* Department of Radiation Oncology, MD Anderson Cancer Center.

447

Revista Argentina de Mastología 2013; 32(117): 447-455

EL MANEJO DE LA RADIOTERAPIA

DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS AXILARES

EN EL CÁNCER DE MAMA

Thomas Buchholz

El manejo de los ganglios axilares en el car-cinoma de mama es una de las áreas más inte-resantes, porque está pasando por muchos cam-bios con respecto a la terapia local/regional. Sehan publicado dos estudios clínicos muy impor-tantes que han cambiado el modo de pensaracerca del tratamiento de las pacientes y susganglios axilares. Vamos a analizar estos datospara que tengan algún marco de referencia ypuedan comprender de qué manera se puedetratar y ayudar a sus pacientes.

Un caso muy común que pueden tener enel consultorio, es el de una paciente de 64 añosque recibe cuadrantectomía y disección ganglio-nar. Tiene una axila negativa, pero en la disec-ción del ganglio centinela se encuentra uno po-sitivo con una metástasis de 3 mm. Es un tumormuy favorable por el resto de los rasgos T1 N0,posmenopáusica, RE+. En este escenario us-tedes recomendarían una disección axilar másirradiación. No tratarían la axila más irradiaciónde la mama. Tratarían de tener como objetivotanto la mama como la axila en el campo deirradiación o harían la mama más una irradia-ción total de la axila. Luego les diré que hagoyo. ¿Qué pasa si fuera tratada con mastectomíaen lugar de cirugía conservadora? ¿Irían a unadisección axilar, harían irradiación posmastec-tomía para este carcinoma tan favorable?

Tenemos otro caso. Ganglios linfáticos posi-tivos, pero en este ocasión tiene 48 años, es pre-menopáusica, tiene 2 de 3 ganglios centinelapositivos, es triple negativo. Un poco más ma-

ligno el fenotipo biológico. ¿Qué harían?, unadisección axilar, un campo de irradiación másamplio. Un escenario muy común que puedenencontrar en su consultorio.

La primera pregunta es, por qué nos preo-cupamos por el tratamiento de la axila, ¿es im-portante? Y quizás más específicamente, ¿dejarenfermedad en la axila puede llegar a ser fuentede metástasis a distancia que lleve a la muerte?Si dejamos enfermedad y pensamos que des-pués podemos hacer la disección axilar comoprocedimiento de rescate, lo que estamos ha-ciendo es poner a la paciente frente a una malaevolución.

El Cuadro 1 muestra un estudio de hacemuchos años, que se refiere al NSABP B04.Ellos mostraron una ventaja modesta de la so-brevida haciendo la disección axilar versus la nodisección.

Cuando se observan los beneficios de la te-rapia local/regional mostrado por el metaanálisisposmastectomía e irradiación, se dice que dejarenfermedad local/regional persistente en el mo-mento de la enfermedad primaria, puede llevara la metástasis a distancia y a la muerte de laspacientes. También es importante reconocer quese ha aprendido algo de este metaanálisis acercadel tiempo de los eventos. Típicamente si la irra-diación va a mejorar el pronóstico de la pacien-te, la ventaja de la sobrevida ocurre entre losaños 5 y 15, pero la recaída local/regional apa-rece más temprano y esto tiene sentido. Llevatiempo que la enfermedad local/regional se di-

448 THOMAS BUCHHOLZ

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

semine y se convierta en metastásica y ponga enriesgo la vida de la paciente.

Entonces pensemos en los casos presenta-dos, en el contexto de dos publicaciones recien-tes y muy importantes. Una se refiere a un estu-dio clínico publicado por el Dr. Giuliano de hace2 años. Nosotros en el MD Anderson participa-mos con el Dr. Giuliano en este grupo, que hizouna comparación de la disección axilar contrano disección axilar, en mujeres con centinelapositivos, fue un estudio clínico randomizado yprospectivo.

Las pacientes que pertenecieron al estudiotenían una enfermedad favorable, edad prome-dio 55 años, casi todas tenían tumores T1. El80% enfermedad RE+, dos tercios tenían un so-lo ganglio centinela positivo, y por definición sepodrían tener hasta dos ganglios centinela posi-tivo. La gran mayoría recibió tratamiento sisté-mico.

Cuando tienen un ganglio centinela positi-vo, hay un riesgo de enfermedad ganglionar y elmetaanálisis predice un 40% de posibilidades detener enfermedad adicional, porque el Z11 tenía

una población favorable en su estudio del 27%y sabemos que la mitad de las pacientes fueronrandomizadas a la resección completa de la axi-la. Entonces, porque es un estudio randomiza-do y los dos brazos estaban bien equilibrados, elbrazo que no tenía la disección axilar tenía 25%de posibilidades de tener enfermedad residual.Lo que era muy interesante de este estudio, esque la tasa de recaída de ganglio linfático fuemuy baja en ambos brazos, menos del 1%. En-tonces, el brazo que tenía un 27% de probabi-lidad de tener enfermedad posquirúrgica, teníauna tasa de recaída del 1%.

¿Por qué no crece la enfermedad, para lla-marlo de alguna manera, y aumenta la recaídalocal/regional? Es posible que mucha de esta en-fermedad fuera RE+ y pudiera ser tratada conhormonas al momento de la presentación. Esposible que algo del tratamiento sistémico hayaerradicado la enfermedad y sabemos que la qui-mioterapia neoadyuvante puede convertir unganglio positivo en uno negativo más o menosen 25% de los casos, pero esto igual nos deja unalto porcentaje con enfermedad residual des-

Cuadro 1

EL MANEJO DE LA RADIOTERAPIA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS AXILARES ... 449

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

pués del tratamiento sistémico. Una de las pre-guntas es, si la enfermedad de ganglio se erradi-ca por la irradiación de la mama o si la presen-cia tumoral aquí es biológicamente relevante.

¿Contribuye la irradiación a esta baja tasade recurrencia o recaída local/regional?, porquesabemos que es muy efectiva. Para tener unaidea más acabada, quiero mencionar un meta-análisis que analiza ganglios centinela negativos.Cuando tenemos un centinela negativo la posi-bilidad de tener enfermedad residual es muy ba-ja. La irradiación no debería tener demasiadoefecto, porque sabemos de antemano que la po-sibilidad de tener enfermedad residual es baja.Este metaanálisis fue de 24.000 pacientes. Latasa de recurrencia del ganglio linfático fue baja,menos del 1%, porque todas ellas tenían gan-glios centinela negativos. Pero lo que llamó laatención es que las que no recibieron irradia-ción, todavía el riesgo era bajo, pero era tres ve-ces más alto que las que la habían recibido. Estoapunta al hecho de que la irradiación, si se pue-de considerar una situación de alto riesgo, pue-

Cuadro 2

Cuadro 3

450 THOMAS BUCHHOLZ

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

de dar una reducción proporcional o adicionalal riesgo de la recaída local.

Nuevamente los datos presentados son debajo riesgo en ambos brazos, pero lo que impac-ta es que se triplica la posibilidad de tener recu-rrencia en aquellas pacientes que no recibieronradioterapia. Esto no significa que tendríamosque utilizar irradiación para el centinela negati-vo, pero en una cohorte de pacientes con unriesgo más alto, por ejemplo 27%, la irradiaciónpodría llegar a tener algún rol preventivo en larecaída local (Cuadro 2).

¿Cómo estamos tratando las pacientes apli-cando el Z0011? Creo que hay un 30% de pa-cientes que tienen enfermedad residual y no escómodo dejar la enfermedad ahí. Entonces, porqué no se utiliza una tecnología un poco mássofisticada y se trata el nivel I y II con campos deirradiación. Utilizamos nuestra tecnología basa-da en tomografía para definir el blanco. Sin unadisección axilar, el objetivo más importante es elnivel I y II, que históricamente no ha sido trata-do por los oncólogos radiantes, porque todoshacían la disección.

Utilizando la guía de tomografía podemoshacer el contorno y ver los pectorales mayor ymenor fácilmente (Cuadro 3). Pueden asegu-rarse que quedan en el campo y esto es impor-tante.

El Cuadro 4 muestra un estudio importan-te. Si no se prestara atención y sólo se tratara lamama, quizás se dejaría un componente del ni-vel II por fuera, pero con una pequeña modifi-cación del campo, sin costo adicional para la pa-ciente, se puede asegurar de incluir ese volumenen el campo irradiado. En esta situación la tec-nología nos da mayor seguridad.

En el particular ejemplo que les mostré, elprimero, lo que haría es utilizar los dos campospara tratar la mama y la axila y de esta manerame aseguraría de incluir el nivel I y II. Tenemosque ser más abarcadores, agregar más campo.No creo que esta paciente se beneficie con unadisección axilar; esto es lo que hacemos en elMD Anderson. ¿Qué pasa si ella hubiera recibi-do una mastectomía? En este contexto, no haydato que diga que no tiene que ir a una disec-ción axilar. Yo trataría de hacer la irradiación

Cuadro 4

EL MANEJO DE LA RADIOTERAPIA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS AXILARES ... 451

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

posmastectomía, porque creo que tiene una bajaposibilidad de recaída local/regional por la ciru-gía que se le hizo. Esta es una buena razón paratener una terapia conservadora y evitar la disec-ción de la axila, que se necesitaría si se le hicierauna mastectomía.

En el segundo caso que presenté, hay quetratar los niveles II y III, la cadena mamaria in-terna y la fosa supraclavicular.

Algunas pacientes que tengan mayor riesgo,como por ejemplo más de 3 ganglios positivos,se incluirían dentro de estos casos.

Hay una presentación reciente de un estudiorandomizado de Canadá llamado MA.20. En lapoblación con cirugía conservadora investigaronpacientes que tuvieran de 1 a 3 ganglios linfáti-cos positivos. Las randomizaron a irradiación dela mama completa o irradiación de mama com-pleta más ganglios linfáticos regionales; todasestas pacientes tuvieron disección axilar. Es dis-tinto del estudio Z0011, ya que la randomiza-ción fue irradiación a la mama versus irradiaciónextendida.

Eran más de 1.800 pacientes, muy favora-bles en su histología, el 50% con enfermedadT1, el 75% de RE+, todas ellas tratadas con untratamiento sistémico adecuado. Lo interesan-te es que encontraron que la irradiación de losganglios linfáticos regionales evitaba la recaídaal regional. Es un número muy pequeño, 21 vs.4, pero muestra que funciona en este tipo de pa-cientes irradiando el nivel III y la fosa supracla-vicular, porque la muestra era grande. Teníamosuna ventaja del 2%, nada más, y alguien puedellegar a cuestionar si realmente vale la pena es-to, porque hay un aumento de la morbilidad.

El Cuadro 5 muestra las curvas que predi-jeron que esto sería un beneficio, pero lo quehace la irradiación es minimizar el riesgo de quehaya enfermedad residual, pero la relevanciaclínica puede ser cuestionada. Lo que llama laatención es que los ganglios regionales reduje-ron la tasa de recaída a distancia y que se hizocomparable a la local/regional. Se observó que a5 años la sobrevida libre de enfermedad se mo-dificó en más de un 5% con el agregado de la

Cuadro 5

452 THOMAS BUCHHOLZ

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

irradiación y éste realmente fue un hallazgo muyimportante. Si esto hubiera sido una nueva dro-ga de quimioterapia estaríamos todos contentosde agregar este beneficio. Creo que este benefi-cio está por encima del que vemos de la terapia

hormonal y de la quimioterapia.Además tuvimos una tendencia hacia la me-

joría en la tasa de mortalidad y la mortalidad alos 5 años. Esto no tuvo significado estadístico ytomó un tiempo para que la metástasis a distan-

Cuadro 6

Cuadro 7

EL MANEJO DE LA RADIOTERAPIA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS AXILARES ... 453

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

cia lleve a la muerte de la paciente. Creo quecon el tiempo, esto va a ser un resultado esta-dísticamente positivo.

Hay unos hallazgos importantes. El 85% delas pacientes tenía 1 a 3 ganglios positivos y si lairradiación de los ganglios linfáticos es más gran-de se puede reducir la tasa de recaídas locales/regionales; además, se aumentó la sobrevida li-bre de enfermedad. En el contexto de este ha-llazgo, los riesgos de mortalidad y morbilidadson aceptables.

Los resultados locales/regionales no son dis-tintos a los esperados y esta mejoría absoluta esrazonable. Coincide con lo que veníamos pen-sando, pero los resultados de metástasis a dis-tancia me sorprendieron. Si es que son ciertos ycreo que realmente son ciertos, esto remarca la

importancia de hacer un estudio de fase III don-de hay que considerar la irradiación de las fosassupraclaviculares y de la cadena mamaria in-terna.

Pero hay algunas diferencias importantespara resaltar. En los estudios de irradiación o deradioterapia, veíamos una mejoría local/regionalfrente a la sobrevida general en una proporciónde 4 a 2. Además, el tiempo de los beneficiosfueron tempranos.

En el Cuadro 6 tenemos el metaanálisis deOxford con pacientes que tenían de 1 a 3 gan-glios positivos, con irradiación posmastectomía.Tenemos un beneficio muy importante de la re-caída local/regional, y en el MA.20 fue opuesto.Exactamente opuesto, menor beneficio local/re-gional y mucho mayor beneficio a distancia.

Cuadro 8

454 THOMAS BUCHHOLZ

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

Si se analiza el Cuadro 7, no hay separaciónde las curvas de sobrevida hasta los primeros5 años, y luego se separan rápidamente. ¿Cómose explica esto?, para ser honesto no lo sé. Esposible que en la recaída de ganglios linfáticoshaya tenido mayor beneficio del que creemos.También es posible que el tiempo de la metás-tasis a distancia sea más alto cuando se está tra-tando con enfermedad ganglionar.

Pero también es posible que haya un sesgono reconocido en este estudio randomizado yestamos esperando la publicación. La he vistoen su forma previa y no hay un área identifica-ble donde haya un desequilibrio entre ambosbrazos cuando se tiene un estudio randomizadocon 1.800 pacientes. Cuanto más grande es lamuestra, menor sería la distribución de cualquiervariable.

El AMAROS es otro estudio importante quefue hecho en Europa. Eran pacientes con gan-glios centinela positivos randomizadas a disec-

ción axilar o a una irradiación abarcadora comoen el MA.20, diferente en el Z0011.

El Cuadro 8 muestra los tres brazos. Unade las diferencias es que el AMAROS es másparecido al Z0011 y tenía una cohorte de másbajo riesgo que el MA.20, pero también es im-portante, aunque no hayan sido publicadas, elAMAROS no tuvo diferencias en la sobrevidalibre de enfermedad con una irradiación másabarcadora.

¿Cómo se deben interpretar los datos? Creoque las pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticospositivos son muy heterogéneas como los doscasos que mostré. Hay que considerar otrosfactores; por ejemplo, 3 ganglios es peor que2 ganglios, extensión extracapsular, infiltraciónmicrovascular, el tamaño de la metástasis, todasson consideraciones importantes. Estamos en-contrando metástasis ganglionares que hubieransido llamadas negativas en otras poblaciones yque ahora son descubiertas por la tecnología del

Cuadro 9

EL MANEJO DE LA RADIOTERAPIA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS AXILARES ... 455

Rev Arg Mastol 2013; 32(117): 447-455

centinela. Esto hace que esta cohorte de gan-glios positivos no sea un único grupo.

El segundo caso, para mí es de alto riesgo.Paciente de 48 años, triple negativo. Creo quebasado en el MA.20 trataría esto agresivamentecon el tratamiento estándar de disección axilarmás una irradiación abarcadora. Entonces, losdos casos muestran el espectro de la enferme-dad en pacientes que tengan ganglios positivos.Un caso con un perfil muy favorable y respues-ta hormonal, que entraría en el Z0011, y por elotro lado, en esta cohorte, una paciente más jo-ven, triple negativo, donde probablemente sebeneficiaría de tratamiento adicional.

Si van a tratar los ganglios, pueden utilizar laguía de tomografía para asegurarse de estar cen-trándose en el área deseada, por ejemplo si es-tán tratando el nivel III de la axila. Cuando yoera residente me decían que prescribiéramos la

dosis para 2 o 3 cm. Eso no tiene sentido, por-que la gente cambia su índice de masa corporal.Creo que desde la comida de anoche aumentémi masa corporal y mis ganglios linfáticos hayanaumentado. Entonces, si ustedes se basan en laprofundidad de 3 cm van a perder toda la partesuperior del gráfico del Cuadro 9. Ése es el be-neficio de utilizar una guía de tomografía.

En conclusión, creo que los tratamientos ra-diantes de la axila dan resultados comparables ala cirugía y que es un aliado de la cirugía quenos va a dar el mejor pronóstico para la pacien-te. Creo que hay que evitar la enfermedad per-sistente que puede llevar a la metástasis y que lacirugía versus la irradiación es una pregunta im-portante, donde se necesita tener una respuestade equipo. Las nuevas técnicas nos van a ayu-dar a aplicar la irradiación de manera más efec-tiva. Muchas gracias.