative, complementaricomplementari

Circa 1800 Circa 1800 differentidifferenti tipologietipologie didi

““Medicine Medicine complementaricomplementari o alternativeo alternative””

Terapia Terapia farmacologicafarmacologicaparacetamoloparacetamolooppioidioppioidiFANS (COXFANS (COX--2, etc.)2, etc.)steroidi steroidi intrarticolariintrarticolari

FANS e FANS e capsaicinacapsaicina

glucosaminaglucosamina solfatosolfato

condroitincondroitin solfato solfato

diacereinadiacereinaacido acido jaluronicojaluronico

oraleorale

i.a.i.a.

glucosaminaglucosamina solfatosolfato

sintomatici adsintomatici adazione lenta azione lenta (SYSADOA)(SYSADOA)

sintomatici adsintomatici adazione rapidaazione rapida

topicitopici

modifica struttura ?modifica struttura ?

Trattamento Trattamento farmacologicofarmacologicosintomatico dellsintomatico dell’’osteoartrosiosteoartrosi

Analgesici puriAnalgesici puri•• ParacetamoloParacetamolo

Analgesici antiflogisticiAnalgesici antiflogistici•• FANS FANS ““classiciclassici””•• COXCOX2 2 selettiviselettivi•• COXCOX2 2 specificispecifici

OppioidiOppioidiAnalgesici topiciAnalgesici topici

•• CapsaicinaCapsaicina•• FANSFANS

Nuovi orientamenti della terapia Nuovi orientamenti della terapia farmacologicafarmacologica delldell’’osteoartrosiosteoartrosi

La ricerca La ricerca èè orientata verso molecole orientata verso molecole con effetti specifici sui meccanismi con effetti specifici sui meccanismi

patogeneticipatogenetici delldell’’artrosi, per modificare:artrosi, per modificare:

la sintomatologia la sintomatologia la struttura articolarela struttura articolare

al fine di poter contrastare la al fine di poter contrastare la progressione della malattiaprogressione della malattia

Farmaci con effetto diretto su Farmaci con effetto diretto su condrociticondrociti e e sinoviocitisinoviociti

Effetto positivo sul metabolismo Effetto positivo sul metabolismo della cartilaginedella cartilagine

Potenziale effetto di modifica della Potenziale effetto di modifica della struttura nell'struttura nell'osteoartrosiosteoartrosi

I farmaci selettivi I farmaci selettivi ““SYMPTOMSYMPTOM--

MODIFYINGMODIFYING””

OraliOrali::•• GlucosaminaGlucosamina solfatosolfato•• CondroitinCondroitin solfatosolfato•• DiacereinaDiacereina

Spesso classificati come Spesso classificati come ““condroprotettoricondroprotettori””, o , o ““SymptomaticSymptomatic Slow Slow ActingActing DrugsDrugs forfor OsteoarthritisOsteoarthritis””

(SYSADOA)(SYSADOA)

IntraarticolariIntraarticolari::••Acido Acido jaluronicojaluronico

22--3 settimane3 settimane

Caratteristiche dei Caratteristiche dei SYSADOASYSADOA

inizio lento dell'azione sui sintomiinizio lento dell'azione sui sintomi

durata prolungata dell'effettodurata prolungata dell'effettofino a 2fino a 2--3 mesi 3 mesi dopo la dopo la sospensione sospensione della terapiadella terapia

LINEE GUIDA LINEE GUIDA sullsull’’osteoartrosiosteoartrosi

OSTEOARTROSI OSTEOARTROSI DEL DEL GINOCCHIOGINOCCHIO

EXTENDED REPORTEULAR Recommendations 2003: an evidencebased approach to the management of kneeosteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International ClinicalStudies Including Therapeutic Trials (ESCISIT)

K M Jordan, N K Arden, M Doherty, B Bannwarth, J W J Bijlsma, P Dieppe, K Gunther, H Hauselmann, G Herrero-Beaumont, P Kaklamanis, S Lohmander, B Leeb, M Lequesne, B Mazieres, E Martin-Mola, K Pavelka, A Pendleton, L Punzi, U Serni, B Swoboda, G Verbruggen, I Zimmerman-Gorska, M Dougados

Ann Rheum Dis 2003;62:1145–1155

ModalitModalitàà identificateidentificate per per ililtrattamentotrattamento delldell’’OAOA del del ginocchioginocchio

Integratori Integratori Rimedi Rimedi fitoterapicifitoterapici

AgopunturaAgopunturaCapsaicinaCapsaicina topicatopicaUltrasuoniUltrasuoniFANS topiciFANS topiciVitamine/MineraliVitamine/MineraliPsicofarmaciPsicofarmaciCure termaliCure termaliSYSADOASYSADOALaserLaserOrmoni sessualiOrmoni sessualiPerdita di pesoPerdita di pesoAnalgesici Analgesici oppioidioppioidiStrumenti Strumenti ortotticiortottici

OsteotomiaOsteotomiaAcido Acido jaluronicojaluronicoFANSFANSEsercizioEsercizioArtroscopiaArtroscopiaCorticosteroidiCorticosteroidiParacetamoloParacetamoloFormazioneFormazione

ChirurgicoChirurgicoIntraIntra--articolarearticolareFarmacologicoFarmacologicoNonNon--farmacologicofarmacologico

EULAR Recommendations 2003EULAR Recommendations 2003

RisultatiRisultati

versione 2000versione 2000

2890 pubblicazioni2890 pubblicazioni

744 studi clinici744 studi clinici

680 usando modalit680 usando modalitààstudiate (365 FANS)studiate (365 FANS)

61 possibilit61 possibilitàà di calcolare di calcolare ESES

5 possibilit5 possibilitàà di calcolare di calcolare NNTNNT

versione 2003versione 2003

497 nuove pubblicazioni497 nuove pubblicazioni

103 studi clinici103 studi clinici

99 usando modalit99 usando modalitààstudiate studiate (include 3 rassegne (include 3 rassegne sistematiche e 1 sistematiche e 1 metanalisimetanalisi))

EULAR Recommendations 2003EULAR Recommendations 2003

BB0.32 0.32 -- 1.721.721B1BASUASUBB1B1BDiacereinaDiacereinaAA1.23 1.23 -- 1.501.501A1ACondroitinCondroitin solfatosolfatoAA0.43 0.43 -- 1.021.021A1AGlucosaminaGlucosamina

SYSADOASYSADOA

Forza della Forza della raccomandazioneraccomandazione

EntitEntitààdelldell’’effetto effetto

rangerange

Livello di Livello di evidenzaevidenza

InterventoIntervento

SYSADOA: Livello di evidenza e grado SYSADOA: Livello di evidenza e grado di raccomandazione per le modalitdi raccomandazione per le modalitààdi trattamento delldi trattamento dell’’OA di ginocchioOA di ginocchio

EULAR Recommendations 2003EULAR Recommendations 2003

LAVORO ORIGINALEReumatismo, 2004; 56(3):190-201

Consensus italiana sulle raccomandazioni dell’EULAR 2003 per il trattamento dell’artrosi del ginocchioItalian consensus on Eular 2003 recommendationsfor the treatment of knee osteoarthritis

L. Punzi, B. Canesi, M. Carrabba, M.A. Cimmino, L. Frizziero, G. Lapadula, G. Arioli, M. Chevallard, F. Cozzi, C. Cricelli, A. Fioravanti, S. Giannini1, F. Iannone, G. Leardini, A. Mannoni, R. Meliconi, V. Modena, L. Molfetta, V. Monteleone, T. Nava, L. Parente, E. Paresce, P. Patrignani, R. Ramonda, F. Salaffi, A. Spadaro, R. Marcolongo

OSTEOARTROSI OSTEOARTROSI DELLDELL’’ANCAANCA

EXTENDED REPORTEULAR evidence based recommendations forthe management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committeefor International Clinical Studies IncludingTherapeutics (ESCISIT)

W Zhang, M Doherty, N Arden, B Bannwarth, J Bijlsma, K-P Gunther, H J Hauselmann, G Herrero-Beaumont, K Jordan, P Kaklamanis, B Leeb, M Lequesne, S Lohmander, B Mazieres, E Martin-Mola, K Pavelka, A Pendleton, L Punzi, B Swoboda, R Varatojo, G Verbruggen, I Zimmermann-Gorska, M Dougados

Ann Rheum Dis 2005;64:669–681

Zhang, W et al. Ann Rheum Zhang, W et al. Ann Rheum DisDis 2005;64:6692005;64:669--681681

TipologiaTipologia didi interventointervento per la per la artrosiartrosi delldell’’ancaanca sullasullabase base delladella letteraturaletteratura..SYSADOA: symptomatic slow acting drugs for OASYSADOA: symptomatic slow acting drugs for OATHR: total hip replacementTHR: total hip replacement

Zhang, W et al. Ann Rheum Zhang, W et al. Ann Rheum DisDis 2005;64:6692005;64:669--681681

TipologiaTipologia didi studistudiper per ll’’osteoartosiosteoartosidelldell’’ancaanca sullasulla base base delladella letteraturaletteratura::

EE economic evaluationEE economic evaluationSR systematic reviewSR systematic reviewRCT randomised RCT randomised

controlled trialcontrolled trialCT controlled trial.CT controlled trial.

RACCOMANDAZIONI EULAR 2005RACCOMANDAZIONI EULAR 2005PER LPER L’’ARTROSI DELLARTROSI DELL’’ANCA 1ANCA 1

RACCOMANDAZIONI EULAR 2005RACCOMANDAZIONI EULAR 2005PER LPER L’’ARTROSI DELLARTROSI DELL’’ANCA 2ANCA 2

LIVELLI DI EVIDENZA DI EFFICACIALIVELLI DI EVIDENZA DI EFFICACIA

IL TRATTAMENTO IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO FARMACOLOGICO

CON SYSADOACON SYSADOA

•• GlucosaminaGlucosamina–– GlicoproteinaGlicoproteina, , sostanzasostanza endogenaendogena–– DerivataDerivata dalldall’’esoscheletroesoscheletro didi animalianimali marinimarini o o

prodottaprodotta sinteticamentesinteticamente–– DisponibileDisponibile come come solfatosolfato, , cloridatocloridato o o nn--acetilacetil

glucosaminaglucosamina

•• CondroitinCondroitin solfatosolfato–– GlucosaminoglicanoGlucosaminoglicano ((GAGsGAGs), ), largalarga molecolamolecola

formataformata dada acidoacido glucuronicoglucuronico e e galattosaminagalattosamina–– ProdottaProdotta dada sorgentisorgenti naturalinaturali come la come la cartilaginecartilagine

bovina o bovina o didi squalosqualo

HOHO

OHOH

OHOH

CHCH22OH OH

HOHOOHOH

OO OHOHNaNa++ClCl--

ClCl--NaNa++

-- ++HH33NN

CHCH22OHOHOO

OO+ + --OO––SS––OO

OO

NHNH33

GlucosaminaGlucosamina SolfatoSolfato

Struttura chimicaStruttura chimica

GlucosaminaGlucosamina SolfatoSolfato

La La GlucosaminaGlucosamina solfato solfato èè il derivato il derivato solfato dellsolfato dell’’ aminomonosaccarideaminomonosaccarideglucosaminaglucosamina esistente in naturaesistente in natura

La La GlucosaminaGlucosamina solfato solfato èè un normale un normale costituente dei costituente dei glicosaminoglicaniglicosaminoglicani e e dei dei proteoglicaniproteoglicani presenti nel liquido presenti nel liquido sinoviale e nella matrice cartilagineasinoviale e nella matrice cartilaginea

Via direttaVia diretta Via indirettaVia indiretta

GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA

GLICOSAMINOGLICANIGLICOSAMINOGLICANI

GLUCOSIOGLUCOSIO

ATPATP

ATPATP

GLUCOSIOGLUCOSIO--6P6P

FRUTTOSIOFRUTTOSIO--6P6P

GlutaminaGlutamina: fruttosio: fruttosio--6P6Pamidotransferasiamidotransferasi (GFAT)(GFAT)

GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA--6P6PAcAc CoACoA

NN--AcAc GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA--6P6P

NN--AcAc GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA--1P1P

UTPUTP

NADNAD

UDP UDP NN--AcAc GLUCOSAMINA GLUCOSAMINA

UDP UDP NN--AcAc GALATTOSAMINAGALATTOSAMINA

SOSO4

ATPATP MGMG

PAPSPAPS

PROTEOGLICANIPROTEOGLICANI

Inibizione da FANSInibizione da FANS

Cammino Cammino biosinteticobiosintetico dei dei glicosaminoglicaniglicosaminoglicani

NoyszewskiNoyszewski Arthritis Rheum 2001Arthritis Rheum 2001

La La glucosaminaglucosamina èèil substrato il substrato fisiologico per la fisiologico per la biosintesi dei biosintesi dei proteoglicaniproteoglicani, nei , nei quali quali èèpreferenzialmentepreferenzialmenteincorporataincorporata

•• la sintesi di la sintesi di proteoglicaniproteoglicani11--22

•• ll’’ mRNAmRNA di di perlecanoperlecano e e aggrecanoaggrecano33

•• la produzione di la produzione di proteinprotein--chinasichinasi C (PKC)C (PKC)44

•• ll’’adesione dei adesione dei condrociticondrocitialla fibronectinaalla fibronectina44

in in condrociticondrociti prelevati da pazienti prelevati da pazienti artrosiciartrosici

!!BassleerBassleer 1998, 1998, 22Piperno 2000, Piperno 2000, 33Dodge 2003, Dodge 2003, 33Piperno 1998, Piperno 1998, 55Dodge 2003, Dodge 2003, 66Sandy 1998Sandy 1998

aumentaaumenta

Effetti anabolici e anticataboliciEffetti anabolici e anticatabolicianticatabolici

•• la stromelisinala stromelisina55

•• ll’’aggrecanasiaggrecanasi66

•• ll’’attivitattivitàà della della fosfolipasifosfolipasi AA2222

•• ll’’attivitattivitàà della collagenasidella collagenasi22

riduceriduce

CondiliCondili femoralifemorali PiattoPiatto tibialetibiale

OsteoartrosiOsteoartrosi

GlucosaminaGlucosamina80 mg/kg80 mg/kg

PelletierPelletier etet al, 1999al, 1999

Alterazioni strutturali, indotte da sezione Alterazioni strutturali, indotte da sezione delldell’’ACL nel cane ACL nel cane

OsteoartrosiOsteoartrosi

GlucosaminaGlucosamina80 mg/kg80 mg/kg

PelletierPelletier etet al, 1999al, 1999

Condili femorali Piatto tibiale

Alte dosiAlte dosi

Basse dosiBasse dosiNormaleNormale

OAOA

Modificazioni strutturali articolari nel coniglio Modificazioni strutturali articolari nel coniglio con artrosi indotta da con artrosi indotta da emimeniscectomiaemimeniscectomiaAltmanAltman etet al, 2002al, 2002

AltmanAltman etet al, 2002al, 2002

Alte dosiAlte dosi

Basse dosiBasse dosiNormaleNormale

OAOA

GlucosamineGlucosamine inhibitsinhibits ILILββ11--induced induced NFNFkkBB activationactivation in in humanhumanosteoarthriticosteoarthritic chondrocyteschondrocytesR. Largo R. Largo Ph.DPh.D., M. A. ., M. A. AlvarezAlvarez--SoriaSoria B.S., I. B.S., I. DDı´ı´ezez--OrtegoOrtego B.S., E. Calvo M.D., O. B.S., E. Calvo M.D., O. SaSa´́ncheznchez--PernautePernaute M.D., J. M.D., J. EgidoEgido M.D., G. M.D., G. HerreroHerrero--BeaumontBeaumont M.D.M.D.

OsteoArthritisOsteoArthritis and and CartilageCartilage (2003) 11, 290(2003) 11, 290––298298

InterleukinaInterleukina--11

COXCOX22 PGEPGE22

FANSFANS

AttivitAttivitààproinfiammatoriaproinfiammatoria

Risposta cellulare e azione Risposta cellulare e azione della glucosamina solfato della glucosamina solfato

Regolatori della matrice tissutale Regolatori della matrice tissutale (MMPs, iNOS, citokine, etc.: distruzione tissutale )(MMPs, iNOS, citokine, etc.: distruzione tissutale )

Glucosamina solfatoGlucosamina solfato

RR

LETTERATURA LETTERATURA CLINICACLINICA

TowheedTowheed TE, TE, MaxwellMaxwell L, L, AnastassiadesAnastassiades TP, TP, SheaShea B, B, HouptHoupt J, J, RobinsonRobinson V, V, HochbergHochberg MC, MC, WellsWells G.G.

GlucosamineGlucosamine therapytherapy forfor treatingtreatingosteoarthritisosteoarthritis..

The The CochraneCochrane Database of Database of SystematicSystematic ReviewsReviews 2005, 2005, IssueIssue 2. 2. Art. No.: CD002946Art. No.: CD002946

•• 20 studi clinici controllati e randomizzati identificati20 studi clinici controllati e randomizzati identificati•• Tutti a doppia cecitTutti a doppia cecitàà, randomizzati, a gruppi paralleli, randomizzati, a gruppi paralleli•• Totale 2596 pazienti (etTotale 2596 pazienti (etàà media 61.1 anni, 67% femmine) media 61.1 anni, 67% femmine)

1182 trattati con 1182 trattati con GlucosaminaGlucosamina e 1414 nel gruppo di controllo e 1414 nel gruppo di controllo (86% dei pazienti hanno completato gli studi)(86% dei pazienti hanno completato gli studi)

•• Durata media degli studi: 23.7 settimane (9 escludendo Durata media degli studi: 23.7 settimane (9 escludendo ReginsterReginster e e PavelkaPavelka) )

•• La via orale (1.500 mg/La via orale (1.500 mg/diedie) ) èè quella impiegata nella quella impiegata nella maggioranza degli studi (16)maggioranza degli studi (16)

•• Nella maggior parte degli studi (16) Nella maggior parte degli studi (16) èè stata valutata la stata valutata la gonartrosigonartrosi

Caratteristiche degli studi identificatiCaratteristiche degli studi identificati

Analisi dei dati:Analisi dei dati:

•• Per i dati quantitativi: differenze in media standardizzata (SMPer i dati quantitativi: differenze in media standardizzata (SMD)D)•• Per i dati espressi come categorie: Peto Per i dati espressi come categorie: Peto OddsOdds RatiosRatios•• Per la revisione di qualitPer la revisione di qualitàà: metodo di : metodo di GotzscheGotzsche

QualitQualitàà metodologicametodologica

•• Il punteggio totale medio di qualitIl punteggio totale medio di qualitàà degli studi degli studi clinici sulla clinici sulla GlucosaminaGlucosamina, sia per il disegno degli , sia per il disegno degli studi che per lstudi che per l’’analisi dei dati, analisi dei dati, èè stato di 10 (su di stato di 10 (su di un massimo di 16).un massimo di 16).

•• Gli studi sulla Gli studi sulla GlucosaminaGlucosamina sono stati giudicati sono stati giudicati complessivamente della stessa qualitcomplessivamente della stessa qualitàà di quelli dei di quelli dei FANS nellFANS nell’’osteoartrosiosteoartrosi (ed anche superiori).(ed anche superiori).

•• Notevole miglioramento dei punteggi per la Notevole miglioramento dei punteggi per la qualitqualitàà degli studi negli anni: gli studi pidegli studi negli anni: gli studi piùù recenti recenti (1990(1990--2000) hanno dimostrato maggiore valore 2000) hanno dimostrato maggiore valore rispetto ai pirispetto ai piùù datati (1980).datati (1980).

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs Placebo nellPlacebo nell’’OAOADoloreDolore

Glucosamina solfato vs Placebo nell’OAIndice di Lequesne

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs Placebo nellPlacebo nell’’OAOAIndice di Lequesne

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs Placebo nellPlacebo nell’’OAOAWOMAC DoloreWOMAC Dolore

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs Placebo nellPlacebo nell’’OAOAWOMAC RigiditWOMAC Rigiditàà

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs Placebo nellPlacebo nell’’OAOAWOMAC FunzioneWOMAC Funzione

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs FANS nellFANS nell’’OAOADoloreDolore

Glucosamina solfato vs FANS nell’OAIndice di Lequesne

GlucosaminaGlucosamina solfato solfato vsvs FANS nellFANS nell’’OAOAIndice di Lequesne

Conclusioni degli autoriConclusioni degli autori••Questa revisione include 20 studi con 2570 pazienti.Questa revisione include 20 studi con 2570 pazienti.

••I risultatiI risultati complessivi degli studi che hanno usato una complessivi degli studi che hanno usato una preparazione non preparazione non RottapharmRottapharm o una sufficiente di ripartizione o una sufficiente di ripartizione non sono riusciti a mostrare un beneficio nel dolore e nella non sono riusciti a mostrare un beneficio nel dolore e nella funzione, mentre quegli studi che valutavano una preparazione funzione, mentre quegli studi che valutavano una preparazione RottapharmRottapharm indicavano che la indicavano che la glucosaminaglucosamina era superiore al era superiore al placebo nel trattamento del dolore e del danno funzionale placebo nel trattamento del dolore e del danno funzionale derivato dall'OA sintomatica.derivato dall'OA sintomatica.

••I risultati del WOMAC per quanto riguarda dolore, rigiditI risultati del WOMAC per quanto riguarda dolore, rigiditàà e e funzione, non hanno mostrato una superioritfunzione, non hanno mostrato una superioritàà della della glucosaminaglucosaminarispetto al placebo per sia per le preparazioni di rispetto al placebo per sia per le preparazioni di GlucosaminaGlucosaminadella della RottapharmRottapharm che per le altre.che per le altre.

••La La glucosaminaglucosamina era sicura quanto il placebo.era sicura quanto il placebo.

Articles

Long-term effects of glucosamine sulphateon osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinicaltrial

Jean Yves Reginster, Rita Deroisy, Lucio C Rovati, Richard L Lee, Eric Lejeune, Olivier Bruyere, Giampaolo Giacovelli, YvesHenrotin, Jane E Dacre, Christiane Gossett

Lancet 2001; 357: 251–56

Profilo dello studioProfilo dello studio

71 hanno completato lo studio

71 hanno completato lo studio 68 hanno completato lo studio

68 hanno completato lo studio

355 arruolati355 arruolati

212 randomizzati212 randomizzati

143 esclusi106 inadeguato reclutamento 31 negavano il consenso4 incompleta valutazione al

reclutamento 2 esclusi per altri motivi

143 esclusi106 inadeguato reclutamento 31 negavano il consenso4 incompleta valutazione al

reclutamento 2 esclusi per altri motivi

106 con placebo106 con placebo

35 ritirati18 per eventi avversi12 persi al follow-up5 per inefficacia

35 ritirati18 per eventi avversi12 persi al follow-up5 per inefficacia

106 con glucosaminasolfato

106 con glucosaminasolfato

38 ritirati21 per eventi avversi14 persi al follow-up

3 per inefficacia

38 ritirati21 per eventi avversi14 persi al follow-up

3 per inefficacia

Studio controllato Studio controllato con placebo, a con placebo, a doppia cecitdoppia cecitàà, , randomizzatorandomizzato, a , a gruppi paralleli, gruppi paralleli, prospetticoprospetticoGS 1500 mg una GS 1500 mg una volta al giorno per volta al giorno per 3 anni, o placebo 3 anni, o placebo per via oraleper via orale

Criteri di valutazione dei risultatiCriteri di valutazione dei risultatiCriteri di valutazione dei risultati

ModificazioniModificazionistrutturalistrutturali

Valutazione dellValutazione dell’’ampiezza ampiezza media dello spazio articolare media dello spazio articolare del compartimento mediale del compartimento mediale delldell’’articolazione articolazione tibiotibio--femoralefemorale

Modificazione deiModificazione deisintomi:sintomi:

Indice WOMAC (Western Indice WOMAC (Western Ontario and Ontario and McMasterMcMasterUniversitiesUniversities) per la ) per la valutazione di dolore, valutazione di dolore, rigiditrigiditàà e funzione fisica e funzione fisica nellnell’’OA di ginocchioOA di ginocchio

Assottigliamento dello spazio Assottigliamento dello spazio articolare articolare ( dopo 3 anni )( dopo 3 anni )

0.0020.002

(0.003*(0.003*))

0.510.51

(0.33*)(0.33*)

0.110.11

((--0.07*)0.07*)

--0.400.40

((--0.40*)0.40*)

Assottigliamento Assottigliamento minimo dello minimo dello spazio articolarespazio articolare

0.0380.038

(0.043*(0.043*))

0.380.38

(0.24)*(0.24)*

0.070.07

((--0.06*)0.06*)

--0.310.31

((--0.31*)0.31*)

Assottigliamento Assottigliamento medio dello medio dello spazio articolarespazio articolare

ppDifferenzaDifferenza(95% CI)(95% CI)

GlucosaminaGlucosaminasolfatosolfato(N=68)(N=68)

PlaceboPlacebo(N=71)(N=71)

(mm)(mm)

media e 95% ICmedia e 95% IC Analisi Analisi perper--protocolprotocol,,*Analisi *Analisi intentionintention--toto--treattreat

Variazione nelle scale del WOMACVariazione nelle scale del WOMACAnalisi Analisi intentionintention--toto--treattreat

-200

-160

-120

-80

-40

0

40

WOMAC WOMAC –– FUNZIONEFUNZIONE

††† p=0.020p=0.020

VAS* (mm)VAS* (mm)

Varia

zion

e da

l bas

ale

Varia

zion

e da

l bas

ale

*Somma dei punteggi*Somma dei punteggi-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Varia

zion

e da

l bas

ale

Varia

zion

e da

l bas

ale WOMAC WOMAC ––

DOLOREDOLORE

PlaceboPlaceboGlucosaminaGlucosamina solfatosolfato*

VAS* (mm)VAS* (mm)

*p=0.047;*p=0.047;

PavelkaPavelka K, K, GatterovaGatterova J, J, OlejarovaOlejarova M, M, MachacekMachacek S, S, GiacovelliGiacovelli G, G, RovatiRovati LCLC

GlucosamineGlucosamine SulfateSulfate UseUse and and DelayDelay ProgressionProgression of of KneeKneeOsteoarthritisOsteoarthritis

A 3A 3--year, year, RandomizedRandomized, Placebo, Placebo.Controlled.Controlled, , DoubleDouble--blindblindStudyStudy

ArchArch InternIntern MedMed.. 2002;162:21132002;162:2113--2123. 2123.

66 pazienti trial completato

35 usciti per: - 8 eventi avversi- 16 libera scelta- 8 inefficacia terapeutica- 3 assenza al follow-up

101 trattati con glucosamina s.

55 pazienti trial completato55 pazienti trial completato

46 usciti per: - 10 eventi avversi- 26 libera scelta- 5 inefficacia terapeutica- 5 assenza al follow-up

101 trattati con placebo101 trattati con placebo

202 randomizzati

183 pazienti usciti:- 42 non rientranti nei criteri di inclusione

-131 rientranti nei criteri di esclusione- 10 mancato consenso

Screening su 385 pazienti

FlowFlow--chartchart delladellapopolazione studiata popolazione studiata StudioStudiocontrollato incontrollato in

doppia cecitdoppia cecitààvsvs placeboplacebo

GS 1.500 mg alGS 1.500 mg algiorno ogiorno oplacebo placebo

Criteri di valutazioneCriteri di valutazione

StrutturaStruttura: radiografia a 0, 1 e 3 anni: radiografia a 0, 1 e 3 anni

stadiazionestadiazione della gravitdella gravitàà clinica conclinica con

il sistema RX di il sistema RX di KellgrenKellgren e e LawrenceLawrence

SintomiSintomi: : indice di indice di LequesneLequesne e indice WOMACe indice WOMAC

Assottigliamento dello spazio Assottigliamento dello spazio articolarearticolare

nei pazienti che hanno completato lo studionei pazienti che hanno completato lo studio

Varia

zion

eVa

riazi

one

dello

dello

spaz

iosp

azio

--0,40,4

--0,30,3

--0,20,2

--0,10,1

00

0,10,1

0,20,2

11°° annoanno 22°° annoanno 33°° annoanno

AnniAnni

artic

olar

ear

ticol

are

(mm

)(m

m)

GlucosaminaGlucosamina s. (84, 68, 65)s. (84, 68, 65) Placebo (83, 57, 55)Placebo (83, 57, 55)

*** *** ******

* p * p ≤≤ 0,05; ** p < 0,05; ** p < 0,010,01

Analisi per Analisi per protocolprotocol

Miglioramento dell’Indice di Lequesne

Miglioramento dellMiglioramento dell’’Indice di Indice di LequesneLequesne

Analisi Analisi PerPer--protocolprotocol

p=.004-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5Va

riazi

one

Indi

ce (p

unti)

Varia

zion

e In

dice

(pun

ti)

GGlluuccoossaammiinnaa ssoollffaatoto

PPllaacceebboo

Indice di Indice di LequesneLequesne

Indice Indice WomacWomacTotale e nelle sottoscale del dolore, funzionalitTotale e nelle sottoscale del dolore, funzionalitàà e rigidite rigiditàà

Variazione media dopo 3 anniVariazione media dopo 3 anniAnalisi Analisi PerPer--protocolprotocol

PP==..00118811

--33

--22

--11

00

II nndd ee

xxcc hh

aa nngg ee

(( ppoo ii

nn ttss ))

WWOOMMAACC doloredolore

PP==..004477

--1122

--1100

--88

--66

--44

--22

00

22

II nndd ee

xxcc hh

aa nngg ee

(( ppoo ii

nn ttss ))

GGlluuccoossaammiinnee ssoollffaattooPPllaacceebboo

TToottaall WWOOMMAACC

--1122

--1100

--88

--66

--44

--22

00

22

II nndd ee

xxcc hh

aa nngg e

e(( pp

oo iinn t

t ss))

WWOOMMAACC ffunzioneunzione

PP==..004400

--11

--00..55

00..00

00..55

11

II nndd ee

xxcc hh

aa nngg ee

(( ppoo ii

nn ttss ))

WWOOMMAACC rigiditrigiditàà

PP==..002222

CLINICACLINICASTUDI DI FOLLOWSTUDI DI FOLLOW--UPUP

Five-year Follow-up of Patients fromA Previous 3-year, Randomized, Controlled Trial of Glucosamine

Sulfate in Knee Osteoarthritis

Olivier Bruyere 1, Stephanie Compere 1, Lucio C. Rovati2, Giampaolo Giacovelli2, Rita Deroisy1, Jean-Yves Reginster1

1Bone and Cartilage Unit, University of Liege, Liege, Belgium2Rotta Research Laboratorium, Monza (MI), Italy

Arthritis Rheum 2003, 48 (Suppl 1): 89 (ACR abstract)

•• Sono stati contattati, per telefono o via mail, 212 pazienti conSono stati contattati, per telefono o via mail, 212 pazienti congonartrosigonartrosi arruolati nel precedente trial.arruolati nel precedente trial.A tutti quelli che hanno risposto (N=177, 83% del campione A tutti quelli che hanno risposto (N=177, 83% del campione originale, 86 precedentemente trattati con placebo e 91 con GS) originale, 86 precedentemente trattati con placebo e 91 con GS) èè stato domandato se, dopo lo studio, erano stati sottoposti a stato domandato se, dopo lo studio, erano stati sottoposti a chirurgia chirurgia protesicaprotesica agli arti inferiori correlata allagli arti inferiori correlata all’’osteoartrosiosteoartrosi

•• 101 pazienti, oltre alla visita medica, sono stati sottoposti 101 pazienti, oltre alla visita medica, sono stati sottoposti a:a:•• questionario WOMAC questionario WOMAC •• questionario SFquestionario SF--36 36 •• questionario riguardante lquestionario riguardante l’’utilizzazione di varie risorse sanitarie utilizzazione di varie risorse sanitarie

durante ldurante l’’anno precedenteanno precedente•• Inoltre, quando possibile, Inoltre, quando possibile, èè stata fatta una radiografia del stata fatta una radiografia del

ginocchio (in ginocchio (in ortostatismoortostatismo ed in proiezione ed in proiezione anteroantero--posterioreposteriore),),•• La durata media del La durata media del followfollow--upup dopo lo studio dopo lo studio èè stata di 5 anni stata di 5 anni

((minmin 3.8 3.8 -- maxmax 8.0) durante i quali i pazienti hanno ricevuto cure 8.0) durante i quali i pazienti hanno ricevuto cure standard.standard.

•• Tutte le analisi di Tutte le analisi di followfollow up sono state condotte in up sono state condotte in intentionintention--toto--treattreat, quindi indipendentemente dalla durata del coinvolgimento , quindi indipendentemente dalla durata del coinvolgimento del paziente nel trial precedentedel paziente nel trial precedente

0.060.06

0.050.05

0.060.06

0.520.52

(0.23(0.23--1.06)1.06)

0.520.52

(0.26(0.26--1.02)1.02)

0.520.52

(0.23(0.23--1.061.06))

99

1111

99

1717

2020

1717

Pazienti sottoposti a Pazienti sottoposti a chirurgia del ginocchio o chirurgia del ginocchio o delldell’’anca*anca*

Numero di interventi Numero di interventi al ginocchio e/o al ginocchio e/o allall’’ancaanca

Numero di interventi Numero di interventi solo al ginocchiosolo al ginocchio

PPRischio Rischio RelativoRelativo(95% CI)(95% CI)

GlucosaminaGlucosaminaSolfatoSolfato(N=91)(N=91)

PlaceboPlacebo

(N=86)(N=86)

Numero di pazientiNumero di pazienti

Numero di eventiNumero di eventi

** Inclusa la protesi di ginocchio o anca o la pulizia articolare /Inclusa la protesi di ginocchio o anca o la pulizia articolare / meniscectomiameniscectomia

RisultatiRisultati

Scala SFScala SF--36*36*

49 (21)49 (21)

57 (22)57 (22)

54 (24)54 (24)

51 (16)51 (16)

59 (20)59 (20)

71 (39)71 (39)

67 (36)67 (36)

76 (22)76 (22)

56 (26)56 (26)

GlucosaminaGlucosamina SolfatoSolfatoN=58N=58

0.390.3945 (21)45 (21)Modifica dello stato di Modifica dello stato di salutesalute

0.050.0549 (18)49 (18)Salute in generaleSalute in generale

0.040.0444 (26)44 (26)DoloreDolore

0.100.1045 (18)45 (18)VitalitVitalitàà

0.180.1854 (20)54 (20)Salute mentaleSalute mentale

0.920.9270 (37)70 (37)Ruolo emotivoRuolo emotivo

0.0070.00747 (36)47 (36)Ruolo fisicoRuolo fisico

0.040.0466 (23)66 (23)AttivitAttivitàà socialesociale

0.450.4552 (28)52 (28)AttivitAttivitàà fisicafisicaPP

PlaceboPlaceboN=43N=43

VariabiliVariabili

Tutti i punteggi erano piTutti i punteggi erano piùù alti negli appartenenti al gruppo iniziale alti negli appartenenti al gruppo iniziale glucosaminaglucosamina solfato solfato

* Scala di Qualit* Scala di Qualitàà di vitadi vita

(Punteggi medi)(Punteggi medi)

GlucosamineGlucosamine SulfateSulfate PreventsPrevents Total Total JointJointReplacementReplacement In The In The LongLong--TermTerm

FollowFollow--UpUp Of Of KneeKnee OsteoarthritisOsteoarthritis PatientsPatients

KarelKarel PavelkaPavelka11, , JindriskaJindriska GatterovGatterováá11, Giampaolo Giacovelli, Giampaolo Giacovelli22, , Marta OlejarovMarta Olejarováá11, Lucio C. Rovati, Lucio C. Rovati22

11Institute of Institute of RheumatologyRheumatology, , PraguePrague, , CzechCzech RepublicRepublic22Dept. Dept. Clinical Pharmacology, Rotta Research Laboratorium, Clinical Pharmacology, Rotta Research Laboratorium,

Monza (MI), Italy Monza (MI), Italy

ArthritisArthritis RheumRheum. 2004; 50, 9 (. 2004; 50, 9 (SupplSuppl): 251): 251

33(4,3%)(4,3%)

55(7,2%)(7,2%)

GlucosaminGlucosaminaa solfatosolfato

1111(16,4%)(16,4%)

1313(19,4%)(19,4%)

PlaceboPlacebo

0,0210,021

0,0360,036

0,270,27(0,08 a (0,08 a 0,91)0,91)

0,370,37(0,14 a (0,14 a 0,99)0,99)

NN°° (%) con (%) con protesizzazioneprotesizzazione totaletotaledidi ginocchioginocchio

NN°° (%) (%) didi pazientipazienti con con protesizzazioneprotesizzazione totaletotaledidi ginocchioginocchio e/oe/o dd’’ancaanca

PPRischioRischioRelativoRelativo

Il trattamento con Il trattamento con glucosaminaglucosamina solfato per un periodo solfato per un periodo ≥≥ a 12 a 12 mesi, diminuisce del 73% il rischio di mesi, diminuisce del 73% il rischio di protesizzazioneprotesizzazione del del

ginocchio durante i 5 anni successivi al trattamentoginocchio durante i 5 anni successivi al trattamento

RisultatiRisultati

OXCH OX2 O

OHO

OCOOR O

NHCOCH3

R: Na, H

OHn

X: SO3R, H

CONDROITIN SOLFATO

Il Condroitin Solfato (CS) appartiente al gruppo dei glicosaminoglicani, importanti costituenti della matrice extracellulare della cartilagine1.

Il Condroitin Solfato è un symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in Europa2, dove è stato registrato come farmaco dapiù di 10 anni in molti paesi.

(1). Hardingham T. Osteoarthritis Cart (1998) 6, (Supplement A), 3-5. (2) Lequesne M. G. Rev Rhum (Eng/Ed) 1994; 61: 69-73.

STIMOLA:↑ proteoglicani↑ HA

EFFETTI:-Attività anti-infiammatoria-Azione di stabilizzazione di membrana

INIBISCE:↓Enzimi degradanti la cartilagine(collagenasi,elastasi, proteoglicanasi, fosfolipasi A2, N-acetilglucosaminidasi, etc.) ↓ Sostanze ad azione lesiva sulla cartilagine (radicali liberi)↓ Apoptosi↓ NO↓ Stromelisina (MMP-3)↓ NF-kB

MECCANISMI DMECCANISMI D’’AZIONE DEL CONDROITIN SOLFATOAZIONE DEL CONDROITIN SOLFATO33--44

(3) Ronca F et.al. Osteoarthritis Cart (1998) 6, (Supplement A), 14-21. (4) Blanco FJ. et. al. Rev. Esp. Reumatol 2001; 28, 1: 12-17.

• In Europa sono stati condotti 9 trials clinicirandomizzati e controllati con Condroitin Solfato, comparando i suoi effetti nei confronti del placebo (PBO) e del Diclofenac sodico(SD) (150 mg) in 1163 pazienti con osteoartrosi del ginocchio e della mano(OA)5-13.

• I risultati di questi studi clinici concludono che CS èefficace almeno al pari del SD e circa il 50% piùefficace che il PBO (p < 0.05) nella riduzione deisintomi legati alla OA5,14,15. Inoltre , la sua efficacia simanifesta fino ad almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento (carry-over effect).

EVIDENZA CLINICA

(5) Morreale, et al. J. Rheumatol. 1996, 23: 1385-1391. (6) Kissling R. et al. Osteoarthritis Cart 1997, 5 (Supplement A), 9: 70. (7) Bucsi L, et.al. Osteoarthritis Cart 1998, 6 (supplement A):31-36. (8). Pavelka K, et al. Litera Rheumatologica 1998, 24:21-30. (9). Uebelhart D, et.al. Osteoarthritis Cart 1998, 6, (Supplement A), 39-46. (10). Uebelhart D, et al. Osteoarthritis Cart 2004, 12:269-276. (11) Michel B, et al.. Osteoarthritis Cart 2001, 9 (supplement B), LA2. (12) Verbruggen G, et al. Osteoarthritis Cart (1998) 6, (Supplement A), 37-38. (13)Vebruggen G. et al. Clinical Rheumatology 2002, 21: 231-241. (14) Leeb F, et al. J. Rheumatol. 2000; 27: 1: 205 211. (15) du Souich P, Vergés J. Clin. Pharm. Ther. 2001; 70: 5-9.

• CS può agire come un structure disease modifying OA drug (S/DMOAD), che puòrallentare la progressione della malattiaartrosica16.

• 3 trial clinici nella OA del ginocchio hannoevidenziato una stabilizzazione dellalarghezza della spazio articolare con trattamento con CS, mentre era presenteun progrssivo restringimento di questo con ilplacebo9-11.

• 2 trial clinici nella OA della mano concludonoche la progressione della malattia è piùlenta nei pazienti trattati con CS e chemeno pazienti di questo gruppo sviluppanouna OA erosiva12-13.

S/DMOAD o SYSADOA

(9). Uebelhart D, et.al. Osteoarthritis Cart 1998, 6, (Supplement A), 39-46. (10). Uebelhart D, et al. Osteoarthritis Cart 2004, 12:269-276. (11) Michel B, et al.. Osteoarthritis Cart 2001, 9 (supplement B), LA2. (12) Verbruggen G, et al. Osteoarthritis Cart (1998) 6, (Supplement A), 37-38. (13) Vebruggen G. et al. Clinical Rheumatology 2002, 21: 231-241. (16). Jordan KM, et al.Ann Rheum Dis 2003; 62:1145-1155

RichyRichy, F. et al. Arch Intern Med 2003;163:1514, F. et al. Arch Intern Med 2003;163:1514--1522.1522.

Effect sizes of symptomatic outcomesEffect sizes of symptomatic outcomes

McAlindonMcAlindon, T. E. et al. JAMA 2000;283:1469, T. E. et al. JAMA 2000;283:1469--1475.1475.

Forest Plot of Effect Sizes for Trials and Pooled EffectsForest Plot of Effect Sizes for Trials and Pooled Effects(95% confidence intervals are shown using lines extending from t(95% confidence intervals are shown using lines extending from the symbols)he symbols)

EULAR RECOMMENDATIONS 200316Evidence based medicine

(16). Jordan KM, et al.Ann Rheum Dis 2003; 62:1145-1155.

•• La La tolleranzatolleranza del del prodottoprodotto e e moltomolto benbendocumentatadocumentata; ; èè equivalenteequivalente al placebo e al placebo e moltomolto pipiùùaltaalta cheche quellaquella al SDal SD1414. .

•• CS non CS non èè metabolizzatometabolizzato dada enzimienzimi del del citocromocitocromoP450, e non P450, e non puòpuò presentarepresentare interferenzeinterferenzefarmacologichefarmacologiche a tale a tale livellolivello..

•• Dati di farmacosorveglianza europei , dove non Dati di farmacosorveglianza europei , dove non sono stati riportati eventi avversi maggiori da pisono stati riportati eventi avversi maggiori da piùùdi 10 anni, confermano la sicurezza di impiego del di 10 anni, confermano la sicurezza di impiego del CSCS

PROFILO DI SICUREZZA

(14) Leeb F, et al. J. Rheumatol. 2000; 27: 1: 205 211.

• Efficacia clinica sulla riduzione dei sintomi e sul ripristino delle capacitàfunzionali

• Effetto sulla progressione del danno• Effetto clinico prolungato dopo

sospensione del trattamento (almeno per 3 mesi)

• Maggior sicurezza nei confronti della terapia convenzionale (analgesici e FANS)

• Possibile effetto strutturale

Conclusioni sull’utilizzo dei SYSADOA nell’osteoartrosi