UNIT 3

ELIMINATION RATE FROM URINARY DATA

S.SANGEETHA., M.PHARM., (Ph.d)DEPARTMENT OF PHARMACEUTICSSRM COLLEGE OF PHARMACYSRM UNIVERSITY

Calculation of kel from Urinary Excretion Data after I.V. Injection

kel can be calculated from urinary  excretion data.The excretion rate of the drug is assumed to be first order.ke is the renal excretion rate constant.Du is the amount of drug excreted  unchanged in the urine.

2

Elimination

kel = ke + km

3

Scheme of the Model

For a single i.v. dose, 

4

DB = CpVdIV Dose ke

km

Du

dDu/dt = keDB

Rate of Drug Excretion in the Urine

Equations

But DB= DB0e‐kelt

Therefore,

5

dDu = keDB

dt

tkBe

u eleDkdt

dD −= o

tkDkdt

dDelBe

u −= olnln

Plotting on a Semilog Paper

Plot dDu/dt vs. Time

6

dDu/

dtkeDB°

Time

Slope= -kel

Example

7

Time Du(mg)

Du/t mg/hr t* (hr)

0.25 160 160/0.25 640 0.125

0.5 140 140/0.25 560 0.375

1.0 200 200/0.5 400 0.750

2.0 250 250/1 250 1.50

4.0 188 188/2 94 3.0

6.0 46 46/2 23 5.0

Difference between t and t*t is the time interval for collection of urine  

sample.

t* is the midpoint of collection period.

Assuming renal clearance is constant, Du/t 

is proportional to plasma drug conc, and  

plotting Du/t vs. t* is like plotting Cp vs. time.

The measured urinary excretion rate reflects 

the average plasma concentration during  

the collection interval.8

Why t* ?Because the drug urinary excretion rate  (dDu/dt) cannot be determined experimentally at any given instant.In practice, urine is collected over a specified time interval, and the urine specimen is analyzed for drug.An average urinary excretion rate is then calculated for that collection period.The average dDu/dt is then plotted against the average time (t*).

9

Determination of the non-renal rate constant (knr)

knr= is the elimination rate constant for any route of elimination other than renal excretion.

kel ‐ ke = knrSince drug elimination occurs mainly through renal excretion and metabolism,

knr ≈ kmkel = ke + km

10

Determination of renal clearanceRenal clearance, ClR, is defined as the volume of plasma that is cleared of drug per unit of time through the kidney

11

delT VkCl ×=

deR VkCl ×=

Sigma-Minus MethodAlso called the Amount of Drug Remaining to 

be Excreted Method.

It is an alternative method for the calculation 

of kel from urinary excretion data.

It is more accurate than the previous method.

ke/kel is the fraction of drug excreted  

unchanged in the urine.

(ke/kel)*Dose= total amount of drug excreted 

unchanged in the urine.12

Sigma-Minus Method (cont)Equations

Where,

o Du is the cumulative amount of drug excreted 

unchanged in the urine until time t.

o (1‐ e‐kelt) is the fraction of drug lost from the 

body.13

)1(0 tk

el

eu

elekDkD −−=

Sigma-Minus Method (cont)The amount of drug that is ultimately excreted at time infinity will be equal to Du

∞

Du∞ = ke/kel (D0)    (2)

By substituting in the previous equation (1)Du

∞ ‐ Du = Du∞ e‐kelt          (3)

To obtain a linear equation:Ln (Du

∞ ‐ Du) = ln Du∞ ‐ kelt     (4)

Where, (Du∞ ‐ Du) is the amount of drug remaining 

to be excreted. 14

Sigma‐Minus Plot

On a semilog paper:

15Time

Slope= -kel

Du∞

-Du

Du∞

ExampleUse these data to calculate kel

16

Time (hr) Du (mg) Du (cum) Du∞ - Du

0.25 160 160 824

0.5 140 300 684

1.0 200 500 484

2.0 250 750 234

4.0 188 938 46

6.0 46 984 0

Cumulative Amount of Drug Excreted in the UrinePlot

17

Du∞

Cum

ulat

ive

amou

nt e

xcre

ted

Time

One needs to collect urine samples for a minimum of 7-10 half-lives of the drug to assure all the drug is excreted into the urine.

Renal clearance

Renal clearance can be determined from model independent equation

18

∞

∞

=0][AUC

DCl uR

Fraction of drug excreted

The fraction of drug excreted unchanged in the urine (fe) can be calculated as follows:

19

el

eue k

kDoseDf ==

∞

TeTel

eR ClfCl

kkCl ==

Comparison between the Rate and the Sigma-Minus Method1‐ In the rate method, Du

∞ need not be known, and the loss of one urine specimen does not invalidate the entire study.

2‐ The sigma‐minus method needs accurate determination of Du

∞ which requires urine collection until drug excretion is complete.

3‐ Fluctuations in the rate of drug elimination and experimental errors (such as incomplete bladder emptying) cause considerable departure from linearity in the rate method. 20

Comparison (cont)4‐ The sigma‐minus is less affected by fluctuations in the rate of drug elimination.

5‐ The rate method is applicable to zero‐order elimination process, while sigma‐minus method is not.

6‐ The ke can be obtained from the rate method but not from the sigma‐minus method.

21

Problems in Obtaining Valid Urinary Excretion Data1‐ A significant fraction of unchanged drug must be excreted in the urine( at least 20 % ).2‐ The assay technique must be specific.3‐ Frequent sampling is necessary for a good curve description.4‐ Urine samples should be collected until almost all drug is excreted(7 t half)5‐ Variation in urinary pH and volume cause significant variation in urinary excretion rates.6‐ Subjects should be instructed to the importance of complete bladder emptying.

22