Ephedrine Versus Phenylephrine for the Management of Hypotension During Spinal Anesthesia for Cesarean Section

Ephedrine Versus Phenylephrine for the Management of

Hypotension During Spinal Anesthesia for Cesarean Section:

An Updated Meta-Analysis

1. Fu-Qing Lin1, 2. Man-Tang Qiu2, 3. Xiang-Xiang Ding2, 4. Shu-Kun Fu1 and5. Quan Li1,

ABSTRACTLATAR BELAKANG

Sebuah tinjauan literatur sistematis membandingkan efektivitas efedrin dan phenylephrine sebagai managemen hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada sectio caessarea (SC) dipublikasikan pada tahun 2002. Sejumlah penelitian dengan berbagai metode dan hasil yang kontroversial diterbitkan sesudahnya. Oleh karena itu, perlu dilakukan sebuah penelitian meta-analisis untuk menilai efikasi efedrin dan phenylephrine sebagai managemen hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada sectio caessarea (SC).

METODEPenelusuran data pada MEDLINE, EMBASE, dan database Cochrane (pencarian

terakhir dilakukan pada tanggal 26 September, 2011). Risk ratio (RR) atau standard mean difference (SMD) dan confidence interval 95% (95% CI) dihitung untuk menillai kejadian hipotensi intra-operatif atau kadar pH darah umbilical.

HASILDilakukan anallisis data pada 15 penelitian dengan 742 sampel ibu melahirkan

dengan SC. Hasil menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara penggunaan efedrin dan phenylephrine untuk mencegah hipotensi pada kejadian hipootensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada SC (RR = 1,22; 95% CI, 0,83-1,80), nilai pH arteri umbilikalis (SMD = -0,38; 95% CI, -1,67-0,92) dan nilai pH vena umbilikalis (SMD = -0,18; 95% CI, -0,44-0,07). Metode pemberian efedrin maupun fenillefedrin tidak mempengaruhi kejadian hipotensi dan kadar pH darah umbilical. Insidensi hipotensi intra-operatif pada pasien yang diberi efedrin sebanding dengan pasien yang diberi phenylephrine (RR = 0,79; 95% CI, 0,40-1,56), namun kadar pH arteri umbilikalis neonatal pada ibu yang menerima phenylephrine memiliki kadar yang tinggi dibandingkan kelompok yang diberi efedrin (SMD = -1,32 ; 95% CI, -2,35 untuk -0,30). Begitu pula dengan kadar pH vena umbillikal neonatus pada ibu yang diberi phenylephrine memiliki kadar yang tinggi dibandingkan kelompok yang diberi efedrin (SMD = -0,79; 95% CI, -1,09 untuk -0,49).

KESIMPULANPenggunaan profilaksis efedrin dan phenylephrine memilliki efektifitas yang

sama dalam mencegah hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada SC, namun phenylephrine lebih aman dibandingkan efedrin yang dibuktikan dengan nilai pH darah umbilical lebih tinggi.

2012 Blackwell Publishing Ltd CNS Neuroscience & Therapeutics 18 (2012) 591–597

LATAR BELAKANG

Hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada operasi SC dapat

menyebabkan sejumlah komplikasi berat untuk neonatus (penurunan aliran darah

uteroplasenta, asidosis janin) dan ibu (mual, muntah, pusing, dan penurunan

kesadaran)[1]. Terdapat banyak intervensi, seperti prehydration, obat vasopressor

(efedrin, phenylephrine), dan kompresi tungkai bawah, yang telah digunakan

untuk mencegah hipotensi. Namun, intervensi di atas tidak menghilangkan

kebutuhan untuk mengelola hipotensi[2].

Oleh karena itu, obat-obatan vasopressor (efedrin, phenylephrine) sering

diperlukan. Efedrin telah diterima sebagai vasopressor pilihan di anestesi obstetri

selama bertahun-tahun[1, 3]. Namun, uji klinis menemukan bahwa pemberian

efedrin dikaitkan dengan kadar pH umbilikalis neonatal menunjukkan hasil yang

kurang memuaskan dibandingkan dengan pemberian phenylephrine [4-6]. Anna Lee

et al.[7] melakukan tinjauan literatur sistematis membandingkan efektifitas

pemberian efedrin dan phenylephrine pada tahun 2002. Mereka menemukan

bahwa efedrin dan phenylephrine memiliki efektifitas yang sama dalam

pengelolaan hipotensi, namun phenylephrine memiliki hubungan dengan kadar

pH arteri umbilikalis neonatal yang lebih tinggi. Selain itu, hasil serupa

dilaporkan oleh peneliti lain[8, 9] dan menyimpulkan bahwa phenylephrine adalah

obat vasopressor pilihan yang lebih unggul dibandingkanefedrin dalam mengelola

hipotensi maternal yang diinduksi ooleh anestesi spinal.

Uji coba terakhir, menunjukkan bahwa efedrin lebih efektif dalam

pencegahan hipotensi[10] dan sama-sama efektif dalam mengontrol hipotensi

maternal[11]. Selanjutnya, penggunaan profilaksis obat vasopresor adalah cara yang

lebih baik untuk mencegah hipotensi, mengingat hipotensi yang diinduksi oleh

anestesi spinal memiliki insidensi yang tinggi dan komplikasi yang berat.

Tinjauan sistematik sebelumnya tidak melakukan analisis spesifik terhadap uji

coba sesuai dengan rejimen obat vasopressor. Dengan demikian, kita mencoba

untuk melakukan meta-analisis terbaru tentang manfaat efedrin dan phenylephrine

dalam pengobatan dan pencegahan hipotensi yang diinduksi anestesi selama SC.


Dalam meta-analisis ini, kami melakukan perbandingan rinci sesuai dengan tujuan

pemberian obat vasopressor dengan berbagai rute administrasi.

METODE

Metode Pencarian

MEDLINE, EMBASE, dan database elektronik Cochrane Library

menggunakan kata kunci "efedrin," "phenylephrine," "C-Section," "anestesi

spinal," "hipotensi," "combined spinal-epidural anesthesia" dan "randomized

control trial". Tanggal publikasi dan bahasa yang tidak terbatas, dan pencarian

terakhir dilakukan pada tanggal 26 September 2011. Sebuah diperluas referensi

pencarian termasuk uji coba dan review artikel relatif juga dilakukan.

Kriteria Inklusi

Randomized control trial (RCT) yang membandingkan kemanjuran

efedrin dan phenylephrine untuk pengobatan atau pencegahan hipotensi maternal

yang diinduksi anestesi spinal selama SC elektif. Metode anestesi hanya terbatas

pada anestesi spinal dan kombinasi anestesi spinal- epidural, hal ini dikaitkan

dengan kurang perlunya manajemen hipotensi pada ibu melahirkan yang

menggunakan anestesi epidural (RR = 1,23; confidence interval 95% [95% CI],

1,00-1,51)[12]. Dosis, waktu, dan administrasi obat vasopressor tidak terbatas.

Penelitian hanya terbatas pada SC elektif, pada ibu tanpa komplikasi kehamilan

atau penyakit berat lainnya.

Ekstraksi Data

Dua reviewers (Fuqing Lin dan Mantang Qiu) memilih penelitian yang

memenuhi syarat secara independen dan mengambil data dengan bentuk

pengumpulan data standar. Perselisihan diselesaikan melalui diskusi. Data berikut

dikumpulkan: Nama penulis, jurnal, tanggal penerbitan, jumlah ibu melahirkan,

data dasar (usia, tinggi badan, berat badan, tekanan darah dasar, dan denyut

jantung ibu), metode anestesi, rejimen anestesi, administrasi vasopressor (waktu,

metode, rute dan dosis), hipotensi, dan kadar pH vena serta arteri umbilikalis


neonatal. Semua data yang dikumpulkan didefinisikan menurut definisi dan

dilakukan pemilihan data. Administrasi vasopressor melalui infus dan bolus

injeksi[5] [13]. Penelitian Alahuhta[14] dan Hall[5] membandingkan dosis dan

administrasi phenylephrine intramuskular 4 mg[14] dengan efedrin 1 mg/mL yang

diencerkan[5].

Penilaian Resiko Bias

Kualitas kelayakan penelitian dinilai menggunakan "resiko bias" dengan

alat Cochrane Handbook V5.0.2. Sequence generation, allocation concealment,

blinding, incomplete data, dan selective reporting telah dinilai. Berdasarkan

metode trial, masing-masing dari item tersebut dinilai sebagai "ya", "tidak," atau

"tidak jelas," yang setara dengan "berisiko tinggi bias”, “risiko rendah bias”, dan

“pasti bias”. Dengan demikian, resiko bias setiap percobaan dinilai dengan dua

ulasan (Fuqing Lin dan Mantang Qiu) secara independen, sementara perbedaan

dibahas dengan resensi ketiga (Quan Li) sampai dicapai konsensus.

Metode statistik

Kejadian hipotensi maternal adalah hasil utama dari meta-analisis ini, dan

hasil sekunder yang dinilai ialah kadar pH arteri serta vena umbilikalis neonatal.

Data yang digunakan ialah data yang memiliki RR dengan 95% CI untuk kejadian

hipotensi dan SMD dengan 95% CI untuk kadar pH darah vena maupun arteri

umbilical. 95% CI digunakan untuk uji signifikansi statistik, dan CI 95% tanpa 1

untuk RR atau CI 95% tanpa 0 untuk SMD menunjukkan perbedaan statistik yang

signifikan. RR <1 menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara pemberian

efedrin dengan rendahnya kejadian hipotensi intra-operatif, dan SMD <0

menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara pemberian efedrin dengan

rendahnya kadar pH darah umbilical neonatal. Metode randomized control trial

digunakan dalam semua analisis, karena penelitian diharapkan memiliki beberapa

heterogenitas. Heterogenitas uji coba dianalisis menggunakan Q-statistik (dengan

P ≤ 0,10 dianggap memiliki heterogenitas yang signifikan) dan statistik I2 (I2>


50% dianggap memiliki heterogenitas yang signifikan). Analisis sensitivitas

dilakukan untuk mengidentifikasi efek percobaan individu dan menilai tingkat

kepercayaan hasil. Bias publikasi dinilai dengan cara inspeksi visual, funnel plot

dan quantitative Begg’s serta Egger’s tests (nilai P <0,05 dianggap signifikan).

Penelitian mengenai efektifitas obat vasopressor untuk mengobati hipotensi yang

diinduksi oleh anestesi spinal selama SC, dianalisis secara terpisah dari sampel

yang menggunakan profilaksis obat vasopressor untuk mencegah hipotensi. Kami

juga melakukan analisis subkelompok untuk mengeksplorasi efek dari variabel

pengganggu: injeksi intramuskular, injeksi bolus intravena, dan infus intravena.

Data dianalisis dengan menggunakan metaanalysis software Review Manager

(RevMan 5.0.2, Cochrane Collaboration). Begg’s and Egger’s tests menggunakan

STATA 11.1 (College Station, TX, USA).

HASIL

Karakteristik Kelayakan Penelitian

Lima belas percobaan[4-6, 10, 11, 13-22] dan 742 responden ibu melahirkan

dengan anestesi spinal selama SC elektif dianalisis. Dua puluh dua percobaan

dengan teks lengkap yang lebih lanjut diperiksa untuk validitas, dan tujuh

percobaan [23-29] dikeluarkan karena kriteria eksklusi SC [23, 24], tidak memiliki data

yang tersedia[25], yang terdapat perbandingan yang tidak pantas[26-28] (tidak

membandingkan kemanjuran efedrin dan phenylephrine pada pengelolaan spinal

anestesi yang diinduksi hipotensi), atau yang artikel konferensi[29] (Gambar 1).


Ibu hamil dengan hipertensi, penyakit kardiovaskular, dan komplikasi lain

dimasukkan kedalam kriteria eksklusi. Anestesi spinal dilakukan pada 14

percobaan[4-6, 10, 11, 13, 15-22], sedangkan kombinasi anestesi spinal-epidural digunakan

dalam penelitian Ayorinde BT[14]. Bupivacaine rejimen yang digunakan untuk

anestesi spinal di semua 15 percobaan. Prehydration intravena dilakukan pada 12

percobaan[4-6, 11, 13-16, 19-22]. Pada penelitian Ngan Kee[18], Dyer[17], dan Magalhães[10]

tidak dilakukan prehydration intravena, namun penelitian mereka memulai infus

intravena yang cepat bersamaan dengan injeksi intratekal[10, 18] atau setelah

munculnya cairan serebrospinal[17] (rincian ditunjukkan pada Tabel S1).

Resiko Bias

Resiko penilaian bias dalam penelitian ditunjukkan pada Tabel S1. Karena

tanggal publikasi, beberapa penelitian tidak mencantumkan dengan jelas sequence

generation dan concealment.


Funnel plot dari 9 percobaan[4-6, 10, 13-15, 18, 22] yang melaporkan jumlah

kejadian ibu melahirkan dengan hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama

SC didata dengan Review Manager. Funnel plot yang asimetris secara visual,

menunjukkan adanya bias. Tes kuantitatif Egger dan Begg dilakukan untuk

menilai derajat asimetri. Tes Egger (P = 0,059) maupun uji Begg (P = 0,118) tidak

menunjukkan adanya bukti bias. Asimetri funnel plot mungkin disebabkan oleh

karena terbatasnya jumlah sampel dan perbedaan dosis dari efedrin dan

phenylephrine. Rejimen bupivacaine yang berbeda juga dapat menyebabkan

asimetri funnel plot, karena dosis bupivakain ini dikaitkan dengan kejadian

hipotensi[30, 31].

Penggunaan profilaksis Efedrin dan Phenylephrine

Sebanyak delapan percobaan[5, 6, 10, 11, 13, 14, 18, 22] (Tabel 1) membandingkan

penggunaan profilaksis efedrin dan phenylephrine untuk pencegahan hipotensi

yang diinduksi anestesi spinal selama SC. Obat vasopresor yang diadministrasikan

melalui injeksi intravena atau infus di 6 percobaan [5, 6, 10, 11, 13, 18] dan dua uji coba

lain [14, 22] menggunakan injeksi intramuscular.

Profilaksis efedrin dan phenylephrine sama-sama efektif untuk pencegahan

hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama SC[5, 6, 10, 13, 14, 18, 22] (RR=1,09; 95%

CI, 0,74-1,60) (Gambar 2). Dalam penelitian ini, heterogenitas uji coba memiliki

hasil yang signifikan (P=0,005 dan I2=67%). Sensitivitas analisis menunjukkan


bahwa penelitian yang dilaporkan oleh Magalhães[10] memiliki heterogenitas yang

signifikan, dimana dosis efedrin yang relatif tinggi diadministrasikan (=0,11 dan

I2=45%) (RR = 1,22; 95% CI, 0,83-1,80), yang berarti bahwa hasil signifikan.

Sebuah analisis subkelompok dilakukan untuk mengeksplorasi efek dari rute

pemberian yang berbeda (intravena dan intramuskuler) terhadap kejadian

hipotensi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kejadian hipotensi tidak berbeda

secara signifikan dengan pemberian intravena[5, 6, 10, 13, 18] (RR = 1,08; 95% CI, 0,66-

1,75) dan administrasi intramuskular[14, 22] (RR = 1,24 ; 95% CI, 0,71-2,18).

Hal ini tidak sesuai dengan meta-analisis Anna Lee[7], dimana penggunaan

profilaksis phenylephrine tidak menghasilkan kadar pH arteri serta vena

umbilikalis yang tinggi[10, 11] (SMD = -0,38; 95% CI, -1,67 untuk 0,92) (Gambar 3)

atau kadar pH vena umbilikalis yang tinggi[10, 11, 14, 22] (SMD = -0,14; 95% CI, -0,50

untuk 0,21) (Gambar 4) dari efedrin. Heterogenitas perbandingan nilai pH arteri

(P <0,01 dan I2 = 92%), karena penelitian Magalhães[10] menggunakan efedrin

dosis tinggi. Penelitian juga menunjukkan tidak ada perbedaan kadar pH arteri

maupun vena umbilikal pada pasien yang diberi efedrin maupun fenilefedrin

dengan rute administrasi yang berbeda, dimana pemberian intravena (SMD = -

0,14; 95% CI, -0,50-0,21) dan intramuskular (SMD = -0,23; 95% CI, -0,59-0,14).


Efedrin dan Phenylephrine untuk Pengobatan Hipotensi

Analisis pada tujuh penelitian dilakukan untuk menilai efek pemberian

intravena efedrin dan phenylephrine sebagai manajemen hipotensi yang diinduksi

anestesi spinal selama SC[4, 14-16, 19-21]. Hasil meta-analisis menunjukkan bahwa

efedrin dan phenylephrine memiliki hubungan dengan rendahnya kejadian

hipotensi ibu[4, 15] (RR = 0,79; 95% CI, 0,40-1,56), ibu melahirkan yang menerima

phenylephrine memiliki kadar pH arteri umbilikalis neonatal yang lebih tinggi[16,

17, 19-21] (SMD = -1,32; 95% CI, -2,35 untuk -0,30) (Gambar 5) dan kadar pH vena

umbilikal neonatal[16, 19-21] (SMD = -0,79; 95% CI, - 1,09 untuk -0,49) (Gambar 6)

daripada subjek yang diberikan efedrin. Perbandingan nilai pH arteri, memiliki

heterogenitas yangsignifikan (P <0,01 dan I2=91%). Analisis sensitivitas

menunjukkan bahwa penelitian Moran[19] memiliki heterogenitas yang signifikan.

Kesimpulan


Berdasarkan hasil meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa tidak ada

perbedaan yang signifikan antara pemberian efedrin dan phenylephrine dalam

kejadian hipotensi bila digunakan untuk manajemen hipotensi yang diinduksi

anestesi spinal selama SC, tetapi pemberian phenylephrine memberikan hasil

dimana kadar pH umbilikal neonatal lebih tinggi dibandingkan mereka yang

diobati dengan efedrin. Hasil ini sesuai dengan tinjauan sistematik yang dilakukan

oleh Anna Lee[7]. Penelitian juga menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan

yang signifikan antara penggunaan profilaksis efedrin (intravena atau

intramuskular) dengan phenylephrine dalam kejadian hipotensi dan kadar pH

umbilikal neonatal.

Pemberian obat vasopressor dapat sebagai pencegahan manajemen utama

hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama SC. Efedrin, atau α dan β

adrenoreseptor agonis, dapat mempertahankan tekanan darah terutama dengan

mengaktifkan adrenoreseptor β1 dan meningkatkan curah jantung serta denyut

jantung[32]. Namun, efedrin mampu melintasi barier plasenta dan menyebabkan

peningkatan denyut jantung janin serta peningkatan kadar katekolamin janin, yang

dapat memediasi peningkatan konsumsi oksigen dan meningkatkan glukosa dan

konsentrasi asam laktat[5]. Phenylephrine merupakan α1 adrenergik agonis, yang

dapat mencegah penurunan resistensi vaskular sistemik yang disebabkan oleh

anestesi spinal[4]. Apakah efedrin lebih unggul dibandingkan phenylephrine

sebagai manejemen hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama SC? Atas

dasar mekanisme farmakologi di atas, banyak cobaan dan ulasan telah

menyimpulkan bahwa phenylephrine memiliki keuntungan[4-9]. Penelitian

menunjukkan pemberian phenylephrine lebih baik dibandingkan efedrin sebagai

manejemen hipotensi maternal yang diinduksi anestesi spinal selama SC[4-9].

Hasil meta-analisis menunjukkan bahwa penggunaan profilaksis efedrin

dan phenylephrine tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kejadian

hipotensi maternal. Selain itu, pemberian efedrin maupun phenylephrine

intramuskular dan intravena sebagai profilaksis hipotensi memiliki kadar pH

darah arteri maupun vena umbilikal neonatal yang sama. Efedrin mempengaruhi

nilai pH darah umbilical karena dapat melintasi barier plasenta[21] dan memiliki


efek langsung pada janin. Oleh karena itu, penggunaan profilaksis efedrin

memungkinkan untuk durasi panjang untuk janin untuk beradaptasi dengan itu.

Hal ini mungkin menjelaskan mengapa kadar pH umbilikal neonatal yang sama

ketika efedrin dan phenylephrine yang diadministrasikan sebagai profilaksis,

sementara phenylephrine dikaitkan dengan kadar pH umbilikal yang lebih tinggi

ketika digunakan sebagai pengobatan atau manejemen hipotensi.

Dalam sebagian besar uji coba membandingkan efedrin dan

phenylephrine, obat vasopressor diberikan ketika hipotensi terjadi. Mengingat

tingginya insiden hipotensi maternal dan komplikasi parah, penggunaan

profilaksis obat vasopressor harus pendekatan yang lebih efektif dan logis untuk

mempertahankan tekanan darah ibu[14]. Selain itu, penggunaan profilaksis efedrin

telah terbukti lebih efektif daripada kontrol untuk mencegah hipotensi tetapi tidak

meningkatkan hasil neonatal[33]. Dalam penelitian Magalhães[10], profilaksis

efedrin 10mg bolus intravena atau phenylephrine 80ug diadministrasikan segera

setelah blok subarachnoid. Penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan

profilaksis efedrin memiliki keefektifan yang sama-sama signifikan dengan

phenylephrine selama anestesi spinal untuk SC (P <0,05). Selain itu, kedua

pemberian profilaksis intravena dan intramuskuler obat vasopressor sama-sama

efektif.

Dibandingkan dengan meta-analisis sebelumnya[7], kami melakukan

analisis yang lebih spesifik sesuai dengan tujuan rejimen administrasi vasopressor

(pencegahan atau pengobatan) dan administrasi rute (intravena atau

intramuskular). Uji coba dengan rute yang berbeda (intravena dan intramuskuler)

dianalisis dalam subkelompok untuk meminimalkan heterogenitas dan untuk

mengeksplorasi efek dari rute administrasi. Penelitian tidak membandingkan

kejadian hipertensi reaktif dan bradikardia, dan skor Apgar tidak dianalisis baik.

Singkatnya, meta-analisis ini menunjukkan bahwa, selama SC di bawah

anestesi spinal, phenylephrine lebih unggul efedrin,. Namun, penggunaan

profilaksis efedrin dan phenylephrine sama-sama efektif untuk pencegahan

hipotensi ibu baik diadministrasikan secara intravena dan intramuskuler.


Documents

Ephedrine Versus Phenylephrine for the Management of Hypotension During Spinal Anesthesia for Cesarean Section