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GlaxoSmithKline Biologicals S.A., 1330 Rixensart, Belgium
EL PROCESO DE FABRICACION DE VACUNASde la formulación a la distribución
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VAC
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Miguel A. González RocaAsesor Médico Vacunas
Departamento Médico GSK
GSK Vacunas: datos y cifras clave
21. GSK. 2015. Making our vaccines more accessible. Available at http://www.gsk.com/en-gb/behind-the-science/access-to-healthcare/making-our-vaccines-more-accessible/ (accessed March 2016);2. GSK. 2015. Our prescription medicines and vaccines. Available at http://www.gsk.com/en-gb/products/our-prescription-medicines-and-vaccines/#vaccines (accessed October 2015);3. ECDC. Vaccine schedule. Available at http://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx (accessed October 2015);4. CDC. ACIP Vaccine Recommendations. Available at http://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/index.html (accessed October 2015)5. GSK 2015. What we do. Vaccines. Available at: http://www.gsk.com/en-gb/about-us/what-we-do/vaccines/ (accessed March 2016)6. GSK 2016 Annual report http://www.annualreport.gsk.com/# (Accessed March 2016)
17 plantas de producción están involucradas en la producción deaproximandamente 40 vacunas, que se distribuyen a más de 150 países en todo el mundo.6
Cada lote se somete a >100 controles de calidad antes de enviarse1
Cada día• GSK distribuye más de 1,9 millones de dosis de vacunas en todo el
mundo6
• Aproximadamente el 80% de estas se destinan a países en desarrollo.1
• Se estima que el 40% de los niños a nivel mundial recibe al menos unavacuna de GSK1
• GSK produce vacunas dirigidas a >90% de las enfermedades para lasque se recomienda la vacunación en los EE.UU o en los países europeos2-4
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Las vacunas previenen enfermedades, mientras que los medicamentos se suelen usar para tratarlas
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Las vacunas se administran
normalmente a personas sanas para prevenir
enfermedadesSe suelen prescribir más
medicamentos a medida que
incrementa la edad de la persona2
Las vacunas se administran
sobre todo a niños1
Los medicamentos se suelen administrar a personas enfermas
para tratar enfermedades2
Normalmente, los medicamentos tratan la enfermedad de personas concretas2
Las vacunas se administran a una gran cantidad de gente
1.World Health Organization, Department of Vaccine and Other Biologicals. Regulation of vaccines: building on existing drug regulatory authorities. 1999. Available at: apps.who.int/iris/bitstream/10665/65968/1/WHO_V-B_99.10_eng.pdf. Accessed March 2016; 2. CDC Health United States http://www.cdc.gov/nchs/hus/chartbook.htm. (Accessed April 2016)
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Las vacunas difieren de los fármacos no biológicos, en muchos aspectos, desde su composición hasta su uso
Vacunas Fármacos No Biológicos
Composición Complejavarios componentes esenciales1
Normalmenteun sólo producto químico
Ensayos Amplios ensayos clínicos con sujetos sanos2
Ensayos clínicos más pequeños con pacientes enfermos
Autorización Regulatoria Compleja y larga temporalmente1 Generalmente menos compleja
Suministro Se requiere cadena de frío3 Cadena de frío menos frecuente
Tiempo comercializacióndesde producción hasta suministro
Largo plazo de entrega1 Por lo general tiempo de entrega más corto
AdministraciónMúltiples inyecciones con períodos
prolongados entre las dosis (meses o años)4
Intervalos regulares, a menudo con pautas diarias
4
1. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations. The complex journey of a vaccine. Available at: http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_Complex_Journey_Vaccine_Publication_2014.pdf?epoch=1394545293169 (accessed October 2015).2. World Health Organisation. Clinical evaluation of vaccines. Available at: http://www.who.int/biologicals/vaccines/clinical_evaluation/en/ (accessed March 2016).3.Public Health England. Immunisation against infectious disease: the green book . Available at: https://www.gov.uk/.../uploads/.../Green_Book_Chapter_3_v3_0W.pdf. (accessed March 2016.)4. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended immunization schedule for persons aged 0 through 18 years – United States, 2016. Available at: www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/child/0-18yrs-schedule.pdf (accessed March 2016)
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
El entorno de las vacunas es complejo
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
El viaje de una vacuna desde la producción hasta la distribución es complejo por muchas razones
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Las Vacunasson complejas
Las vacunas son productos biológicos
complejos
Varibilidad inherentede los componentes
y sistemasbiológicos
La fabricaciónes compleja
El proceso de fabricación de lasvacunas implicamuchos pasos
complejos
Pueden estarinvolucrados
múltiples lugares de fabricación en la producción de un
producto.
Los requisitos regulatorios son
complejos
100s de controles de calidad y re-análisispara garantizar la
calidad, seguridad y eficacia.
Pruebas realizadaspor el fabricante, paísde exportación, y país
importador.
International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA). The complex journey of a vaccine. http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_Complex_Journey_Vaccine_Publication_2014.pdf?epoch=1394545293169 (accessed January 2016).
La alta complejidad del proceso de fabricación de las vacunas, resulta en una mayor vulnerabilidad intrínseca de la cadena de suministro – las roturas pueden ocurrir en cualquier etapa del largo proceso de fabricación – notificado a corto y largo plazo.
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ANTIGENOS
SUSPENSION LIQUIDA
PRESERVANTESESTABILIZANTESANTIBIOTICOS
ADYUVANTES
Las vacunas son mezclas de varios componentesbiológicos
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Ø Las vacunas contienen más de un componente y están biológicamantesintetizadas1
Antígeno(s) Proteína(s) transportadora(s)
Adyuvante(s)Puede tener +2 componentes
Los componentes básicos de una vacuna pueden incluir*
*No todas las vacunas contienen proteínas transportadoras o adyuvantes – también pueden contener conservantes, aditivos, y trazas de componentes del proceso de fabricación.
Al contrario que los fármacos, lasvacunas son mezclas de productos
biológicos heterogéneos, lo que las hace susceptibles a variaciones en la pureza y la concentración entre otros2
1. NCIRS. Factsheet: vaccine components. 2013. Available at: http://www.ncirs.edu.au/assets/provider_resources/fact-sheets/vaccine-components-fact-sheet.pdf (accessed October 2015);2. FDA: Guidance for industry: Content and format of chemistry, manufacturing and controls information and establishment description information for a vaccine or related product. 1999. Available at: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/ucm092272.pdf (accessed October 2015)
Los fármacos estángeneralmentecompuestos porun solo compuestoquímico
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La producción de vacunas: fabricación a granel
9Leroux-Roels et al. Chapter 5 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam. Elsevier 2011;p115–150
Cortesía de GSK
Cortesía de GSK
Medios de cultivo célularespara el crecimiento de
bacteriasPatógenos
(virus, bacterias)
Los sistemas de expresión se utilizan para expresar proteínas recombinantes
Patógenoscompletos
(inactivados o vivos-atenuados)
Antígenosfraccionados
Patógenos completos, antígenos fraccionadoso proteínas recombinantes se recuperan del
medio de cultivo o sistemas de expresión
• Purificación• Filtración estéril• Fabricación aséptica• Liberación de los lotes
Subunidades
Proteínas recombinantes
Control de calidad en cada paso del proceso de fabricación
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La producción de vacunas: formulación, llenado y envasado
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Vacunasvivas-atenuadas
Vacunasinactivadas
Vacunas de subunidades
Proteínasrecombinantes
Los patógenos (vivos-atenuados o inactivados) y los antígenos
(subunidades o recombinantes) son purificados y potencialmente combinados
con otros antígenos
Estabilizantes
Adyuvantes
Los adyuvantes y estabilizadores se añaden a la formulación, según sea
necesario
Etiquetado y envasado de
productos
Control de calidad en cada paso del proceso de fabricación
Garçon N. et al. Understanding Modern Vaccines: Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011 (chapter 5, pp. 115–50).
Llenado de jeringas, tubos y viales
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El llenado y envasado de vacunas requiere tiempo y etiquetado específico del país
Granel y granel final Llenado Envasado y etiquetado específico de cada país
Jeringas, viales, tubos, ampollas
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Vaccin Impfstoff Vacina Vacuna
Imágenes cortesía de GSK
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Cada lote se somete repetidamente a rigurosos controles de calidad
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PROCESO DE CALIDAD DE GSK
Cumplimiento “Buenasprácticas fabricación”
Registro de lotes
Pruebas de laboratorio
Certificado de análisis
*Specific to vaccines/ biologics; † In the European economic area the official batch release performed by one country will be mutually recognized by all; QC, quality control; QA, quality assurance; GMP, good manufacturing practice International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations. The complex journey of a vaccine. Available at: http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_Complex_Journey_Vaccine_Publication_2014.pdf?epoch=1394545293169 (accessed October 2015)
Lote de vacuna
Liberación del fabricante
Distribución de la vacuna al país receptor
Re-test de la vacuna en el paísreceptor*
Pruebas de laboratorio y revisión de la documentación por parte del país
receptor*Liberación por parte de las autoridades
reguladoras del país*
Se requieren compañías locales y liberación por parte de las autoridades
regulatorias nacionales
Distribución de la vacuna en el mercado
CC
GC
Revisión por parte del país del fabricante,
re-test†, liberación
PROCESO DE CALIDAD DEL PAÍS
El lanzamiento de una vacuna al mercado está sujeto a lasespecificaciones regulatorias
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Control de calidad
Control de calidad Control de calidad
Garantía de calidad
Garantía de calidadGarantía de calidad
EL PROCESO FABRICACIONHaga clic en cualquier etapa del proceso para investigarla más a fondo
1. Adaptado de Federación Internacional de Fabricantes y Asociaciones Farmacéuticos. La travesía compleja de una vacuna. Disponible en: http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_Complex_Journey_Vaccine_Publication_2014.pdf?epoch=1394545293169. Fecha de acceso: noviembre de 2014; 2. GSK Biologicals. Biosphere 199. June 2010.
* Control de calidad Ensayos realizados por el país importadorEnsayos realizados por el fabricante
Fabricación granel12 meses
Transporte2 semanas
Formulación1 semana
Llenado8 meses
Recepción materias primas2 semanas
Acoplamiento1 semana
Lugares defabricación
Día 0
± 26mesesDistribución
I+D Aprobación
10–30+ años
Del 50 al 70% del tiempo de producción se
destina a los ensayos de calidad y a la liberación
El mantenimiento de la cadena de frío es esencial para preservar los productos biológicos y añade una complejidad adicional al proceso
Liberación acondicionamiento lotes18 semanas
Ensayos realizados por el país exportador
Cadena de frío
CC, Control de calidad; GC: Garantía de calidad
Formulación
Llenado
Envasado
Distribución
Granel
Cliente
CC
2013 2014 2015 2016
… S1 S2 S1 S2 S1 S2
Volúmenes producción identificados en 2012
Ensayos de control y garantía de calidad durante el proceso de fabricación
Operaciones secundarias en 2015
Cadenas logísticas en marcha desde septiembre de 2015 (dependiendo del país)
Antígenos producidos y purificados entre 2013 y 2014
Vacunas que deben suministrarse primer trimestre de 2016
Prospectos y etiquetas específicos confirmados en el segundo trimestre de 2015
Una vacuna administrada en 2016: ¿cuándo comenzó su fabricación?
Production cycle for egg-based Flu Vaccines
La oferta y la demanda de vacunas tiene que guardar un equilibrio
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OfertaNúmero limitado de
fabricantes de vacunas y capacidad de producción
a nivel mundial
DemandaEn aumento a nivel global y variable en situaciones
de crisis
OMS, Organización Mundial de la SaludWHO Immunization supply and procurement. Disponible en: http://apps.who.int/immunization_supply/introduction/forecasting/en/index.html (fecha de acceso: octubre de 2015)
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Construcción de una nueva planta de fabricación (expansión de la oferta)
20Keith JA et al. Vaccine. 2013, 31S:B184–B193.
Tiempo
• 5-10 años estimados para su construcción y validación*
Inversión• Coste de más de
600 millones de dólares
Operativa a largo plazo e inversión elevada de capital
* El tiempo depende del tamaño del edificio, el presupuesto y la velocidad de aprobación y regulación
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Generando conciencia
Soluciones
El plazo de fabricación de las vacunas es más largo
que el de los medicamentos, y los
procesos de adquisición y las normativas deberían
adaptarse a ello
Previsión de la demanda a largo plazo
1
Reducción de la complejidad
22 3
Planificación a largo plazo
4
Condiciones comerciales y precio justos
2
Para lograr un suministrosostenible e innovador de
vacunas, es necesario invertir y conocer las
prioridades futuras
Generando conciencia y desarrollando soluciones
3
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Resumen
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La fabricación de vacunas es un proceso complejo
La fabricación tiene largos plazos de entrega, lo que puede comprometerla capacidad de responder rápidamente a la variabilidad en la demanada
Una demanda más precisa y estable daría lugar a la estabilidad a largo plazo de la oferta
El entorno que rodea las vacunas es complejo
La oferta y la variabilidad de la demanda pueden contribuir a problemascon la disponibilidad de la vacuna
1. IFPMA. The complex journey of a vaccine. Available at: http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_Complex_Journey_Vaccine_Publication_2014.pdf?epoch=1394545293169; http://www.ifpma.org/wp-content/uploads/2016/01/IFPMA-ComplexJourney-FINAL-Digital.pdf (accessed March2015); 2. Morrow et al. Biotechnol Healthc 2004;1:24–26, 28–29; 3. CDC Guidelines for Maintaining and Managing the Vaccine Cold Chain. Available at: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5242a6.htm (accessed October 2015); 4. Buckland. Nature 2005;11:S16–S19; 5. WHO Immunization supply and procurement. Available at: http://apps.who.int/immunization_supply/introduction/forecasting/en/index.html (accessed October 2015); 6. Buckland. Nature 2005;11:S16–S19
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Presentación uso exclusivo Departamento Médico
Evaluación de las propiedades de
crecimiento
Proceso de selección de la cepa vírica y desarrollo de la vacuna
Gripe estacional
Gripe pandémicaH5N1
Recuento de muestras y datos epidemiológicos1Durante todo el año
Diagnóstico, aislamiento de virus en MDCK y análisis preliminar2Horas – 3 semanas
1 – 3 semanas
Aislamiento del virus en huevosProducción de antisuero en hurón 3
3 – 5 semanas
Análisis genético y antigénico del suero41 – 3 semanas
Estudios serológicos3 – 16 semanas Revisión y selección de las cepas víricas candidatas
para ser incluidas en la vacuna1 – 3 semanas
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Redistribución clásica de los virus H1N1 y H3N2 de
rápido crecimiento3 – 4 semanas
Redistribución de los virus de rápido crecimiento mediante genética reversa (y
ensayos de plena seguridad)
1 semana1 semana
Caracterización y redistribución
antigénica y genética4 semanas
Disponibilidad de los virus vacunales y reactivos estandarizados
Caracterización y redistribución antigénica
y genética4 semanas
Desarrollo de reactivos estándares para la vacuna inactivada
6 semanas
6 semanas3 semanas
Desarrollo de reactivos estándares para la vacuna inactivada
6 semanas
Producción de la vacuna frente a la gripe estacional: una carrera anual contrarreloj(< 8 meses desde la inoculación hasta el envío)
Gerdil C, et al. The annual production cycle for influenza vaccine. Vaccine 2003; 21: 1776-1779.
Prod
ucci
ónde
la v
acun
afre
nte
a la
grip
e es
taci
onal
Organización proveedora de huevosOrganización proveedora de huevosLotes semilla
Suministro de huevos para la producción
Lotes monovalentes
FormulaciónLlenado/ embalaje
Documentación de embalaje
Solicitud de comercialización AC*
*Aprobación de comercialización
Ensayo clínico
Liberación de lotes
Envío de la vacuna
-6 meses Reunión de la OMSD0 = mediados de febrero
Disponibilidad de reactivos
Finales de mayo
Julio / agosto
