Review ArticleTriple negative Breast

CancerNew England

William Foulkes, Ian Smith, Jorge Reis-Filho

Octobre 2005

1ère appellation Tumeur triple négative- depuis, terme retrouvé dans PubMed dans plus de 600 publications- environ 12 à 17 % des cancers du sein- mauvais pronostic- un cousin germain du basal like

Triple négative VS basal like

TN Déf : . RE –. RP –. HER2 –

Basal like est un des 5 sous groupes de cancer du sein défini par les profils moléculaires (Perou, Sorlie)

. pas d’expression (ou peu) des RH

. HER2 –

. expression de gènes habituellement retrouvés dans les cellules basales ou myoépithéliales du sein normal

Comme la majorité des tumeurs basal like sont triples négatives et que 80 % des TN

sont aussi des basal like, la tendance a été grande de les considérer comme des synonymes mais ce sont en fait des tumeurs différentes cliniquement et

biologiquement

Les tumeurs triples négatives comprennent plusieurs autres sous type moléculaire comme les claudin low tumeurs, avec des pronostics bien meilleurs que les

autres tumeurs dites TN.

De façon similaire, 18 à 40 % des tumeurs basal like ne sont pas de phénotype triple négatif en

immunohistochimie. 20 % des basal like exprime des RH ou surexprime HER2

TN et basal like ~ 15 % des cancers invasifs

Les deux sont plus fréquents chez les jeunes femmes noires ou d’origine hispanique

BRCA1 est un gène important : plus de 75 % des tumeurs survenant chez des patientes mutées, ont

un phénotype TN ou basal like ou même les 2

Le terme « core basal phenotype » a été utilisé pour essayer de mieux définir les choses :

- un statut TN- expression CK 5

et/ou – expression EGFR

ce sont ces tumeurs avec ce core basal phénotype qui ont le plus mauvais pronostic

BRCA1 mutations et tumeur TN ou basal like

il existe un lien entre mutation BRCA1 et tumeur basal like la grande majorité des tumeurs survenant chez les patientes mutées BRCA1 (surtout avant 50 ans) sont très similaires aux tumeurs basal like survenant chez des patientes non mutées.- expression de cytokératine de haut poids moléculaire : 5, 14, 17- peu ou pas d’amplification du gène de la cyclin D1- bas niveau de p27- haut niveau de cyclin E et de caspase 3- et peut être un défaut sur le chromosome X

En clinique : le caractère TN ou basal like peut indiquer la présence d’une mutation BRCA1

Traitement :

- pas de traitement spécifique- l’utilisation de sels de platine est basée sur le dysfonctionnement de BRCA1 et les difficultés à réparer l’ADN, rendant les tumeurs plus sensibles à ces deux agents- la surexpression de EGFR est plus fréquente chez les tumeurs TN, et l’utilisation de certains AC (anti EGFR), en combinaison avec le carboplatine sont à l’étude.- mais les tumeurs TN et basal like montrent des anomalies au niveau de PTEN, qui sont souvent associées à des résistances aux thérapeutiques anti EGFR

Anti PARP : chez des patientes BRCA1 mutées et tumeurs TN

Olaparibpuissant inhibiteur sélectif de PARP1 et PARP2

Activité chez les tumeurs mutées BRCA1/A2Les études sont suspendues dans le sein pour se focaliser dans l’ovaire ou l’activité tumorale ne semble pas restreinte aux formes mutées

Iniparib (BSI)action iPARP très discutée- l’enthousiasme : phase II randomisée ASCO 2009 NETMtumeurs TN : résultats très prometteurs (SSP : 3.6 mois VS 5.9 mois et SG 7.7 à 12.3 mois)- la déception : phase III ASCO 2011tumeurs TN : pas de ≠ en SG (11.1 VS 11.8), 3 explications :

. Nature de la chimio (carbo G)

. Activité anti PARP sans doute bien plus faible que prévue

. La sélection des patientes uniquement sur le caractère TN en immunohistochimie (pas d’infos sur le statut mutationnel BRCA1/A2)

Conclusion

- Les tumeurs TN et basal like sont des tumeurs agressives

- Certaines tumeurs TN et basal like peuvent présenter un dysfonctionnement de BRCA1 et être

sensibles aux sels de platine et aux anti PARP- Il serait donc plus relevant cliniquement

d’identifier parmi les patientes ayant une tumeur dite TN, celles qui seraient potentiellement sensible

à un certain type de chimiothérapie ou à une thérapeutique ciblée