"Final Version of the AJCCMelanoma Staging and Classification"

Versi6n final del "Grupo de Estadificaci6n del MelanomaCutaneo", del Comite Americano Conjunto sobre Cancer

JCC}, sobre la "Estadificaci6n y Clasificaci6n del Melanoma"

Autores: Balch, Charles M.; Gershenwald, Jeffrey E.; Soong, Sengy demas miembros del "AJCC Melanoma Staging Committee"

J Clin Oneol. 2009 Dee 20; 27 (36): 6199-6206.

Se trata de un tema de gran importancia para la der-~ato ogia, y cuya actualidad epidemiol6gica comprometea: os los dermat610gos. Por eso es un articulo "Imper-

Esta nueva versi6n 2009, la 7m., que actualiza y ampliaa ...".Edici6n del ana 200212, esta basad a en el analisis~ . ariado de datos prospectivos obtenidos de 30.946

'entes con melanoma invasor estadios I, II Y III, Y72 con melanomas estadio IV.La versi6n 2002 estuvo

~ da en 17.600 pacientes, 10que reafirma la solidez eancia de esta nueva clasificaci6n. Las conclusiones

~~ de un trabajo cooperativo de multiples centros•.•- elanoma cutaneo de todo el mundo. Contribuyeronca:: de pacientes durante anos para concretar el banco

n atos mas grande sobre melanoma jamas analizado.- e abajo es original, ademas, porque incluye por pri-

G vez al "Indice Mit6tico" para la categoria T1 comoariante individual, y analiza una base de datos sobre

oma Estadio IV cinco veces mas grande que en el'0 previ01• Confirma el valor de la LDH para la eva-

.;"" ., n de pacientes con melanomas avanzados. Masante aun, y a raiz que la tecnica de ganglia centinela

rea desde ya muchos anos como estandar de esta-- ci6n para ciertos grupos de pacientes con ganglios• 'camente negativos, se debia ratificar la validez de

criterios de estadificaci6n de melanomas estadio IIIlios +) con un seguimiento mas prolongado.

MATERIALES Y METODOSRESULTADOS

Las categorias TNM se definen en la Tabla 1. La esta-'-caci6n por Grupos en la Tabla 2. Los cambios entre laersi6n AJCC 2002 Y la nueva versi6n 2009 se muestran

a la Tabla 3. La sobrevida entre las categorias T1a y T1bse muestra en la Tabla 4. Este dato sobre melanomas ~

1mm es importante, porque ratifica la importancia de undiagn6stico precoz y previene contra "optimismos exce-sivos" en las denominadas lesiones finas!.

Estas recomendaciones han side aprobadas par elComite Ejecutivo de la AJCC (American Joint Comitteeon Cancer) y el Comite TNM de la UICC (Union Inter-nacional Contra el Cancer) y son implementadas a partirdel 1 de Enero 2010.

Estadificacion para melanoma localizado(estadios I y II)

Se incluyeron mas de 27.000 casos estadio 1y II enforma prospectiva, con confirmaci6n histol6gica y segui-miento adecuado. La sobrevida a 5 y a 10 anos fue del97% y 93%, respectivamente, para melanomas T1aNOMO;de 53% y de 39% respectivamente para melanomas T4b-NOMO(p < 0.0001).

La sobrevida a 10 anos en los estadios 1y II varia entre93% (Estadio IA) y 39% (Estadio IIC = T4b NOMO).Estascifras ejemplifican la importancia de los facto res espesory ulceraci6n, aun en ausencia de enfermedad ganglionarregional. Para el dermat610go, es un aviso sobre 10quepuede considerar respecto a la evoluci6n de un pacienteque presenta un tumor de mas de 4 mm de espesar conulceraci6n, y que podrfa suponer un buen pron6sticoporque "su ganglia centinela fue negativo"!.

Espesor del tumor primarioNo se modifican los numeros enteros utilizados para

definir los 4 categorfas T: T1 ~1,0 mm; T2 1,01 mm a 2,0mm; T3 2,01 mm a 4 mm; T4 > 4,0 mm. En esta versi6n2009, la categorfa Testa constituida par 27.639 pacien-tes.

La Tabla 5 muestra que la sobrevida a 10 aiios puederesumirse de la siguiente manera:

TABLA 1CATEGORIAS DE ESTADIFICACION TNM PARA EL MELANOMA C

CLASIFICACION ESPESOR (MM) NPAC. ULC rrosis

Tis no se aplica no se aplica

T1 :!>1mm 11.841 a. sin ulceracion y mitosis < 1/mm2

b. con ulceraoion 0 mitosis ~ 1/mm2

T2 1.01 a 2.00 mm 8.046 a. sin ulceracionb. con ulceracion

T3 2.01 a 4.00 mm 5.291 a. sin ulceracionb. con ulceracion

T4 >4.00 mm 2.461 a. sin ulceraci6nb. con ulceraci6n

N NRO. DE GANGLIOS REGIONALES METAsTASICOS CARGA TUMORALn = 3.307

NO 0 no se aplica

N1 1 a. micrometastasis'b. macrometastasis2

N2 2-3 a. micrometastasis'b. macrometastasis2

c. metastasis en transito / satelitosissin ganglios metastasicos

N3 4+ ganglios metastasicos, 0

multiples ganglios adheridos, 0metastasis en transito /satelitosiscon ganglios metastasicos

M SITIO DE METAsTASIS N = 7.972 LDH SERICA3

MO Sin metastasis a distancia no se aplicaM1a Piel a distancia; tejido subcutaneoj ganglios a distancia normalM1b Metastasis pulmonares normalM1c Todas las otras metastasis viscerales normal

Cualquier metastasis a distancia eleva do

1. Las micro metastasis se diagnostican con biopsia del ganglio centinela.2. Las macrometastasis se definen como ganglios metastaticos cllnicamente detectables y confirmados por histopatologfa.3. Lactodehidrogenasa serica.n = Numero de pacientes analizados en cad a grupo de estadificaci6n. I

T1, sobreviven 9/10 casos; T2, 8 /10 casos; T3, 6/10casos y T4, 5/10 casos.

Ulceracion del tumor primarioLas curvas de cada subcategoria en funcion del

tiempo (sobrevida a 5 y 10 arios) permiten serialar queT2b (82% sobrevida a 5 arios) y T3a (79% sobrevida a5 arios), como tambiEln T3b (68% sobrevida a 5 arios) yT4a (71% sobrevida a 5 arios), tienen sobrevida a 5 y 10arios muy similares. Se vuelve a poner en evidencia laimportancia de b (presencia de ulceracion) (Tabla 6).

Indice mitotico del tumor primarioLa informacion obtenida de la base de datos del GruPI

de Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo (AJCC) 20D!demuestra una correlacion muy significativa (p <0,0001entre el fndice mitotico del tumor primario (Categoria T1)los indices de sobrevida. Se estudiaron estadisticament,varios "cortes" del numero de mitosis/mm2, y se establecia que la correlacion mas significativa para melanomaT1 con sobrevida era de por 10 menos 1 mitosis/mm2•

En un analisis multifactorial de 10.233 pacientes comelanoma localizado, el fndice mitotico fue el segund

TABLA 2ESTADIFICACION ANATOMICA POR GRUPOS DEL MELANOMA CUTANEO

Estadfo Estadificaci6n clfnica' Estadio Estadificaci6n anatomopatol6gica2

T N M T N M

0 Tis NO MO 0 Tis NO MOIA T1a NO MO IA T1a NO MOIB T1b NO MO IB T1b NO MO

T2a NO MO T2a NO MOIIA T2b NO MO IIA T2b NO MO

T3a NO MO T3a NO MOliB T3b NO MO liB T3b NO MO

T4a NO MO T4a NO MOIIC T4b NO MO IIC T4b NO MOIII cualquier T N >NO MO iliA T1-4a N1a MO

T1-4a N2a MOIIIB T1-4b N1a MO

T1-4b N2a MOT1-4a N1b MOT1-4b N2b MOT1-4b N2c MO

IIIC T1-4b N1b MOT1-4b N2b MOT1-4b N2c MO

cualquier T N3 MOIV cualquierT cualquier N M1 IV cualquier T cualquier N M1

1. Estadificaci6n c1fnica: incluye la microestadificaci6n del melanoma primario y la evaluaci6n clfnica / radiol6gica demetastasis. Por convenci6n, se de be utilizar luego de la extirpaci6n del melanoma primario, con evaluaci6n clfnica parametastasis regionales 0 a distancia.

2. Estadificaci6n patol6gica: incluye la microestadificaci6n del melanoma primario e informaci6n histopatol6gica sobrelos ganglios linfaticos regionales luego de una Iinfadenectomfa parcial (ganglio centinela) 0 total (Iinfadenectomfa).Los pacientes con Estadificaci6n Patol6gica Estadio 0 6 IA constituyen una excepci6n: NO requieren evaluaci6nhistopatol6gica de su ganglios linfaticos

<actor predictivo de sobrevida, despues de Breslow<.0001).

EI Indice Mit6tico pasa a ser un dato requerido en el'orme histopatol6gico para la 7ma versi6n del Sistema

::e Estadificaci6n para Melanomas T1 de la AJCC.

::>efiniendo al melanoma Categoria T1Los melanomas T1 constituyen un subgrupo de pa-tes con buen pron6stico en general. Sin embargo,e senalar que dependiendo de variables como laencia 0 no de ulceraci6n, indice mit6tico ;:: 1/mm2

::e espesores variables ~ 1mm, la sobrevida a 5 anos'= 'a entre 99% y 85%, una diferencia significativa.

= el analisis multivariado de 4.861 melanomas T1,esor tumoral, el indice mit6tico y la presencia de

:3"aci6n fueron los facto res de predicci6n mas po-s para medir sobrevida. Los niveles de invasi6nno resultaban significativos cuando se inclufa aaci6n y el indice mit6tico en el analisis. EI Comite

decidi6 reemplazar los niveles de invasi6n por el indicemit6tico para categorizar melanomas T1b. S610se usa-ran los niveles de invasi6n (Clark) cuando no se puedadeterminar el indice mit6tico. Ver Tabla 3 - diferenciasentre Versi6n 6, 2002 Y la nueva Versi6n 7, 2009.

Se define al melanoma T1a (aprox. 60% de los mela-nomas T1 estudiados) de acuerdo a 3 criterios: espesor~ 1mm; sin ulceraci6n; indice mit6tico menor a 1/rnm2.

Se define al melanoma T1b (aprox. 40% de los mela-nomas T1 estudiados) como una lesi6n de espesor ~ 1/mm; que tiene por 10menos 1 mitosis mm2 0 ulceraoi6ntumoral.

Estadificaci6n para Melanoma Metastatico regional(estadio III) n=3.307

La base de datos de la AJCC 2009 contiene 3.307pacientes Estadio III, la mayorfa con micrometastasisdiagnosticadas por Ganglio Centinela. En la Tabla 7 semuestran estadisticas pertinentes respecto a este impor-

TABLA 3PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LA 6a ED

Determinante primariopara la estadificacion

Usado solo para tumores IgualT1

Incluido como Igualdeterminante secundariode la estadificacion deTyN

7" EDICION

Igual

Utilizado paracategorizar almeianomaT1

Satelitosis En categoria N Igual

Deteccion por No incluida Incluidainmunohistoquimica

Limite de 0.2 mm Supuesto en version 6" No hay limitepara definir N+ inferior para

estadificarenfermedad N+

Numero de metastasis Determinante primario de Igualganglionares la estadificacion N

Volumen metastatico Incluido como un Igualdeterminante secundarioen la estadificacion N

Metastasis pulmonares Categoria separada como IgualM1b

Niveles elevados deLDH serica

Estadificacion clinicaversus histopatologica

Incluido en M como un Igualdeterminante secundario

Se incluye al gangliacentinela en la definicionde estadificacionpatologica

Usado co.Indice mit6 .

Significa: lesion 100:aJ:izaaa ",vanzada.Factor Pronostico - -e para estadios I, II y 11/

Debe incluir al menos un marcador asociado almelanoma (Ej: HMB45; Melan AI MART-1) a menosque la morfologia celular diagn6stica este presente

Celulas tumorales aisladas 0 depositos tumorales de0,1 mm que cumplan los criterios para la deteccionhistologica 0 inmunohistoquimica de melanoma,deben rotularse N+

Los ganglios clinicamente ocultos (microscopicos)se diagnostican con ganglia centinela - versus losganglios clinicamente aparentes (macroscopicos)que se diagnostican por palpaci6n 0 imagenes, 0 porel hallazgo de grosera (no microscopical extensionextracap'~ular en un ganglio clinicamente oculto

Tiene un pronostico discretamente mejor que otrasmetastasis viscerales

Gran variabilidad de resultados entre lasestadificaciones Clinica y Patologica.Se recomienda la tecnica del Ganglio Centinela parael cuidado estandar de los pacientes.Debe ser requerida previamente al ingreso aProtocolos de Investigacion.

tante grupo de pacientes.EIestudio multifactorial de esta base de datos identi-

fico como factores pronosticos independientes al numerode ganglios metastaticos, volumen tumoral en el ganglia(microscopico 0 macroscopico), presencia 0 ausencia de

ulceracion del primario, e fndice de Breslow (en todoslos casos p< .0001). Estos factores fueron incorporadosa la estadificacion. De acuerdo con estos valores, lasobrevida en pacientes con T1-4 N1a MO sera del 70%en comparacion con T1-4 N3 MO: 39% (p<.0001).

TABLA 4CLASIFICACION TNM

CLASIFICACION T1A Y T1B SOBREVIDA A 10 ANOS

T1a Melanoma $ 1 mm, no ulcerado, indice mitotico <1/mm2 95% -97%

T1b Melanoma" $ 1 mm, ulcerado 0 indice mitotico 2:1/mm2 88%

* Melanomas T1b: 78% tienen indice mitotico 2:1/mm2

Melanomas T1 con indice mitotico 2:1/mm2 y espesor 2:0,76 mm, tiene una incidencia aprox. de 10% de metastasis ganglionaresregionales ocultas - Gershenwald,J. Comunicacion personal. JCO, 2009

; ??<?TABLA 5

iCATEGORIAT (N = 27.639) DIFERENCIAS DE SOBREVIDAA 10 ANOS - (P 0,0001)

T N ESPESOR BRESLOW SOBREVIDA 10 ANOS %DEN

T1 11.841 espesor $ 1 mm 92% 43%T2 8.046 espesor 1,01 - 2,0 mm 80% 28%T3 5.291 espesor 2,01 - 4,0 mm 63% 19%T4 2.461 espesor> 4 mm 50% 10%

TABLA 6VALOR PRONOSTICO DE LA ULCERACION

CATEGORIA ESTADIFICACION SOBREVIDA A 5 ANOS

T2b IIA 82%T3a IIA 79%

T3b liB 68%T4a liB 71%

T4b IIC 5)%0

La tecnica del ganglia centinela y la incorporaci6n denicas de inmunohistoquimica han permitido visualizar

-' rometastasis ganglionares, anteriormente no detecta----. El diagn6stico basado exclusivamente en tecnicas== 'nmunohistoqufmica para la detecci6n de agregados== oocas celulas metastasicas es aceptado en esta- ~ a clasificaci6n. Debe basarse en par 10 menos un-=;cador asociado al melanoma (HMB - 45; Melan - A /

- T -1) Yun aspecto morfol6gico del agregado celular-~=-""able como maligno en el tejido tenido con tecnicas-== - unohistoquimica. No se incluyen los marcadores:-: y tirosinasa, muy sensibles pero poco especfficos- =. ~elanoma.

lcaci6n para Melanoma con Metastasis dis-(estadio IV) n = 7.972

::=""8. delinear los subgrupos del Estadio M1 (Tabla== = nsidera el sitio de metastasis y los niveles de

la lactodehidrogenasa (LDH) serica. No se consider6 elnumero de metastasis, a pesar de que se 10 consideraun factor pron6stico de importancia. La variabilidad deprocedimientos utilizados en los diversos centros queintervinieron en el estudio no permitra sacar conclusionescorrectas.

Aquellos pacientes con metastasis cutaneas, en tejidocelular subcutaneo a ganglios no regionales y nivelesnormales de LDH tendran un pron6stico relativamentefavorable en comparaci6n can pacientes con metastasisen cualquier otro sitio distante.

Los niveles sericos elevados de LDH, repetida par2 y en ausencia de otras causas reconocibles, son unfactor pron6stico independiente muy significativo desobrevida. En la Tabla 8 se resumen datos pertinentes.Los mecanismos de elevaci6n no son comprendidosen la actualidad, y pueden observarse elevaciones devarias isoenzimas de LDH. Los pacientes que presentanmetastasis distantes en el momenta de estadificaci6n yvalores elevados de LDH deben ser incluidos en M1c,independientemente del lugar de sus metastasis.

Respecto a las metastasis intralinfaticas (satelitosis ametastasis en transito), se deben incluir en la categoriaN - ver Tabla 1- N2 Y N3. Esta versi6n 2009 incluye parprimera vez datos sabre la sobrevida de este grupo depacientes. Las lesiones satelite microsc6picas (nidos decelulas metastasicas de mas de 0,05 mm de diametroseparadas por 0,3 mm a mas de dermis normal), tiene un

TABLA 7SOBREVIDA A 5 Y 10 AIIIOS SUB - CATEGORIAS DEL ESTADIO III - SUB ESTADIOS III A, BY C

CATEGORIA (SUB CATEGORIAS) HALLAZGOS SOBREVIDA 5 AIIIOS 110 AIIIOS

T1-4a N1a MO Cualquier T; 1 ganglio (+) 70%con micro metastasis;. metastasis viscerales (-)

T1-4 N3 MO Cualquier T; 4+ ganglios (+); 39%metastasis viscerales (-)

T1-4a N2C MO Cualquier T; ganglios (-); 69% 52%metastasis intralinfaticas (+);metastasis viscerales (-)

T1-4 N3 MO Cualquier T; con ganglios (+) 46% 33%metastasis intralinfaticas (+);metastasis viscerales (-)

SUB-ESTADIOS III (% GRUPAL) HALLAZGOS SOBREVIDA 5 AIIIOS 110 AIIIOS

iliA n = 1.196 T1-4a N1a MO 78% 70%T1-4a N2a MO

IIIB n=1.391 T1-4b N1a MO 59% 43%T1-4b N2a MOT1-4a N1b MOT1-4a N2b MOT1-4a N2c MO

IIIC n = 720 T1-4b N1b MO 40% 25%T1-4b N2b MOT1-4b N2c MOCualquier T N3 MO

I

TABLA 8ESTADIO IV - SOBREVIDA (%) A 1 Y 2 AIIIOS SEGUN NIVELES SERICOS DE LDH EN LA ESTADIFICACION

1 ano65%

2 anos40%

2 anos18%

pron6stico y evoluci6n similares a las metastasis clinica-mente detectables, por 10que se las incluye en IIIB.

Es diffcil asignarles una categorfa de estadificaci6n alos pacientes con metastasis y un tumor primario desco-nocido. En aquellos con metastasis ganglionares comopresentaci6n inicial, debe presumirse que se trata de uncompromiso regional (estadio III, no IV) si se descartanotros sitios de metastasis mediante estudios adecuados.Estos pacientes tienen un pron6stico similar, sino mejor,que aquelios con metastasis ganglionares regionales contumor primario conocido.

Respecto a metastasis localizadas en la piel y tejidocelular subcutaneo, se aplica el mismo criterio, siempre

1 ano32%

descartando otros sitios de metastasis. En este caso elparticular, se sugiere la interconsulta con un pat610go experto en melanoma a fin de descartar a un melanoma corun componente de juntura que sufri6 una regresi6n.

Todas las otras presentaciones de metastasis viscerales con tumor primario desconocido deben asignarse aestadio IV,utilizando las categorfas M1a, M1b 0 M1c.

Las cifras aportadas en este estudio permiten detectaldiferencias entre el pron6stico basado en la Estadifica·ci6n Clinica y la Estadificaci6n Patol6gica, siendo est~ultima mucho mas ajustada a la realidad. Comienzan cexplicarse el porque de una mala evoluci6n de algunos"melanomas finos", al considerar la ulceraci6n, el espesol

ariable :0; 1mm y el Indice m' 0 . 0 mismo ocurre:x>n los estadios II y III, donde la estadificacion patolo-

ica permite agrupar a subca egorfas de pacientes conronosticos muy diferentes a los que acostumbramos aanejar.

i,Por que una nueva clasificacion y nuevos criteriosde estadificacion luego de 7 arios?

Este excelente trabajo denuncia la importancia delos estudios prospectivos epidemiologicos de diserioadecuado e implementacion eficaz. La cifra de pacientesincluidos entre el 2001 y 2008 (menos de 7 anos), esmuy significativa: 13.346 pacientes. jEquivale a 1.909padentes (promedio) incluidos por ano!. Refleja ade-mas como datos procesados de forma practicamenteidemtica pero con bases poblacionales mas numerosas(2001: 17.600 casos versus 2008: 30.946 casos) y laidentificacion de posibles nuevos facto res pronosticos(indice mitotico), permiten ratificarlos e incorporarlos enuna nueva version muy mejorada. Los factores previa-mente detectados (espesor, ulceracion, micrometastasisy niveles sericos de LDH) adquieren, ademas, mayorsignificado estadistico cuando la base de pacientesestudiados (n) se incrementa significativamente.

lLos nuevos criterios de estadificacion enfatizan

numerosos hallazgos histopatologicos presentes en laversion del 20011, como son la presencia de ulceracion,micrometastasis ganglionares, las metastasis en transitoy la invasion vascular linfatica.

Se agregan verdaderos desafios para los patologos(ver addendum J. G. Casas): micro-metastasis gan-glionares solo detectables por tecnicas de inmuno-histoquimica, la satelitosis microscopica y por sobre'odo, el concepto del fndice mitotico. Las estadfsticas

e sobrevida obtenidas de datos acumulados en los'Itimos anos han determinado que el fndice mitotico seonvierta en un protagonista pronostico equiparable al

sspesor y la ulceracion del tumor primario.

~ importancia de la biopsia ... y de evitar tecnicasue comprometan su interpretacion.n

Estos criterios tienen importantes implicancias paran~ obtencion de biopsias de lesiones melanocfticas- spechosas de melanoma. La biopsia inicial (y el

1- =_ glio centinela - cuando corresponda) se conviertena =-' en elementos crfticos para evaluar la estadifica-r:' , la conducta, la terapeutica y el pronostico del

a -- anoma en cuestion. EI Comite enfatiza la biopsia:~ 361: extirpacion com letade la lesion con 1 a 2 mm~-: argen. n lesiones grandes 0 por circunstancias~ -~ biopsia por incision parcial. La biopsia

~.:- afeitado profundo (se enfatiza bien profundo) solo

se justifica para lesiones con bajo fndice de sospechay para melanoma de aspecto clinico superficial. Lamayoria de los melanomas primarios que detectamosen la consulta pueden extirparse en forma completahaciendo una incision perpendicular a la superficie dela piel y hasta celular subcutaneo, a 1-2 mm del limiteo contorno de la lesion. La herida resultante puede su-turarse 0 dejar para cicatrizar por segunda, excepto enzonas esteticamente comprometidas. Este metoda essimple, no requiere destrezas quirurgicas importantes,respeta los requerimientos de una biopsia ideal y noaltera con cicatrices fusiformes los tejidos circundantes.Permite, ademas, realizar la tecnica del ganglia centinelay la orientacion final de la re-extirpacion definitiva encondiciones ideales.

Se desprende de 10 antedicho que el estudio histo-patologico realizado correctamente es obligatorio, y nopuede ser reemplazado por otras tecnicas. La dermatos-copfa surge como un instrumento util para el diagnosticode sospecha, pero no reemplaza a la histologia.

La misma descalificacion vale para la practica de tec-nicas destructivas (criocirugia, laser, electrocoagulaciony curetaje entre otras) sobre una lesion sospechosa demelanoma. Compromete la histologia, 0 10 que es peorla descarta, impidiendo un diagnostico acertado y laeleccion de una terapeutica adecuada.

EI Comite senala que la tecnicadel ganglia centineladebe ser discutida ()' recomendada) para los pacientessanos T2, T3 V 14 sin evidencias de ganglios clinica-mente detectables. ExcluY..ea los T1a (Estadio JA). Una

~ion importante es la extension de la indicacion~ no generalizada -, de la tecnica del ganglia

centinela a los pacientes T1b (estadio IB), que incluyelesiones con espesor :0; 1mm, pero con ulceracion 0

Indice mitotico :2: 1 /mm2• De hecho, algunos colegasya indicaban la tecnica del ganglio centinela en casoscon tumores ulcerados de espesor :0; 1mm, en pacientesjovenes, en aquellos con antecedentes de inmunosupre-sion y en casos con presencia de regresion histologica.Se agregan tambien, en ocasiones, melanomas nodu-lares can Breslow :0; 1 mm, no ulcerados y sin mitosis,pero con una fase de crecimiento vertical habitual menterapida.

Llama la atencion la ausencia de comentarios sobremelanomas con regresion clinica y/o histologica. Consemejante base de datos, uno podrfa suponer que elGrupo de Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo (AJCC)habrfa tenido acceso a un numero significativo de me-lanomas con regresion histologica. l,Acaso es porquese trata de un factor sujeto a interpretaciones variables

por parte de los dermatopat610gos participantes, 10queintroducirfa un factor confundidor diffcil de corregir?

Atras quedan las dudas 0 incertidumbres sobre la indi-caci6n de la tecnica del Ganglio Centinela, independien-temente que no se haya comprobado que su indicaci6nmodifique la sobrevida de los pacientes. Su indicaci6nes trascendental para estadificar al paciente y los ultimosdatos sobre el valor de las micrometastasis ganglionares10ratifican. l,Que otra tecnica tenemos para detectarlas?EIhecho que aun no tengamos terapeuticas muy eficacespara tratar al melanoma Estadio III y IV no justifica lasdudas sobre la indicaci6n de una correcta estadificaci6n.De hecho, la mayor proporci6n de pacientes Estadio IIIconfirmado histol6gicamente hoy dfa se presentan singanglios palpables pero con micrometastasis diagnosti-cadas por Ganglio Centinela (habitual mente cualquier T;N1a 6 N2a - ocasionalmente N3). La versi6n 2009 queestamos comentando incluye un numero muy significativode pacientes estudiados con Ganglio Centinela. Las mo-dificaciones introducidas por su aplicaci6n son un claroejemplo de la utilidad de la tecnica.

Lo que sf cabe discutirse es el entrenamiento quirur-gico, fa experiencia de muchos casos y la aparatologfanecesaria (material radioactivo y contador de radiacionesportatil) para que los resultados sean correctos y fide-dig nos. No podemos asegurar que todo el territorio delpafs esta adecuadamente cubierto en ese sentido. Quizascabrfa la posibilidad de promover la concurrencia de losmelanomas a Centros Regionales Especializados, comoocurre en otros pafses territorialmente mas grandes queArgentina (Australia).

Esta nueva Clasificaci6n y Estadificaci6n del Melano-ma Cutaneo es mas compleja que las previas. Debemosreconocer que incluye factores clfnico-patol6gicos queson posiblemente "rusticos substitutos" de los verda-deros factores biol6gicos predictivos de la conductatumoral, muchos aun no reconocidos. Debemos aceptartam bien que intenta, no sin limitaciones, guiarnos a travesde un tumor con gran heterogeneidad de expresi6n. jSinduda habra una 8va Edici6n en el futuro!.

, Pero no nos debe quedar duda que los factoresincluidos en esta nueva edici6n, contribuyen, siquieraparcialmente, a limitar el sello de "impredecible" asociadoal melanoma cutaneo.

Los autores de este "Imperdible" concluyen con uncomentario importante:

1) EL usa DE CRITERIOS CONSISTENTES Y REPRO-DUCIBLES FACILITARALA INTERPRETACI6N Y RE-PORTE DE LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTOSPARA EL MELANOMA.

2) FACILITARA LA COMPARACI6N DE LOS RE-SULTADOS DE DIFERENTES PROTOCOLOS DETRATAMIENTO, ACELERANDO EL PROGRESO DELOS ENFOQUE S MUTIDISCIPLINARIOS PARA ELTRATAMIENTO DEL MELANOMA

Interpretando los comentarios e intenciones de IIautores, es fundamental que esta informacion s.conocida y manejada por todos aquellos involucradcon pacientes que padecen melanoma cutaneo.

Fernando StengAbel Gonzall

Jose Gabriel CasiJuliana Forster Fernand.

Dado el protagonismo de la Anatomla Patologica E

esta nueva versi6n 2009 de la AJCC para la ClasificaciCy Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo, hemos comderado oportuno consultar al Prof. Titular Consulto [Jose Gabriel Casas sobre el tema, realizando una serde preguntas pertinentes.

1. i,Que representa el "Indice mitotico"?EI denominado "indice mit6tico" (se quiere si!

nificar "recuento mit6tico") es una determinacicdel numero de mitosis por unidad de superficie (piconvenci6n el milfmetro cuadrado, representado pi6 a 7 campos de gran aumento -ocular 1Oxy objeti\,40x-).

2. EI Comite recomienda utilizar el analisis "h<spot" para la val ora cion del Indice mitotic.i,Podrla explicarnos como se realiza y que nivide complejidad representa, especialmente palel patologo no entrenado en dermatopatologlamelanoma?

Por "hot spot" ("punto caliente") se entiende Izona en la fase de crecimiento vertical que exhitla mayor cantidad de mitosis. Despues de habEcontado las mitosis en el "hot spot" se extiende Ideterminaci6n a campos microsc6picos adyacentEhasta completar un area correspondiente a 1 mm2.lno se logra identificar un "hot spot" se evaluan varieareas al azar hasta completar un promedio expresadpor mm2• En tumores donde el componente invas(no lIegue a totalizar 1 mm2 se debe intentar extrapol~una tasa par esa unidad de superficie.

3. i,Exige tecnicas especiales de coloracion? i,Lincidencia del corte, particularmente el no pelpendicular a la 5uperficie de la piel, puede altere;la interpretacion dellndice mitotico? i,Algun otrcuidado a considerar?

La determinaci6n se realiza sobre tecnicas drutina (Hematoxilina-Eosina). EI exam en de corte

no verticales puede tener alguna influencia en laexactitud de la medicion, como la tiene asimismo enla determinacion del espesor de Breslow.

4. Se trata de aun otro factor que el patologo debeanalizar. l.En cuanto aumenta la carga de trabajola valoracion dellndice mitotico?

Considero que es una determinacion de rutina yaestablecida en el estudio histopatologico de un buennumero de neoplasias.

5. Senale que causales pueden impedir una valora-cion correcta del Indice mitotico en una biopsiade melanoma cutc'meo. Esto esta contempladoen esta 7ma version. Se senala la indicacion derecurrir a los niveles de Clark en dicho caso.

En la 7ma edicion de la AJCC, los niveles de ClarkIV 0 V son referidos como un criterio terciario paracasos T1 b sin ulceracion y si "el fndice mitotico nopuede ser determinado". EInivel de Clark debiera serinformado en cuanto pueda conformar las bases paraelevar la estadificacion de lesiones T1. La distincionentre T1 a y T1 b es de importancia c1fnicasignifica-tiva, ya que el AJCC recomienda que el estudio delganglia centinela sea considerado para melanomas

.estadios T1 b 0 superiores.

>I

,6. l.Como debe diagnosticarse el fenomeno de ul-ceracion?

La ulceracion en melanoma se define como lacombinacion de los siguientes rasgos: ausenciaepidermica completa ("full-thickness") (incluidasla ausencia de capa cornea y membrana basal);evidencia de cambios reactivos (ej.: deposito defibrina, neutrofilos), y adelgazamiento, desapariciono hiperplasia de la epidermis vecina en ausencia detrauma 0 de un procedimiento quirurgica reciente.

,,7. l.Puede distinguirse clara mente un fenomeno de

ulceracion de una abrasion mecanica, por ejemplotraumatica 0 durante la biopsia?

En generalla distinci6n puede hacerse si se sigue10enumerado en 6).

(

.~8. La nueva version define para metros para la sate-litosis microscopica: "nidos discontinuos de celu-las metastasicas de mas de 0,05 mm de diametro,que esten clara mente separados del componenteprincipal tumoral, por 10 men os por 0,3 mmm dedermis normal (no fibrosis 0 inflamacion). l.Con-sidera que esta definicion es facHde implementaro conlleva un cierto grado de errores potencialesen la interpretacion de la satelitosis?

Creo que esta definicion no implica mayor grade

de dificultad que la determinacion de otros parame-tros histopatologicos.

10. Llama la atencion que en N, especfficamente ellimite de medida para determinar si un ganglia esmetastatico 0 no, la version previa (2002) exigla 0,2mm para definir un ganglia positivo. La nueva ver-sion 2009 elimina esta medida y dice: "Ias celulastumorales aisladas 0 depositos tumorales de 0,1mm que cumplan los criterios para la deteccionhistologica 0 inmnunohistoquimica de melanomadeben rotularse N+" l.Considera que esta definiciones facH de implementar 0 conlleva una incidenciasignificativa de errores de interpretacion?

La septima edicion de AJCC define compromisoganglionar linfatico (>pNO) como la presencia intra-ganglionar de celula/s tumorales sin considerar nume-ro, tamario 0 modo de deteccion. Esta determinaciondepende significativamente del nivel yentrenamientode patologos e histotecnologos.

EI valor pronostico de la invasion linfatica ha sidedefinitivamente comprobado en este estudio. Enausencia de metastasis ganglionares, la presenciade invasion intra-linfatica - en transito (N2C), im-plica una sobrevida a 5 y 10 arios de 69% y 52%respectivamente. Aquellos casos con metastasisintra-linfaticas - en transito y metastasis ganglionares(N3), tienen sobrevida a 5 y 10 arios de 46% y 33%respectivamente. l.Que sensibilidad I especificidadtienen los procedimientos actuales de los estu-dios histopatologicos, para detectar estas dosimportantes variables? l.Se exigen tecnicas deinmunohistoqulmica para aumentar la sensibili-dad I especificidad? l.Cual es el costa adicional(promedio) de las tecnicas de inmunohistoqulmicapara estos fines?

Si bien existen metodos inmunohistoquimicos paradefinir endotelios linfaticos, por el momenta no sonexigibles para evaluar invasion linfatica en la rutina delos laboratorios asistenciales.

11. Llama laatencion que el nuevodocumento nomen-cione el fenomeno de regresion, relativamente fre-cuente en el melanoma primario. No hay indicacionalguna sobre la conducta respecto a estos casos,sobre todo cuando el informe describe espesoressignificativamente < 1 mm.l.Cual es su postura?

Creo que los fenomenos de regresion deben cons-tar en un informe histopatologico, sobre todo cuandoexista correlacion con la clinica y la dermatoscopfa.En melanomas "finos" pueden tener incidencia en ladecision de investigar ganglia centinela. La regresioncompleta 0 de mas del 75% de un melanoma invasortiene un significado pronostico adverso.

Dado el protagonismo de la Tecnica del GanglioCentinela en esta nueva versi6n 2009 de la AJCC parala Clasificaci6n y Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo,hemos considerado oportuno consultar al Dr.Abel Gon-zalez sobre el tema, realizando una serie de preguntaspertinentes.

1. l,Cual es la situaci6n de la tecnica en Argentina,en particular en el interior del pars?

Existen unos pocos grupos que cuentan con lainfraestructura necesaria. EI inconveniente mas im-portante con que se enfrentan es la baja incidencia decasos de MM que justifiquen la realizaci6n de biopsiade GC. Este hecho dificulta la curva de aprendizajey tambien la continuidad con la tecnica, pilares delexito de un procedimiento tecnicamente exigente.

2. l,Ha tenido experiencia personal y/o a travesde la literatura, sobre efectos secundarios de latecnica? l,Cuales son? l,Con que frecuencia sepresentan? l,EI embarazo es una contraindica-ci6n formal?

Las complicaciones de la tecnica son mfnimas. Deacuerdo con el ensayo prospectivo y randomizadoMSLT1, no superan el 2-3% de complicacioneshabituales y transitorias, similares a cualquier pro-cedimiento quirurgico menor.

Se ha especulado con la posibilidad de que elprocedimiento provocara un incremento en la inci-dencia de metastasis en transito. Esta hip6tesis sebasaba simplemente en el hecho mecanico de quela interrupci6n de las vfas linfaticas por el procedi-miento podrfa provo car el atrapamiento de celulasmetastasicas en los linfaticos, que se expresarfa enforma de metastasis en transito. Tanto los resultadosdel MSLT1, como de extensas series australianas handescartado esta hip6tesis.

3. l.Que porcentaje de "falsos negativos" puedeesperarse con esta tecnica? l,Cual serra la ex-plicaci6n mas plausible de ello?

Las causas para que se produzca un falso negati-vo dependen de errores durante los distintos pasosdel procedimiento: linfograffa previa, cirugfa 0 anato-mfa patol6gica. De acuerdo con publicaciones quehan revisado las causas de fracaso, probablementelos errores durante la anatomfa patol6gica sean lacausa mas frecuente. EI porcentaje es variable, en elMSLT1 (una serie muy controlada, con el maximo decalidad en cada paso) es alrededor del 5%. Proba-blemente un numero mas ajustado a la realidad en lapractica habitual en centros con volumen suficientede casos e infraestructura adecuada este entre el 5y 10%.

4. l,Hay algun sitio del Tumor Primario que crea cficultades para la realizaci6n / interpretaci6n (la tecnica?

En el area de cabeza y cuello el numero de ganglicentinela es mayor, el tamafio de los ganglios es mchico y el drenaje menos predecible. Par esta razen cabeza y cuello el procedimiento es mas diffci -el riesgo de falsos negativos es mayor.

5. Mencione factores quirurgicos referentes a la e _ :tirpaci6n del tumor primario que pueden dificul - ==-_la realizaci6n /interpretaci6n de la tecnica:

Lo ideal es que el paciente sea derivado pa __=el procedimiento s610 con una biopsia, incisiorE""""::':o excisional, pero previa a la ampliaci6n. Pese -£

que es posible emplear la tecnica aun luego de ur:--ampliaci6n, aumenta el riesgo de falsos negativ :::En algunos casos el cirujano que efectUa la biop - I

reconstruye el defecto con un colgajo (transposici .avance, etc.), modificando las vfas linfMicas. En e!caso considero que estarfa contraindicada emplela biopsia de GC.

6. l,Preve alguna modificaci6n de la tecnica enfuturo?

La linfograffa y la cirugfa parecieran haber alcaJzado un nivel muy alto, diffcil de modificar. Quiz,nuevos y mas sensibles marcadores de IHQ se iIcorporen en un futuro. Se ha especulado con implmentar ultrasonograffa (ecograffa) de alta resolucic+ punci6n biopsia dirigida. En aquellos casos ccmetastasis mayores de 5 mm pareciera una posbilidad (en centros de altfsima especializaci6n). Pel momenta no aparece como una alternativa qlpueda reemplazar la tecnica actual en gran escala. Eesta epoca de unifarmar procedimientos para tenestat,dificacionedsu1niformes,pareciera que el GC tie • (Iun lempo por e ante con pocos cambios.

7. Sus comentarios adicionales si asr10 desea, sobtodo referidos alas crrticas que aun se escuch(cada vez menos) sobre la tecnica:

De acuerdo con los resultados de los ensayprospectivos y randomizados (MSLT1)a. el GC no modifica la sobrevida de la rama exp

rimental en comparaci6n con el brazo control.b. el GC es el factor pron6stico mas importante pa

predecir recidiva y sobrevida en MM con Breslo1,2 - 3,5 mm.

c. aumenta la sobrevida libre de enfermedad (di~minuyen las recidivas).

d. mejora la sobrevida de los pacientes N+. Cuandse com para la sobrevida de aquellos tratados pcGC + vs aquellos que desarrollaron N+ clfnico ela rama control, las diferencias a favor de la ramexperimental son estadfsticamente significativq

Oa diferencia en todos los casos es del 20% 0mayor).

:=. la morbilidad es minima.

= general todos los centros importantes de EEUU,a y Australia, donde se trata una cantidad enormeos anualmente, y de donde surgen las bases depara la estadificacion, unificacion de tratamientoyos c1inicos, incluyen a la biopsia de GC en su

= .ocolo actual de tratamiento del MM Estadios 1- II,::~ cuerdo con las indicaciones actuales.

Es interesante analizar desde donde surgen las criticase motivaciones, ademas de las academicas, pueden

-='-er esos grupos.a pregunta final que deberiamos hacernos para

ar partido es:Puestos en la situacion de padecer un melanoma cu-

- eo con Breslow mayor de 1 mm lCual serfa nuestraecisi6n?

LDecidiriamos aceptar un procedimiento con morbi-

lidad minima, informacion pronostica importantfsima, yque ante la eventualidad de tener metastasis microscopi-cas en el GC nos ofrece la posibilidad de un tratamientotemprano del area ganglionar, con mejor posibilidad desobrevida que si decidimos no efectuar la biopsia de GCy durante el control desarrollamos una metastasis?

lO no?

1. Balch, C.M.; Buzaid, A.C.; Soong, S.J.; Atkins, M.B.; Cascinelli,N.; Coit, D.G.; Fleming, 1.0.; Gershenwald, J.E.; Houghton, A.Jr.; Kirkwood, J.M.; McMasters, K.M.; Mihm, M.F.; Morton, D.L.;Reintgen, D.S.; Ross, M.I.; Sober, A.; Thompson, J.A.; Thom-pson, J.F.: Final version of the American Joint Committee onCancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Oncol2001; 19: 3635- 3648.

2. Stengel, F.M.; Gonzalez, A.: Comentarios y reflexiones sobreuna" Propuesta de un nuevo sistema de estadificaci6n parael melanoma cutaneo - AJCC". Arch Argent Dermatol 2000;50: 265-270.

a nota de Eucerin Aquaphor, difundida por la revista Archivos Argentinos de Dermatologfa enla edici6n de mayo-junio con declaraciones de la Medica Dermat610ga Dra. Diana Szpilbarg haside publicada por error ya que la especialista no habfa autorizado su testimonio para que sea

ifundido en dicho medio.a Doctora s610 habfa aprobado sus declaraciones para que sean publicadas en otra revistairigida a un publico diferente.