Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor ...snpcar.ro/wp-content/uploads/2018/08/pdf25.pdfContext: Relativ puţine studii au evaluat activitatea EEG la pacienţii

Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Martie 2015 – vol. 21 – nr. 1 27

Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor cu schizofrenie și cei cu înalt grad de risc de a dezvolta schizofrenie: corelatii clinice cu modificările EEG

The Effect of Neurobiological Changes in the Brain of Children with Schizophrenia and UHR for Schizophrenia: Clinical Correlations with EEG Abnormalities

Nussbaum Laura* 1,2, Corcheș Axinia* 2, Ageu Luminița 2, Micu-Serbu Bianca 2

1 University of Medicine and Pharmacy „V. Babes” Timișoara, Discipline of Paedopsychiatry, Department of Neurosciences

2 Clinic of Child and Adolescent Neurology and Psychiatry, Timișoara e-mail: [email protected]

1 Universitatea de Medicină și Farmacie „V. Babes” Timișoara, Disciplina de Pedopsihiatrie, Departamentul de Neuroștiințe

2 Clinica de Neurologie și Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți, Timișoara e-mail: [email protected]

STUDII CLINICE / CLINICAL STUDIES

REZUMAT_____________________________________________________________________________________________________Context: Relativ puţine studii au evaluat activitatea EEG la pacienţii cu psihoză și la cei cu risc de a dezvolta psihoză. Sunt necesare mai multe studii care să ofere un posibil marker endofenotipic al funcţionării cerebrale asociate cu psihoza, în corelaţie cu neuroimagistica, testele neurocognitive, biochimice, de genetică moleculară și activitatea EEG la același subiect.Obiectivul principal al acestui studiu îl constituie corelaţia și contribuţia abnormalităţilor EEG în etiologia psihozei și dacă acest lucru poate reprezenta un endofenotip pentru psihoză.Material și Metodă: Cercetarea prospectivă a fost efectuată în Clinica Universitară de Neurologie și Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți din Timișoara, înrolând 55 copii cu schizofrenie sau cu înalt grad de risc pentru psihoză - Grup A, B, C, D și 55 copii - grup control sănătoși - Grup E). Grup A și B (28 copii) diagnosticați cu schizofrenie și grupul C și D care prezintă înalt grad de risc pentru psihoză (27 copii) și grupul E – grup de control sănătoși. Grupul A și C au avut crize convulsive în antecedente.Rezultate Am constatat: pattern-uri crescute de activitate teta și delta, scăderea amplitudinii undelor din banda alfa și scăderea activită-ţii alfa. S-a constatat faptul că debutul psihozei a fost mai precoce la cei care au avut crize convulsive în istoricul personal (Grupul A și C). Concluzii: Afectările cerebrale survenite în cursul dezvoltării cresc liabilitatea pentru schizofrenie. Riscul crescut pentru schizofrenie se asociază atât cu istoricul personal de epilepsie cât și cu cel fa milial de psihoză.Cuvinte cheie: schizofrenie, psihoză, neurobiologic, modificări EEG, înalt grad de risc

ABSTRACT____________________________________________________________________________________________________Background: Relatively little research has been conducted on QEEG activity in patients with psychosis, especially in populations at-risk for the illness. Further studies are needed, in order to offer a possible endo-phenotypic marker of the cerebral functioning, associated with psychosis, in correlation with the neuroimaging, the neuro-cognitive, biochemical and molecular genetic tests and data obtained and the EEG activity from the same subjects. The aim was to investigate the role, the QEEG abnormalities play in the etiology of psychosis, and whether it can provide an endo-phenotype for psychosis. Materials and Methods: The prospective research was performed in the University Hospital of Neurology and Psychiatry for Children and Adolescents, Timisoara, involving 55 children with schizophrenia or UHR for psychosis - Group A, B, C, D and 55 children - healthy controls - Group E. Group A and B (28 children) are diagnosed with schizophrenia and group C and D are UHR for psychosis (27 children) and group E - healthy controls. The group A and C had convulsive seizures in their personal history. Results We noticed: numerous patterns of theta and delta activity, the diminished amplitude of the alpha band waves and the diminished alpha activity. So that, the onset of psychosis was earlier at those presenting convulsive seizures in their personal history (Group A and C). Conclusions: The cerebral lesions, appearing during the development, raise the liability for schizophrenia. The high risk for schizophrenia is correlated with the personal history of epilepsy as well as with the family risk for psychosis. Keywords: schizophrenia, psychosis, neurobiological, EEG abnormalities, ultra high risk

* Autorii au drepturi egale / The authors have equal rights

28 Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Martie 2015 – vol. 21 – nr. 1

Nussbaum Laura • Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor STUDII CLINICE

CONTEXT

Schizofrenia reprezintă o tulburare heterogenă din punct de vedere clinic și dată fiind impefecțiunea cu care sistemele actuale de diagnostic psihiatric, nu re-ușesc să surprindă heterogenitatea schizofreniei, stu-diile bazate pe familii cu înalt grad de risc ar trebui să încorporeze cohorte ample și strategii de cercetare eficiente în care atât pacienții cu schizofrenie, cât și rudele lor biologice neafectate sunt caracterizate atât în ceea ce privește markerii putativi de vulnerabilita-te cât și tulburarea clinică deoarece rudele pacienților care nu prezintă markerii, ar putea să nu prezinte risc înalt de a dezvolta subtipul de tulburare care se asoci-ază cu markerul investigat[11].

Conform modelului neurodevelopmental al schi-zofreniei, afectările timpurii pre- sau perinatale in-terferă cu dezvoltarea normală a creierului producând anormalităţi cerebrale (Rapoport et al, 2005). Influ-enţele environmentale biologice şi psihosociale con-tribuie substanţial la riscul de a dezvolta tulburarea. 20-30% din variabilitatea în liabilitatea schizofreni-ei poate fi atribuită factorilor nongenetici. O serie de factori de risc acţionează înainte, în preajma sau imediat după naștere.

O multitudine de cercetări s-au centrat asupra dezvoltării cognitive, a modificărilor neurobiologice, incluzând studiile biochimice şi de electrofiziologie şi asupra efectelor complicaţiilor din timpul sarcinii şi nașterii.

În concordanţă cu modelul neurodevelopmental al schizofreniei, debutul biologic are loc în neurodezvol-tarea fetală și semnele neurologice „soft” pot repre-zenta o manifestare din perioada copilăriei, a suscep-tibilităţii pentru schizofrenie.

Studiile „high-risk”, pe populațiile cu înalt grad de risc (urmașii părinţilor cu schizofrenie) relevă o inci-denţă crescută a deficitelor neurosenzoriale şi neuro-motorii la copiii mamelor cu schizofrenie [16].

Aceste afectări neuro-comportamentale pot repre-zenta manifestări timpurii ale leziunilor cerebrale [9].

Studiile RMN longitudinale la cei fără tulburări au demonstrat un pattern heterogen al maturării cor-ticale în creierul aflat în dezvoltare (Thompson et al, 2005)

Regiunile frontale şi occipitale prezintă un cortex mai subțiat, cu creșterea în vârstă, ceea ce nu s-a con-statat în regiunile temporale (Salat et al, 2004).

Într-un studiu longitudinal asupra schizofreniei cu debut în copilărie, după cinci ani de evoluţie, pacienții au prezentat o reducere a volumului substanţei ce-nușii, iniţial în lobul parietal apoi în ariile corticale temporale şi prefrontale comparativ cu copiii sănă-toși (Thompson et al, 2001). Astfel încât, simptomele psihotice reprezintă o manifestare a acestor disfuncţii neurobiologice.

Astfel, e semnificativ să se studieze populațiile cu înalt grad de risc. Criteriile pentru UHR (înalt grad de risc):

1. Simptome atenuate: experimentarea unor simptome psihotice sub-prag (mai puțin seve-re) în ultimul an

2. Simptome psihotice scurte limitate intermiten-te: experimentarea unor episoade cu simptome psihotice clare pentru mai puțin de o săptămână, care s-au remis spontan

3. Factorul de risc trăsătură și stare: pentru cei care au o rudă de gradul întâi cu o tulburare psihoti-că sau întrunesc criterii pentru un diagnostic de tulburare de personalitate de tip schizotipal și au experimentat un declin semnificativ în ceea ce privește funcționarea socială în ultimul an [16].

Aproximativ 35% din aceste cazuri întrunesc cri-teriile diagnostice pentru Tulburare psihotică după 1 an, chiar și în situaţia intervenţiei timpurii (după Ruhrman Schultze-Lutter, Kloster Kotter, 2003), sau de 16% (după Yung et al, 2009).

Există evidenţe extinse care sugerează faptul că acest grup prezintă în mod uzual markeri neurobiolo-gici endofenotipici (Pantellis et al, 2009).

Studiile centrate pe intervenţiile timpurii la copiii şi adolescenţii UHR au demonstrat faptul că o serie de precursori developmentali timpurii ai psihozei pot fi detectabili.

Din acest motiv evaluarea funcţionării premorbide este esenţială şi reprezintă o bază pentru inițiativele de detecţie şi intervenţie timpurie [2, 16].

Investigarea markerilor de vulnerabilitate în popu-laţia cu risc crescut este de mare interes putând aduce informaţii referitoare la cauzele biologice şi environ-mentale ale psihozelor.

Atât schizofrenia cât şi tulburarea bipolară sunt puternic heritabile, astfel că istoria familială este im-portantă pentru grupul UHR [9].

Evoluţia cronică, reducerea progresivă a volumu-lui substanţei cenușii din timpul stadiilor timpurii


STUDII CLINICE Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor • Nussbaum Laura

ale tulburării constituie baza cercetărilor la populaţia UHR sau în timpul prodromului [2, 9]. Modificări cerebrale progresive au fost evidenţiate la populaţia UHR care a dezvoltat psihoză comparativ cu cei care nu au dezvoltat psihoză.

Rata de tranziţie la psihoză la grupul UHR este considerată de 41% în 12 luni şi de 50% în 24 luni [9].

Sunt necesare studii care să evalueze anormalităţi-le EEG în schizofrenie şi relaţia dintre anormalităţile EEG individuale în corelaţie cu neuroimagistica, tes-tele neurocognitive, biochimice şi de genetică mole-culară la același subiect [1,3,4].

Electroencefalograma reprezintă o metodă nein-vazivă în studierea mecanismelor cerebrale ale atenţiei şi processing-ului informaţional, în studiul cogniţiei şi al funcţiei cerebrale în Schizofrenie.

Se urmărește obţinerea unor markeri biologici cantitativi ai mecanismelor bazice fiziopatologice şi al disfuncţiilor cognitive din Schizofrenie şi Tulburarea bipolară, în special Tulburarea bipolară cu simptome psihotice[12].

Sunt necesare mai multe studii care să ofere un posibil marker endofenotipic al funcţionării cerebrale asociate cu psihoza (Blackwood et al, 2001; Sumich et al, 2006, Hall et al, 2011).

Astfel de markeri se presupune că sunt puternic heritabili (Tang et al, 2007) [5, 6, 10,14, 17].

Relativ puţine studii din literatură au evaluat ac-tivitatea EEG la pacienţii cu psihoză şi la cei cu risc de a dezvolta psihoză, rezultatele fiind inconsistente şi chiar contradictorii (Gross et al, 2006, Boutros et al, 2008).

În general, la pacienţii psihotici se constată ac-tivitate lentă în banda delta (1-4 Hz) şi theta (4-8 Hz) (Harris et al, 2006; Begic et al, 2011; Hong et al, 2012) şi scăderea activităţii undelor alfa (8-13 Hz).

În privinţa activităţii din banda beta (13-21 Hz) rezultatele sunt inconsistente, raportându-se când descreșterea ( John et al, 1994) când creșterea activi-tăţii (Begit et al, 2011) sau absenţa modificărilor la pacienţii cu psihoză (Hong et, al, 2012).

Sunt necesare studii mai multe, pe un număr mai mare de pacienţi, care să demonstreze sau nu dacă as-pectul EEG poate reprezenta un marker pentru psi-hoză [4, 7, 8, 13, 18].

MATERIAL ŞI METODĂ

Cercetarea prospectivă s-a efectuat la Clinica de Neurologie şi Psihiatrie pentru Copii şi Adolescenţi Timișoara pe un număr de 55 copii cu Schizofrenie sau cu sindrom psihotic atenuat (UHR), grupurile A,B,C,D, populaţia de control fiind reprezentată de 55 copii sănătoși (grup E). Am obținut Consimțământul Informat de la părinți și cel al copilului pentru cei care nu au împlinit 18 ani.

Grupul A şi B (28 copii) sunt diagnosticaţi cu Schizofrenie şi grupurile C şi D sunt UHR cu înalt grad de risc (27 copii).

Grupul A este reprezentat de 11 copii cu schizo-frenie care au avut în istoria personală crize convulsi-ve. Grupul B (17 copii) au avut alte tulburări psihopa-tologice premorbid.

Grupul C al copiilor UHR (14 copii) au avut în istoria personală crize convulsive, iar în grupul D (13 copii) au avut alte tulburări psihopatologice înaintea debutului simptomelor psihotice atenuate. Vârsta eva-luării este cuprinsă între 9 şi 18 ani.

Interesul s-a centrat pe evaluarea tranziţiei de la UHR la psihoza francă.

Scopul nostru a fost evaluarea strategiilor de inter-venţie şi a eficacităţii lor în prevenirea tranziţiei spre psihoză.

Un alt scop a fost corelaţia dintre vârsta debutu-lui, tipul de schizofrenie, funcţionarea psihosocială, şi apartenenţa la grupul A sau B, respectiv prezenţa sau absenţa crizelor convulsive premorbid.

Obiectivul principal l-a constituit corelaţia şi con-tribuţia abnormalităţilor EEG în etiologia psihozei şi dacă acest lucru poate reprezenta un endofenotip pentru psihoză.

REZULTATE

Din cei 55 copii, care au participat la studiu,11 sunt incluși în grupul A (4 fete și 7 băieți).

Vârsta medie a debutului primului episod psihotic este de 13,4 ani şi a debutului schizofreniei de 15 ani (Fig 1).

Vârsta medie a copiilor din grupa A la PEP – Prim Episod Psihotic este 13,7 ani şi a Schizofreniei 15.14 ani (Fig 2).Vârsta medie a debutului PEP fiind de 15 ani şi a schizofreniei de 17 ani.

30 Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Martie 2015 – vol. 21 – nr. 1

Nussbaum Laura • Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor STUDII CLINICE

Vârsta medie din grupul B, a debutului PEP este de 15.16 ani şi a schizofreniei de 17 ani.

Se constată o predominanţă a băieţilor (raport bă-ieţi/fete este de 7:4 în grupul A) și o predominanţă a fetelor în grupul B (raport băieţi/fete 5:12), ceea ce corespunde cu datele din literatură care subliniază predominanţa semnelor neurodevelopmentale la bă-ieţi.

Comparând vârsta medie a debutului PEP şi a Schizofreniei la cele două grupe A şi B se constată faptul că vârsta debutului este mai mică atât la PEP cât şi la Schizofrenie în grupul A (cei cu crize con-vulsive în istoricul personal), comparativ cu grupul B: 13.7 ani la PEP în grupul A versus 15,3 ani la grupul B şi 15,3 la PEP în grupul B şi 16.5 ani pentru Schi-zofrenie în grupul B.

Grupul C este reprezentat de 14 copii şi adoles-cenţi care au avut în istoria personală convulsii şi au dezvoltat simptome psihotice atenuate (UHR) şi scă-dere în funcţionarea socio-școlară şi familială (UHR). Vârsta medie şi repartiţia pe sexe se poate observa în Fig 3 şi Fig 4.

Grupul D este constituit din 13 copii UHR care nu au avut în istoria personală crize convulsive.

Se poate constata faptul că vârsta medie a PEP este de 14.42 ani (Grupul C) şi de 15.37 ani (Grupul D).

Comparând, vârsta medie a debutului simptomelor psihotice este mai mică la cei care au avut crize con-vulsive (Grup C).

În ambele grupuri care au avut crize convulsive în istoricul personal (Grup A şi Grup C) simptomele psihotice au apărut mai repede.

CARACTERISTICILE ÎN GRUPUL DE STUDIU

În ceea ce privește istoria familială pozitivă pentru Psihoză, Schizofrenie sau TBP – Tulburare Bipolară, constatăm faptul că în grupul A 63,63% din pacienţi aveau părinţi cu Schizofrenie sau Tulburare bipolară, în grupul B 23,52%, în grupul C 73,85% şi în grupul D 30,23 %.

Vârsta cea mai mică de debut al psihozei şi ulterior al Schizofreniei a fost la pacienţii a căror mamă avea Schizofrenie, în special dacă debutul Schizofreniei a fost înainte de nașterea copilului sau în primii 3 ani de viaţă.

REZULTATELE OBŢINUTE ÎN URMA EFECTUĂRII EEG LA GRUPELE DE STUDIU

Figurile 5, 6, 7, 8 prezintă caracteristicile traseelor

Fig 1 – Vârsta de debut a crizelor convulsive, a primului episode psihotic, a schizofreniei în grupul

de studiu A – Sex Feminin

Fig 2 - Vârsta de debut a crizelor convulsive, a primului episode psihotic, a schizofreniei în grupul

de studiu A – Sex Masculin

Fig. 3 – Vârsta de debut a crizelor convulsive și a simptomelor psihotice atenuate în grupul cu înalt grad de risc (GRUP DE STUDIU C) – Sex feminin

Fig 4–Vârsta de debut a crizelor convulsive și a simpto-melor psihotice atenuate în grupul cu înalt grad de risc

(GRUP DE STUDIU C) – Sex masculin


STUDII CLINICE Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor • Nussbaum Laura

EEG în grupele de studiu A,B,C şi D.În grupul A şi B apar ritmuri lente predominent

din banda theta (4-6 c/sec) şi amplitudine 50-100 μV în derivaţiile temporo-occipitale bilateral sau predo-minent în emisfera dreaptă.

Atât în grupul A cât şi în grupul C au apărut ano-malii iritative (vârfuri sharp waves) în regiunile tem-porale.

Evaluând longitudinal traseele EEG s-a putut evi-denţia în grupul A şi C fenomenul de „normalizare forţată” înainte de debutul psihozei.

Frecvenţele rapide din banda beta 14-20c/s şi am-plitudine de 30-50 μV grupate în scurte bufee de 0,5 sec, localizate frontal se datorează tratamentului.

CONCLUZII

• Crizele convulsive pot crește riscul de apariţie a Schizofreniei în special la cei vulnerabili.

• S-a constatat un risc crescut de Schizofrenie în situaţia unei istorii familiale pozitive pentru psihoză mai ales dacă mama avea Schizofrenie cu debut timpuriu şi pentru cei cu istorie perso-nală pozitivă de crize convulsive.

CONCLUZII ÎN CEEA CE PRIVEȘTE EEG-ULAm observat:

• Pattern-uri generalizate de activitate crescută teta și delta

• O multitudine de modificări, ca rezultat al disfuncției mintale globale – văzută în special în grupul B

• Activitate alfa scăzută și reducerea vărfurilor frecvențelor alfa

• Normalizarea paradoxală sau „forțată” a EEG (grup C) [15]

Comparând grupurile de studiu cu crize convulsi-ve în istoria personală (grup A şi C) cu cele fără istoric de crize convulsive (grup B şi D) se constată faptul că debutul psihozei a fost mai precoce în grupul A şi C.

De asemenea am observat:• Dintre crizele convulsive, 55% au fost crize fo-

cale, în special parțial complexe, astfel încât se pare că mai degrabă epilepsia de lob temporal ar influența riscul pentru schizofrenie

• În 45% din cazuri am văzut crize convulsive toni-co-clonice generalizate sau de tip absențe atipice

• Debutul mai timpuriu (grupurile A și C) se asociază prin evoluţie mai proastă, mai multe simptome negative și predominanţa formelor de Schizofrenie dezorganizată.

Fig 8 - EEG în grupele de studiu (A, B, C, D) pentru No. Total de 55 copii

Fig 5 - EEG în grupele de studiu (A, B, C, D) No. Total 55 copii – sexul feminin

Fig 6 - EEG în grupele de studio (A, B, C, D) – pentru băieți

Fig 7 - EEG în grupele de studio (A, B, C, D)No Total 55 de copii (29 băieți și 26 de fete)

Nussbaum Laura • The Effect of Neurobiological Changes in the Brain of Children with CLINICAL STUDIES

32 Romanian Journal of Child and Adolescent Neurology and Psychiatry – Match 2015 – vol. 21 – nr. 1

• Conform acestui studiu s-a constatat creșterea frecvenţei undelor din banda delta și theta și scăderea amplitudinii undelor din banda alfa la pacienţii cu psihoză și la cei cu risc comparativ cu grupul E (control)

• Pe de altă parte datele din literatură subliniază existenţa modificărilor EEG de tip funcţional apărute în cursul tratamentului cu neuroleptice.

• Frecvenţele rapide din banda beta (14-20 c/s) grupate în scurte bufee de 0,5 sec localizate frontal se datorează tratamentului cu antipsi-hotice

• La pacienţii cu Schizofrenie predominant din grupul B s-a constatat o scădere în general a complexităţii traseelor și o descreștere a activi-tăţii din banda alfa.

• În 70% din cazurile din grupul A, o asociere între convulsiile febrile din copilărie și schizo-frenie

• Pentru copiii cu convulsii febrile în perioada 1-3 ani, diagnosticul de schizofrenie s-a pus mai târziu în perioada 16-17 ani.

DISCUŢII

Acest studiu are implicaţii pentru modelul neuro-

developmental al Schizofreniei care susţine că afec-tările cerebrale survenite în cursul dezvoltării cresc liabilitatea pentru această tulburare: o leziune neuro-developmentală crește riscul pentru această condiţie.

Studii viitoare sunt necesare pentru identificarea factorilor environmentali şi a potenţialelor gene care să predispună atât pentru crize convulsive cât şi pen-tru Schizofrenie.

O serie de gene care cresc riscul de epilepsie pot crește riscul pentru Schizofrenie.

Sunt necesare viitoare studii care să evalueze re-laţiile dintre anormalităţile EEG şi Schizofrenie şi relaţia dintre anormalităţile individuale EEG, neuroi-magistică, teste de genetică moleculară şi biochimie obţinute de la același pacient.

LIMITĂRI ȘI PUNCTE TARI ALE STUDIULUI

• Ar fi necesară observarea prospectivă a mai multor cazuri și a copiilor cu crize convulsive cu istoric familial de epilepsie (limitare).

• Evaluarea cazurilor copiilor care au un istoric familial de epilepsie fără a avea unul personal, face parte dintre punctele tari ale studiului efec-tuat de către noi

BACKGROUND

Schizophrenia is a clinically heterogeneous disor-der and given the imperfection of current psychiatric diagnostic systems to capture this heterogeneity, fa-mily-based high-risk studies should incorporate lar-ge subject sample sizes and effective research strate-gies in which both schizophrenia patients and their unaffected biological relatives are characterized in terms of both the putative vulnerability marker and the clinical disorder because the relatives of patients without the marker may not be at high risk for deve-loping the subtype of the disorder that is associated with the marker under investigation [11].

According to the neurodevelopmental model of schizophrenia, early pre- or perinatal insults may interfere with normal brain development and entail subtle brain abnormalities (Rapoport et al 2005).

Biological and psychosocial environmental influ-ences bring substantial contribution to the risk of this disorder. 20-30% of the variance in liability to schi-zophrenia may be due to non-genetic factors. Many environmental risk factors appear to operate before, around or soon after birth.

Increasing research attention was given to the role of cognitive development, neurobiological correlates, including biochemical and EEG studies and the ef-fects of pregnancy and birth complications.

According to the neurodevelopmental model of schizophrenia, the biological onset occurs during fetal neurodevelopment.

The “soft” neurological signs may be a childhood manifestation of a genetic susceptibility to schizo-phrenia. ”High-risk” studies (offspring of schizo-phrenic parents) revealed an increased incidence of neurosensory and neuro-motor deficits in the chil-

** *

CLINICAL STUDIES The Effect of Neurobiological Changes in the Brain of Children with • Nussbaum Laura

Romanian Journal of Child and Adolescent Neurology and Psychiatry – March 2015 – vol. 21 – nr. 1 33

dren of schizophrenic mothers [16]. These neurobe-havioral impairments may be early manifestations of the brain lesions [9]. Longitudinal MRI-studies of normal aging have demonstrated a heterogeneous patterns of cortical maturation in the developing brain (Thompson et al, 2005). Frontal and occipital regions have thinner cortex with increasing age, while this has not been shown for temporal regions (Salat et al, 2004).

In a longitudinal study of childhood-onset schizo-phrenia, over five years, the patients showed reduc-tion of gray matter volume first in parietal, and later in temporal and prefrontal cortical areas compared to the healthy children (Thompson et al,2001).

So that, the psychotic symptoms emerge as a man-ifestation of these neurobiological dysfunctions.

It is significant to study the UHR (Ultra High Risk populations). The UHR criteria are:

Attenuated symptoms: having experienced sub-threshold (i.e less severe) psychotic symptoms in the past year

Brief limited intermittent psychotic symptoms: having experienced episodes of frank psychotic symp-toms for less then a week wich have solved naturally

Trait and state risk factor: have a first degree re-lative with a psychotic disorder or meet diagnosis for schizotypal personality disorder and have experienced a significant decrease in social functioning over the past year [16].

About 35% of cases detected in this way would subsequently meet diagnostic criteria for psychotic disorder within a year despite interventions (Ruhr-man Schultze-Lutter and Klosterkötter, 2003) or about 16% (Yung et al 2009).

There is also extensive evidence wich suggests that this group commonly shows neurobiological markers of psychotic endophenotypes (Pantellis et al, 2009).

The studies, in this field of early intervention in UHR children and adolescents, proved that some de-velopmental, early precursors of the psychosis onset are detectable. This is why, the evaluation of the pre-morbid functioning is essential and constitutes a base for the early detection and intervention initiatives [2,16].

The investigation of the vulnerability markers in the high risk population is of high interest, because it can bring informations concerning the biological and environmental causes of psychoses. Both schi-zophrenia and bipolar disorder are heritable, a high

rate of those diagnoses being found in the offspring, this is the reason why the psychiatric family history is important to be known for the UHR-ultra high risk patients [9]. The cronic illness course, the progressive grey matter decline during early disease stages formed the basis for research on the Psychosis Risk Syndrome (PRS) known as “Clinical High Risk” (CHR) or “Ul-tra-High Risk” (UHR) or Prodrome [2,9].

Some valuable studies reported a rate of transiti-on to psychosis in the UHR patients of 41% by 12 months and 50% by 24 months. Other significant studies suggest a conversion rate to psychosis of 64% in the UHR patients [9].

Further studies are needed that evaluate the em-pirical relationships among different EEG abnor-malities in schizophrenia and the relationships of the individual EEG abnormalities to neuroimaging, neu-rocognitive, biochemical and molecular genetic data obtained from the same subjects [1,3,4].

Studies utilizing the EEG in conjunction with other research tools will ultimately lead to a more comprehensive description and better understanding of the cognitive and brain functions that are altered in schizophrenia.

The electroencephalogram (EEG) recorded from the human scalp is widely used to study cognitive and brain functions in schizophrenia.

The EEG provides a powerful noninvasive tool for studying the brain mechanisms of attention and information processing in health and disease.

Due to its high temporal resolution, the EEG is ideally suited to examine the rapidly changing pat-terns of brain activities that underline human cogni-tive function and dysfunction.

The scalp EEG is believed to reflect mainly the summated postsynaptic potentials from large syn-chronously activated populations of pyramidal cells in the cerebral cortex. The recorded EEG activities show changes over time, which are often rhythmic or oscillatory in the sense that they alternate regularly. The rhythmic activities in the resting or “spontane-ous” EEG are usually divided into several frequency bands (delta: <4 Hz; theta: 4-8 Hz; alpha:8-12 Hz; beta:12-30 Hz; and gamma:30-70 Hz or higher, cen-tered at 40 Hz), which are associated with different behavioral states, ranging from sleep and drowsiness to relaxation and heightened alertness and mental concentration, yet there exists little consensus on the precise frequency limits of each band. The EEG has



a well-established value and role in the clinical as-sessment, diagnosis and management of patients with certain neurological disorders, such as sleep disorders and epilepsy.

The main purpose is to illustrate that these neuro-physiological measures can offer valuable quantitative biological markers of basic pathophysiological mech-anisms and cognitive dysfunctions in schizophrenia and bipolar disorder, yet they can be utilized to gain deeper theoretical insights into illness etiology and pathophysiology and may lead to improvements in early detection and more effective and targeted treat-ment of schizophrenia [12].

Electroencephalography (EEG) measures ongo-ing electrical brain activity, and provides a possible basis for endo-phenotypes of brain function associ-ated with psychosis (Blackwood et al, 2001, Sumich et al 2006, Hall et al 2011). Several such measures are highly heritable (Tang et al 2007) [5, 6, 10, 14, 17].

Relatively little research has been conducted on resting QEEG activity in patients with psychosis, especially in populations at-risk for the illness and results have been inconsistent and sometimes even contradictory (Gross et al 2006; Boutros et al, 2008). Nonetheless, psychotic patients generally exhibit in-creased slow wave QEEG activity in the delta (1-4 Hz) and theta (4-8 Hz) bands (Harris et al, 2006,Be-gic et al, 2011; Hong et al, 2012), and decreased al-pha (8-13 Hz) activity (Harris et al, 2006;Begic et al 2011). In terms of resting beta (13-21Hz) activity, re-sults are inconsistent, with studies reporting both de-creased ( John et al, 1994) and increased (Begic et al, 2011) activity, as well as no abnormalities in patients with psychosis (Hong et al, 2012). It is therefore unclear whether resting QEEG represents a useful endo-phenotype for psychosis, which pleads for the need for further research in this area [4, 7, 8, 13, 18].

MATERIALS AND METHODS

Through our research, which offered an ethical frame to our daily clinical practice with children and adolescents with schizophrenia and psychosis risk syndrome, we respected the procedural ethics, a no-tice of acceptance from the ethics committee being obtained.

We considered the ethical foundation of our re-search, complied with the principles related to the child’s rights, to the respect of the human dignity, the

freedom of choice, the right to be informed and tried to solve any possible ethical issues, occurring from the nature of research. In the same time, one of our aims was to ensure the confidentiality and protection of data concerning this vulnerable pediatric population.

The prospective research was performed in the University Hospital of Neurology and Psychiatry for Children and Adolescents, involving 55 children with schizophrenia or UHR for psychosis - Group A, B, C, D and 55 children- healthy controls - Group E). Group A and B (28 children, 16 girls and 12 boys) are diagnosed with schizophrenia and group C and D are UHR for psychosis (27 children, 11 girls and 16 boys) and group E - healthy controls - 27 girls and 28 boys. The UHR-ultra high risk for psychosis children were also referred to our clinic because of their exis-tent psychopathology.

We obtained for each patient under 18 years, the informed consent from the parents/legal guardians and the assent from the child and when the patients turned 18 years we obtained the informed consent signed by them. Our research is in accordance with the Ethical Committee regulations of the University of Medicine and Pharmacy ’Victor Babes’ Timisoa-ra and with the ICH-GCP (Good Clinical Practice) regulations and guidelines. Our followed procedures and the research were in accordance with the ethical standards of the original Helsinki Declaration, revi-sed in 2000.

The 11 children from group A are children with schizophrenia, who had before the schizophrenia on-set, cerebral seizures in their personal history. The 17 children from the group B had other psychopatho-logic disorders pre-morbidly. The C and D groups are represented by the ultra-high risk children for psy-chosis, having attenuated psychotic symptoms. The C group, represented by 14 children have a personal history of cerebral seizures. The children from the D group represented by 13 children had other psycho-pathologic disorders before the onset of attenuated psychotic symptoms. The group E, being the healthy control group, is represented by 55 healthy children, 28 boys and 27 girls, who came for EEG evaluation.

In all groups – A, B, C, D, E, the patients were aged between 9 and 18 years.

Our particular interest was to evaluate the transi-tion of UHR individuals to diagnosable psychosis in a given period of time. Our main focus was to inves-tigate which types of intervention strategies would be



most indicated for the UHR population in order to prevent, decline or postpone the transition to diagno-sable psychosis.

The aim was to investigate the role, resting QEEG abnormalities play in the etiology of psychosis, and whether it can provide an endo-phenotype for psy-chosis.

Based on past findings, it was hypothesized that amplitudes in delta and theta frequency bands would be increased, and amplitude in the alpha band would be reduced, in patients with psychosis as well as in populations at risk, compared to healthy controls. In the beta frequency band, no direction of abnormali-ties was predicted. This study is focused on quantita-tive EEG (QEEG) at rest, where psychiatric patients have shown abnormal patterns of activity compared to healthy controls. Quantitative EEG amplitudes at rest were compared across four frequency bands be-tween the 4 groups: A, B, C, D.

RESULTS

Group AAmong the 55 children participating in this study,

11 were included in group A (4 girls and 7 boys). The average age of the onset of the first psychotic episode

for the girls included in this study was 13.4 years. The onset of schizophrenia was observed around the age of 15 (Fig 1). The average age of the first psychotic episode for the boys was 14 years while the average age for the onset of schizophrenia was 15.2 years. The average age for having their first psychotic episode was 13.7 years, while the average age for the onset of schizophrenia was 15.14 years (Fig 2).

Group BFrom the 17 children that were included in group

B, 12 were boys and 5 were girls. The average age re-gistered for the onset of the first psychotic episode in girls was 15 while the onset of schizophrenia occur-red at an average age of 16 years. The boys from this group had an average age of onset of the first psycho-tic episode of 15.6, while the average age for the onset of schizophrenia was 17 years. The average age of the children having their first psychotic episode was 15.6 years while the average age of schizophrenia onset of was 16.5 years. A predominant ratio of boys has been observed in the report of group A (boys / girls = 7:4), while in group B the girls were more predominant (boys/girls = 5:12). These results are aligned with the ones from the literature on the subjects, which under-lines the predominance of the presence of neurode-

0123456789101112131415161718

T he onset age for the cer ebr alseizur es

T he onset age for the �r st episodepsychosis

F ir st diagnosis of schizophr enia

1

1415

2

1516

2

10

12

2

1617

Fig 1 - Onset Age of Cerebral seizures, First Episode Psychosis, Schizophrenia in the study group A - Girls

012345678910111213141516

T he onset age for the cer ebr alseizur es

T he onset age for the �r st episodepsychosis

F ir st diagnosis of schizophr enia

2

1314

3

14 15

3

1415

6

13

15

8

1517

8

16 17

11

1314

Fig 2 - Onset Age of Cerebral seizures, First Episode Psychosis, Schizophrenia in the study group A - Boys

Fig 3 - Onset Age for the Cerebral Seizures and of the Attenuated Psychotic Symptoms in the Ultra High Risk

Group (STUDY GROUP C) - girls

Fig 4 - Onset Age for the Cerebral Seizures and of the Attenuated Psychotic Symptoms in the Ultra High Risk

Group (STUDY GROUP C) - boys



velopmental signs in boys. Comparing both the ave-rage age of the first psychotic episode (FEP), and the average age of schizophrenia onset for the 2 groups, a younger age has been observed in both cases in group A: 13.7 years FEP in group A, comparing to 15.3 years FEP in group B and 15.14 for schizophrenia for group A versus 16, 5 for schizophrenia for group B.

Group CThis group has been formed by 14 children and

adolescents (10 boys and 4 girls) which registered in their personal history convulsive seizures and develo-ped attenuated psychotic symptoms and decrease in their socio-scholar functioning. A gender based dis-tribution can be observed in Fig 3, Fig 4. It can be observed that the average age for the girls is 14.75 and for the boys is 14.1. The average age for the first psychotic symptoms was 14.42.

Group DGroup D is represented by 13 children CHR

(High Risk Converters into Psychosis), from which 7 girls and 6 boys, who did not had premorbid seizures, which present the basis of psycho-social functioning. The average age registered in this group was: 15.42 for the girls and 15.33 for the boys. Comparing the average age of the onset of the psychotic symptoms for the C and D groups we can observe that the age

is lower for the group C = 14.42 years (group D = 15.37). In both groups registered with convulsive seizures in their personal history - groups A and C, psychotic symptoms appeared earlier than in groups B and D.

STUDY GROUPS CHARACTERISTICS

Regarding the positive family history of psycho-sis, 63, 63% of the group A patients had a parent with Schizophrenia or Bipolar Disorder, 23, 52% of group B. Meanwhile 73, 85% of group C and 30, 23% of group D patients had a positive family his-tory of psychosis. The youngest age of psychosis and schizophrenia onset was registered in patients whose mothers had schizophrenia, especially if the mother’s schizophrenia onset has been registered before the birth date of the child or in the first 2 or 3 years of the child’s life.

EEG RESULTS OBTAINED FROM THE STUDY GROUPS

Figures 5, 6, 7 and 8 present the EEG patterns in the A, B, C, D, study groups.

A low voltage appears in 41.81% of cases, with a little increase for the group B. The beta pattern of EEG has been found in 52.72% of the studied re-

0

1

2

3

4

5

6

7

EEG withoccipital alpha

rhytm

Monomorphicgeneralizedalpha rhytm

Slow alphavariant

Theta rhytms Delta rhytms Irregular EEG Low voltageEEG

Beta EEG Spikes andWaves

Fig 5 - EEG in the study groups (A, B, C, D) Total No 55 children – for the girls

0

1

2

3

4

5

6

7

EEG withoccipital alpha

rhytm


Slow alphavariant



Fig 6 - EEG in the study groups (A, B, C, D) for the boys

0

1

2

3

4

5

6

7

EEG withoccipital

alpha rhytm


Slow alphavariant



Fig 7 - EEG in the study groups (A, B, C, D) Total No of 55 children (29 boys and 26 girls)

18.1821.81

7.27

49.09

25.455.45

41.81

52.72

21.81

EEG with occipital alpha rhytm Monomorphic generalized alpha rhytmSlow alpha variant Theta rhytmsDelta rhytms Irregula EEGLow voltage EEG Beta EEGSpikes and Waves

Fig 8 - EEG in the study groups (A, B, C, D) for the Total No of 55 children



sults, registering a higher frequency than in group B (18.18%, and 12.72% in group D). Beta frequencies have been found in 9% of group B subjects, appea-ring predominantly in girls over 16. Theta rhythms have been registered in 49.09% of the EEG`s, with a higher frequency in group C (20 %) and in groups A and B (12.72%). The lowest frequencies of the Theta rhythm belonged to groups D (3.63) and E (2% of the subjects between 9 and 10 years and 1 % of the sub-jects between 11 and 12 years). Delta rhythms were registered in 25.45% of cases, the higher frequency being observed in group C (10.90%) while the lowest one was registered in group A (9.09%). 2% of cases were between 9 and 10 years and 1% appeared at the age between 11 and 12. Spikes and Waves oscillations have been found in 21.81% of the studied cases, regis-tering the higher frequency in group C (90.9%) and the lowest one in group D (1.81%).

Among the group E, patients registering Spikes and Waves oscillations, 1% were between 9-10 years old and 2% were between 13-14 years old.

The EEG with occipital alpha rhythm has been found in 18.18% of cases with the age between 8-12 years. These results were the most common in group B (7.28%) and the most rare in groups C (3.63%) and A (1.81%). The EEG with occipital alpha rhythm ap-peared in 37 % of the cases at an age of over 16 years. Monomorphic generalized alpha rhythm appears in our study in 21.81% of cases from which 12.72% in group B and 9.09% in group D. In group E the mo-nomorphic generalized alpha rhythm appears in 30% of cases.

CONCLUSIONS

• Epilepsy or febrile seizure in an individual in-creases the risk of schizophrenia.

• The epileptic seizures damage the brain and a greater number of seizures results in damage to the brain, severe enough to induce the symp-toms and signs of schizophrenia.

• The increased risk of schizophrenia is associa-ted with both: a personal history of epilepsy and familial history of psychosis that was stronger.

CONCLUSIONS CONCERNING - EEG

We observed:• Generalized patterns of increased theta and

delta activity• A decrease dimension complexity => The result

of the overall brain dysfunction (seen especially in group B)

• Decreased alpha activity and reduced peek alpha frequencies

• Paradoxical or “forced” EEG normalization (group C) [15]

Comparing group A and B: there is some reason to suspect that there are two clinical phenotypes of schi-zophrenia: one phenotype associated with a pattern of longstanding developmental abnormality in which the actual psychotic episode develops after some years of preexisting abnormality. Early onset is associated with a worse outcome (group A).

In the group B the disorder develops in the con-text of previously normal development.

We also noticed:• From the epileptic seizures, 55% were focal

seizures, especially partial complex seizures, so that (temporal lobe epilepsy) would be more li-kely to influence the risk of schizophrenia.

• In 45% of the cases we have seen generalized tonico-clonic convulsive seizures or atypical ab-sence type seizures.

• the association between a family history of psychosis in the proband (65% from the cases with family history, had schizophrenia and 35% bipolar disorder with psychotic symptoms).

• In our study the early onset (13-15 years) was seen for the children with mothers with schi-zophrenia especially if the mother’s schizophre-nia was diagnosed before the birth of the child

• In 70% of the cases in group A, an association between febrile seizures during childhood and schizophrenia.

• For the children with febrile seizures in the pe-riod 1-3 years, the diagnosis of schizophrenia was put later in the period 16-17 years.

DISCUSSIONS

This study has implications for the neurodevelop-mental model of schizophrenia, which posts that bra-in damage during development increases the liability to this disorder.

So that, a neurodevelopmental lesion increases the risk for this condition. Epileptic seizures damage the brain.



Evaluating the schizophrenia cases with onset during adolescence, retrospectively, we found (group A) an increased risk for schizophrenia in patients with a history of epilepsy (30% cases).

Future studies aiming to identify the environmen-tal factors, particularly childhood infections or poten-tial genes that predispose both to febrile seizures and schizophrenia may be fruitful. Certain genes that in-crease the risk of epilepsy might also increase the risk of schizophrenia.

THE STRENGTHS OF OUR STUDY AND THE LIMITATIONS

• The prospective observation of the children with convulsive seizures, who have a positive family history of epilepsy is highly needed (li-mitation)

• The evaluation of the cases of children with a family history of epilepsy without a personal history of epilepsy, is one of the strengths of our study

1. Coburn KL, Lauterbach EC, Boutros NN, Black KJ, Arciniegras DB, Coffey CE. The value of quantitative electroencephalography in clinical psychiatry: a report by the committee on research of the American Neuropsychiatric Association. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2006; 18:460-500. [PubMed]

2. Correll CU, Hauser M, Auther AM, Cornblatt BA. Research in Pe-ople with the Psychosis Risk Syndrome: A Review of the Current Evidence and Future Directions. J Child Psychol Psychiatry. 2010 April. 51(4): 390-431. doi:10.1111/j.1496-7610.2010.02235.x.

3. Gross A, Joutsiniemi SL, Rimon R, Appelberg B. Correlation of symptom clusters of schizophrenia with absolute powers of main frequency bands in quantitative EEG. Behav. Brain Funct. 2006; 2 [PMC free article]

4. Gschwandtner U, Pflueger MO, Semenin V, Gaggiotti M, Rie-cher-Rossler A, Fuhr P. EEG: a helpful tool in the prediction of psychosis. Eur. Arch. Psychiatry Clin Neurosci.2009; 259:257-262. [PubMed]

5. Lavoie S, Schafer MR, Whitford TJ, Benninger F, Feuch M, Klier CM, Yuen HP, Pantelis C, McGorry PD, Amminger GP. Frontal delta power associated with negative symptoms in ultra-high risk individuals who transitioned to psychosis. Schizophr.Res.2012;138:206-211.[PubMed]

6. Merrin EL, Floyd TC. Negative symptoms and EEG alpha in schizophrenia: a replication.Schizophr.Res. 1996;19:151-161.[Pu-bMed]

7. Qin P, Xu H, Laursen TM, Vestergaard M, Mortesen PB. Risk for schizophrenia and schizophrenia-like psychosis among patients with epilepsy: population-based cohort study. BMJ 2005; 331:23-8.

8. Ranlund S, Nottage J, Shaikh M, Dutt A, Constante M, Walshe M, Hall MH, Friston K, Murray R, Bramon E. Resting EEG in psychosis and at-risk populations – A possible endophenotype? Schizophr Res. Mar 2014; 153(1-3):96-102.

9. Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, Salokangas RKR, et al. Prediction of psychosis in adolescents and young adults at high risk. Results

from the prospective European prediction of psychosis study. Arch Gen Psychiatry. 2010. 67:241-251.

10. Singh F, Pineda J, Cadenhead KS. Association of impaired EEG mu wave suppression, negative symptoms and social functioning in biological motion processing in first episode of psychosis. Schi-zophr.Res. 2011;130:182-186.[PubMed]

11. Thaker G, Carpenter WT. The year in schizophrenia. Volume I. 2007. Clinical Publishing. Oxford Centre for Innovation, Mill Street, Oxford OX2 OJX, UK.

12. van der Stelt O, Berger A. Application of Electroencephalo-graphy to the Study of Cognitive and Brain Functions in Schi-zophrenia. Schizophrenia Bulletin, vol 33, no. 4, pp 955-970, 2007. doi:10.1093/schbul/sbm016 .

13. Vestergaard M, Pedersen CB, Christensen J, Madsen DM, Olsen J, Mortesen PB. Febrile seizures and risk of schizophrenia. Schi-zophr.Res.2010;73:343-9.

14. Winterer G, Egan MF, Radler T, Hyde T, Coppola R, Weinberger DR. in association between reduced interhemispheric EEG co-herence in the temporal lobe and genetic risk for schizophrenia. Schizophr.Res.2001;49:129-143.[PubMed]

15. Wolf P. Acute behavioral symptomatology at disappearance of epi-leptiform EEG abnormality. Paradoxical or “forced” normalization. Advances in Neurology. 1991, 55:127-142.

16. Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, McGorry PD. Risk factors for psychosis in an ultra high-risk group: psychopathology and clinical features. Schizophr Res. 2004. 67:131-142.

17. Zietsch BP, Hansen JL, Hansell NK, Geffen GM, Martin NG, Wri-ght MJ. Common and specific genetic influences on EEG power bands delta, theta, alpha, and beta. Biol. Psychol.2007;75:154-164.[PubMed]

18. Zimmermann R, Gschwandtner U, Wilhelm FH, Pflueger MO, Riecher-Rossler A, Fuhr P. EEG spectral power and negative symptoms in at-risk individuals predict transition to psychosis. Schizophr.Res.2010;123:208-216.[PubMed]

BIBLIOGRAFIE/ REFERENCES

Documents

Efectul modificărilor neurobiologice din creierul copiilor ...snpcar.ro/wp-content/uploads/2018/08/pdf25.pdfContext: Relativ puţine studii au evaluat activitatea EEG la pacienţii